一种Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法。

背景技术

Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸是合成药物的重要原料。因此对Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成研究显得尤为重要。现有技术是L-半胱氨酸盐酸盐、二碳酸二叔丁酯与碳酸氢钠在四氢呋喃水溶液中反应，经后处理得油状Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸。此方法因合成中产生较多杂质，从而无法结晶得到固体，只能以油状物形式存在。因此，目前亟需一种反应速度较快、收率和产品纯度较高的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中的缺陷，提供一种反应速度较快、操作简单，三废处理量小，收率和产品纯度较高的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法。

为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：

一种Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法，包括如下步骤：

将固体Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于二氯甲烷溶液中，加入三乙基硅烷，然后滴加三氟乙酸，反应完成后，用碳酸钠水溶液调反应液pH，静置分层，保留水相；水相加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液调反应液pH，静置分层，保留油相，油相洗涤、干燥、过滤、浓缩、结晶、过滤、烘干得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸；

所述步骤的反应式为：

进一步的，所述步骤中Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、三乙基硅烷的摩尔比为1：0.5～5。可选的，所述Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与三乙基硅烷的摩尔比为1：(1.8～3)，可选为1：(1.8～2.4)。

进一步的，所述步骤中Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、三氟乙酸的摩尔比为1：1～10。可选的，所述Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与三氟乙酸的摩尔比为1：(4～8)，可选为1：(4.0～5)。

进一步的，所述Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与二氯甲烷的质量比为1：10～100。可选的，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷；以及Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与二氯甲烷的质量比可选为1：(20～50)。

进一步的，所述步骤中Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与乙酸乙酯的质量比为1：1～30。可选的，所述有机溶剂例如但不限于乙酸乙酯；以及Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与乙酸乙酯的质量比可选为1：(5～15)。

进一步的，所述步骤中结晶溶剂为石油醚，所述Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸与石油醚的质量比为1：1～20。可选为1：(1.5～10)。

进一步的，本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸，其分子结构式为

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。

本发明的有益效果是，本发明的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸及其合成方法、原料配方通过将固体Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于二氯甲烷溶液中，加入液体三乙基硅烷，然后滴加液体三氟乙酸，反应完成后，用碳酸钠水溶液调反应液pH，静置分层除去未反应的原料及杂质；水相加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液调反应液pH，静置分层，油相洗涤、干燥、过滤、浓缩、结晶、过滤、烘干得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸。整个制备过程具有工艺简单、操作方便、产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。

附图说明

图1为本申请具体实施方式得到的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的核磁共振图谱；

图2为本申请具体实施方式得到的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的高效液相色谱；

图3为本申请具体实施方式得到的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的质谱图谱。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸的合成方法，包括如下步骤：将固体Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于二氯甲烷溶液中，加入液体三乙基硅烷，然后滴加液体三氟乙酸，反应完成后，用碳酸钠水溶液调反应液pH，静置分层除去未反应的原料及杂质；水相加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液调反应液pH，静置分层，油相洗涤、干燥、过滤、浓缩、结晶、过滤、烘干得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸。

实施例1：

将固体100克(0.215mol)Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于2650克二氯甲烷溶液中，搅拌，加入液体状的三乙基硅烷50克(0.429mol)；而后，缓慢滴加液体三氟乙酸111.7克(0.979mol)，滴加过程中控制反应体系温度为10℃，滴加结束，在10℃搅拌2小时；反应完成后，用5％碳酸钠水溶液调反应液pH＝8-9，静置分层除去未反应的原料及杂质；水相加入1000克乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液调反应液pH＝3-4，静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入150克石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸38.1克，得率79.82％，HPLC：97.72％。

实施例2：

将固体100克(0.215mol)Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于2000克二氯甲烷溶液中，搅拌，加入液体状的三乙基硅烷45克(0.387mol)；而后，缓慢滴加液体三氟乙酸100克(0.877mol)，滴加过程中控制反应体系温度为10℃，滴加结束，在10℃搅拌2小时；反应完成后，用5％碳酸钠水溶液调反应液pH＝8-9，静置分层除去未反应的原料及杂质；水相加入500克乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液调反应液pH＝3-4，静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入300克石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸32.2克，得率67.46％，HPLC：96.15％。

实施例3：

将固体100克(0.215mol)Nα-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸溶于5000克二氯甲烷溶液中，搅拌，加入液体状的三乙基硅烷60克(0.516mol)；而后，缓慢滴加液体三氟乙酸122.9克(1.078mol)，滴加过程中控制反应体系温度为10℃，滴加结束，在10℃搅拌2小时；反应完成后，用5％碳酸钠水溶液调反应液pH＝8-9，静置分层除去未反应的原料及杂质；水相加入1500克乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液调反应液pH＝3-4，静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入1000克石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸35.4克，得率74.17％，HPLC：95.31％。

如图1～图3所示，选取实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸，分别通过核磁、高效液相色谱、质谱等检测方法，确定产物的特性。各检测方法可以参照行业标准或国标进行，具体结果如下：

见图1，根据核磁共振图谱可以看出，产物氢谱符合标准。

见图2，根据高效液相色谱可以看出，保留时间8.189分钟，产物HPLC纯度为97.72％。

见图3，根据质谱图谱可以看出，产物分子量[M+Na]+为244.1。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。