一种美罗培南中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种美罗培南中间体及其制备方法和应用。

背景技术

美罗培南类药物药用疗效好，对人副作用小，其应用前景广阔、附加值高。美罗培南中间体(4-硝基苄基-4-(2R,3S)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)-2-二氮-3-氧代戊酸脂)主要用于美罗培南类药物的生产。

CN101891743A公开了一种美罗培南中间体的合成方法，该合成方法中需要使用贵金属催化剂，且生产工艺存在生产周期长、人工多、使用有机溶剂大、废水含胺类缚酸剂处理难度大、产品收率低等缺陷，所以导致产品利润率低，无法大规模生产。

因此，如何提供一种工艺高效、环保、成本低、利润高、产品质量优势明显的美罗培南中间体的制备方法，已成为目前亟待解决的技术问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种美罗培南中间体及其制备方法和应用。本发明中，通过以绿色缚酸剂无水磷酸氢二钠为反应原料，优化了反应工艺，缩短了反应时间，提高了美罗培南中间体的产率。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种美罗培南中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)4BMA与羰基咪唑反应，得到4BMA酰化液；

(2)以无水磷酸氢二钠为缚酸剂，单酸酯和无水氯化镁反应得到镁盐：

(3)镁盐和4BMA酰化液反应，得到中间产物；

(4)中间产物、对甲苯磺酰叠氮和三乙胺反应，得到所述美罗培南中间体；

本发明中，以无水磷酸氢二钠为缚酸剂，避免了由于合成美罗培南中间体过程中胺类缚酸剂使用，带来的废水中含胺类缚酸剂处理难度大的问题。且本发明通过无水磷酸氢二钠为缚酸剂制备得到了性能优异的镁盐，缩短了步骤(3)中镁盐和4BMA酰化液的反应时间，提高了美罗培南中间体的产率。

本发明中，合成美罗培南中间体的过程中，母液体系为单一绿色溶剂二氯甲烷，析晶使用正庚烷析晶，从源头上采用了绿色溶剂，实现了有机溶剂的全部回收套用，降低了生产成本。

需要说明的是，本发明中，羰基咪唑为N,N'-羰基二咪唑(CDI)。

以下作为本发明的优选技术方案，但不作为对本发明提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本发明的目的和有益效果。

作为本发明的优选技术方案，步骤(1)所述反应在溶剂A存在下进行。

优选地，所述溶剂A包括二氯甲烷。

优选地，所述4BMA、羰基咪唑和溶剂A的质量比为1:(0.5～0.6):(9～10)，例如可以是1:0.5:9、1:0.52:9、1:0.55:9、1:0.57:9、1:0.6:9、1:0.5:9.2、1:0.5:9.5、1:0.5:9.8、1:0.5:10、1:0.55:9、1:0.55:9.5、1:0.55:10、1:0.6:9、1:0.6:9.4、1:0.6:9.7或1:0.6:10等。

优选地，步骤(1)所述反应在保护气氛围中进行，所述保护气包括氮气。

优选地，步骤(1)所述反应的温度为8～15℃(例如可以是8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃或15℃等)，反应时间为1～2h(例如可以是1h、1.5h或2h等)。

优选地，步骤(1)得到的所述4BMA酰化液中水分的质量百分含量＜0.1％，例如可以是0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％或0.09％等。

作为本发明的优选技术方案，步骤(2)所述反应在溶剂B存在下进行。

优选地，所述溶剂B包括二氯甲烷。

优选地，所述单酸酯、无水氯化镁、无水磷酸氢二钠和溶剂B的质量比为1:(0.31～0.45):(1.1～1.3):(15～18)，例如可以是1:0.31:1.1:15、1:0.35:1.1:15、1:0.40:1.1:15、1:0.45:1.1:15、1:0.31:1.2:15、1:0.31:1.3:15、1:0.31:1.1:16、1:0.31:1.1:18、1:0.35:1.2:15、1:0.35:1.3:16、1:0.35:1.2:18、1:0.35:1.3:17、1:0.42:1.2:15、1:0.42:1.3:17、1:0.45:1.12:16、1:0.45:1.3:17或1:0.45:1.3:18等。

优选地，所述单酸酯和4BMA摩尔比为1.1：1。

优选地，步骤(2)所述反应的温度为40～45℃(例如可以是40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等)，反应时间为5～7h(例如可以是5h、5.5h、6h、6.5h或7h等)。

作为本发明的优选技术方案，步骤(3)中，步骤(3)所述反应的温度为40～45℃(例如可以是40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等)，反应时间为7～12h(例如可以是7h、8h、9h、10h、11h或12h等)。

作为本发明的优选技术方案，步骤(3)所述反应后还包括后处理的步骤。

优选地，所述后处理的方法包括洗涤、反萃取、脱水、过滤。

优选地，所述洗涤包括酸洗、碱洗。

优选地，所述酸洗的具体方法包括：向步骤(3)镁盐和4BMA酰化液反应后得到的反应液中加入质量浓度为3～6％(例如可以是3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％或6％等)的盐酸溶液，进行酸洗，搅拌，静置，分层，分去酸洗水相，保留有机相A。

优选地，所述碱洗的具体方法包括：向酸洗后得到的有机相A中加入水和质量浓度为9～11％(例如可以是9％、9.5％、10％、10.5％或11％等)的碱性物质溶液进行碱洗，搅拌，静置，分层，分去碱洗水相，保留有机相B。

优选地，所述碱性物质选自碳酸钾和/或碳酸钠.

本发明中，采用3～6％的盐酸酸洗，再用碱性物质溶液进行碱洗，保证中间产物不被分解，使用弱酸、弱碱进行洗涤，洗涤液pH较弱不会造成长链的断键。

优选地，所述反萃取的具体方法包括：向酸洗水相中加入有机溶剂，搅拌，静置，分层，分去水相，保留有机相C；

将有机相C加入碱洗水相中，搅拌，静置，分层，分去水相，保留有机相D。

优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷。

优选地，所述4BMA和所述有机溶剂的质量比为1:(2.0～4.0)，例如可以是1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8或1:4.0等。

优选地，所述脱水的方法包括：将有机相B和有机相D合并，采用脱水剂进行脱水处理。

优选地，所述脱水剂选自无水硫酸钠/无水硫酸镁或分子筛中的任意一种或至少两种的组合。

优选的，所述脱水剂为无水硫酸钠和/或无水硫酸镁，所述4BMA和所述脱水剂的质量比为1:(0.1～0.6)，例如可以是1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5或1:0.6等。

优选的，所述脱水剂为分子筛，所述4BMA和所述脱水剂的质量比为1:(0.5～1.0)，例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1.0等。

优选地，所述脱水处理的时间为30～60min，例如可以是30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min等。

本发明中，通过在镁盐和4BMA酰化物的反应液加入脱水剂循环脱水，保证体系水分在0.1％以下，防止中间体酯基的水解，及原料对甲苯磺酰叠氮的水解，防止副反应发生，提高收率。

作为本发明的优选技术方案，所述4BMA、对甲苯磺酰叠氮和三乙胺的质量比为1:(1.3～1.5):(0..07～0.09)，例如可以是1:1.3:0.07、1:1.3:0.08、1:1.3:0.09、1:1.4:0.07、1:1.4:0.08、1:1.4:0.09、1:1.5:0.07、1:1.5:0.08或1:1.5:0.09等。

优选地，所述对甲苯磺酰叠氮为对甲苯磺酰叠氮溶液。

优选地，所述对甲苯磺酰叠氮溶液的溶剂包括二氯甲烷。

优选地，所述对甲苯磺酰叠氮溶液的质量百分含量为45～55％，例如可以是45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％或55％等。

由于对甲苯磺酰叠氮属于叠氮化物，而叠氮化物在高温、撞击等条件下易爆炸。本发明中，将对甲苯磺酰叠氮溶于二氯甲烷中，得到稳定性更好的对甲苯磺酰叠氮溶液，加入三乙胺(活化α氢)中，对甲苯磺酰叠氮在碱性条件下反应稳定不易分解，保证合成美罗培南中间体工序更加安全，转化率更高。

优选地，步骤(1)所述反应的温度为20～30℃(例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等)，反应时间为5～7h(例如可以是5h、5.5h、6h、6.5h或7h等)。

作为本发明的优选技术方案，步骤(4)所述反应后还包括后处理的步骤。

优选地，所述后处理的方法包括：蒸馏、析晶、干燥。

优选地，所述蒸馏包括负压蒸馏。

优选地，所述负压蒸馏的温度为40～45℃(例如可以是40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等)。

优选地，所述析晶的方法包括：向蒸馏后得到的蒸馏液中加入正庚烷于25～35℃(例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃等)下，搅拌析晶1.5～2.5h(例如可以是1.5h、2h或2.5h等)后，降温至3～5℃(例如可以是3℃、4℃或5℃等)保温析晶1.5～2.5h(例如可以是1.5h、2h或2.5h等)。

作为本发明的优选技术方案，所述美罗培南中间体的制备方法具体包括如下反应：

(1)在保护气氛围中，将4BMA、羰基咪唑和溶剂A按质量比1:(0.5～0.6):(9～10)混合，在8～15℃下反应1～2h，得到水分的质量百分含量＜0.1％的4BMA酰化液；

(2)将单酸酯、无水氯化镁、无水磷酸氢二钠和溶剂B按质量比1:(0.31～0.45):(1.1～1.3):(15～18)混合，在40～45℃下反应5～7h，得到镁盐；

其中，单酸酯和4BMA摩尔比为1.1:1；

(3)将镁盐和4BMA酰化液混合，在40～45℃下反应7～12h，得到反应液；

向反应液中加入质量浓度为3～6％的盐酸溶液，进行酸洗，搅拌，静置，分层，分去酸洗水相，保留有机相A；

向酸洗后得到的有机相A中加入水和质量浓度为9～11％的碱性物质溶液进行碱洗，搅拌，静置，分层，分去碱洗水相，保留有机相B；

向酸洗水相中加入有机溶剂，搅拌，静置，分层，分去水相，保留有机相C，将有机相C加入碱洗水相中，搅拌，静置，分层，分去水相，保留有机相D；

将有机相B和有机相D合并，采用脱水剂进行脱水处理30～60min，过滤，得到中间产物；

(4)将中间产物、质量百分含量为45～55％的对甲苯磺酰叠氮溶液和三乙胺混合，在20～30℃下反应5～7h，得到反应液；其中，4BMA、对甲苯磺酰叠氮和三乙胺的质量比为1:(1.3～1.5):(0..07～0.09)；

将反应液在40～45℃下进行负压蒸馏，得到蒸馏液，向蒸馏液中加入正庚烷于25～35℃下，搅拌析晶1.5～2.5h后，降温至3～5℃保温析晶1.5～2.5h后，离心，烘干，得到所述美罗培南中间体。

需要说明的是，对步骤(1)反应后的4BMA酰化液中水分的质量百分含量进行测定，若其水分过高，则进行脱水处理，使其水分的质量百分含量＜0.1％。本发明中，对于测定步骤(1)反应后的4BMA酰化液中水分的质量百分含量的方法不做任何特殊的限定，本领域常用的方法均适用。

所述美罗培南中间体的制备流程如下所示：

第二方面，本发明提供一种美罗培南中间体，所述美罗培南中间体由如第一方面所述的制备方法制备得到。

第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的美罗培南中间体的应用，所述美罗培南中间体用于制备美罗培南类药物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明中，以无水磷酸氢二钠为缚酸剂，避免了由于合成美罗培南中间体过程中胺类缚酸剂使用，带来的废水中含胺类缚酸剂处理难度大的问题；且本发明中通过无水磷酸氢二钠为缚酸剂制备得到了性能优异的镁盐，缩短了镁盐和4BMA酰化液的反应时间，提高了美罗培南中间体的产率。

(2)本发明中，合成美罗培南中间体的过程中，母液体系为单一绿色溶剂二氯甲烷，析晶使用正庚烷析晶，从源头上采用了绿色溶剂，实现了有机溶剂的全部回收套用，降低了生产成本。

附图说明

图1是实施例1提供的美罗培南中间体的液相色谱图；

图2是实施例1提供的美罗培南中间体的核磁共振谱图；

图3是实施例1提供的美罗培南中间体的LC-MS图。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，所述制备方法如下：

(1)在氮气氛围中，将4BMA(30.2g)、N,N'-羰基二咪唑(17.21g)和二氯甲烷(300g)混合，在10℃下反应1.5h，得到水分的质量百分含量＜0.1％的4BMA酰化液；

(2)将单酸酯(26.4g)、无水氯化镁(11.4g)、无水磷酸氢二钠(34.2g)和二氯甲烷(450g)混合，在42℃下反应6h，得到镁盐；

(3)将步骤(2)得到的镁盐和步骤(1)得到的4BMA酰化液全部混合，在45℃下反应10h，得到反应液；

向反应液中加入质量浓度为5％的盐酸溶液300g，进行酸洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去酸洗水相，保留有机相A；

向酸洗后得到的有机相A中加入150g水后，再向其中加入质量浓度为10％的碳酸钾溶液80g进行碱洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去碱洗水相，保留有机相B；

向酸洗水相中加入100g二氯甲烷，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相C，向有机相C中加入碱洗水相，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相D；

将有机相B和有机相D合并，采用无水硫酸钠(10g)进行脱水处理30min，过滤，得到中间产物；

(4)将中间产物、质量百分含量为50％的对甲苯磺酰叠氮的二氯甲烷溶液(对甲苯磺酰叠氮的质量为41.07g)和三乙胺(2.42g)混合，在25℃下反应6h，得到反应液；

将反应液在45℃下进行负压蒸馏，得到蒸馏液，向蒸馏液中加入正庚烷(120g)于30℃下，搅拌析晶1.5h后，降温至4℃保温析晶1.5h后，离心，烘干，得到美罗培南中间体。

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为140.3％，纯度为99.63％。

用高效液相色谱仪对本实施例提供的美罗培南中间体进行表征，其液相色谱图如图1所示，由图1可知，本实施例提供的美罗培南中间体的纯度为99.63％。

用核磁共振仪对本实施例提供的美罗培南中间体进行表征，其核磁共振谱图如图2所示。

用液相色谱-质谱联用仪对本实施例提供的美罗培南中间体进行表征，测试结果如图3所示，由图3可知，本实施例提供的美罗培南中间体的质荷比(m/z)为505.30。

实施例2

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，所述制备方法如下：

(1)在氮气氛围中，将4BMA(40g)、N,N'-羰基二咪唑(20g)和二氯甲烷(360g)混合，在8℃下反应2h，得到水分的质量百分含量＜0.1％的4BMA酰化液；

(2)将单酸酯(34.9g)、无水氯化镁(10.85g)、无水磷酸氢二钠(38.5g)和二氯甲烷(525g)混合，在42℃下反应6h，得到镁盐；

(3)将步骤(2)得到的镁盐和步骤(1)得到的4BMA酰化液完全混合，在40℃下反应12h，得到反应液；

向反应液中加入质量浓度为5％的盐酸溶液300g，进行酸洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去酸洗水相，保留有机相A；

向酸洗后得到的有机相A中加入150g水后，再加入质量浓度为10％的碳酸钾溶液80g进行碱洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去碱洗水相，保留有机相B；

向酸洗水相中加入100g二氯甲烷，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相C，向有机相C中加入碱洗水相，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相D；

将有机相B和有机相D合并，采用无水硫酸钠(10g)进行脱水处理60min，过滤，得到中间产物；

(4)将中间产物、质量百分含量为50％的对甲苯磺酰叠氮的二氯甲烷溶液(对甲苯磺酰叠氮的质量为56g)和三乙胺(2.8g)混合，在20℃下反应7h，得到反应液；

将反应液在45℃下进行负压蒸馏，得到蒸馏液，向蒸馏液中加入正庚烷(120g)于35℃下，搅拌析晶1.5h后，降温至5℃保温析晶1.5h后，离心，烘干，得到所述美罗培南中间体。

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.4％，纯度为99.61％。

实施例3

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，所述制备方法如下：

(1)在氮气氛围中，将4BMA(30g)、N,N'-羰基二咪唑(29g)和二氯甲烷(300g)混合，在15℃下反应1h，得到水分的质量百分含量＜0.1％的4BMA酰化液；

(2)将单酸酯(26.2g)、无水氯化镁(11.79g)、无水磷酸氢二钠(34.06g)和二氯甲烷(471.6g)混合，在40℃下反应7h，得到镁盐；

(3)将将步骤(2)得到的镁盐和步骤(1)得到的4BMA酰化液完全混合，在45℃下反应12h，得到反应液；

向反应液中加入质量浓度为5％的盐酸溶液300g，进行酸洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去酸洗水相，保留有机相A；

向酸洗后得到的有机相A中加入150g水后，再加入质量浓度为10％的碳酸钾溶液80g进行碱洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去碱洗水相，保留有机相B；

向酸洗水相中加入100g二氯甲烷，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相C，向有机相C中加入碱洗水相，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相D；

将有机相B和有机相D合并，采用无水硫酸钠(10g)进行脱水处理50min，过滤，得到中间产物；

(4)将中间产物、质量百分含量为50％的对甲苯磺酰叠氮的二氯甲烷溶液(对甲苯磺酰叠氮的质量为42g)和三乙胺(2.7g)混合，在30℃下反应5h，得到反应液；

将反应液在40℃下进行负压蒸馏，得到蒸馏液，向蒸馏液中加入正庚烷(120g)于25℃下，搅拌析晶1.5h后，降温至3℃保温析晶1.5h后，离心，烘干，得到所述美罗培南中间体。

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.5％，纯度为99.60％。

实施例4

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，所述制备方法如下：

(1)在氮气氛围中，将4BMA(32g)、N,N'-羰基二咪唑(17.6g)和二氯甲烷(320g)混合，在12℃下反应1.5h，得到水分的质量百分含量＜0.1％的4BMA酰化液；

(2)将单酸酯(27.9g)、无水氯化镁(11.2g)、无水磷酸氢二钠(33.6g)和二氯甲烷(476g)混合，在45℃下反应5h，得到镁盐；

(3)将步骤(2)得到的镁盐和步骤(1)得到的4BMA酰化液完全混合，在45℃下反应8h，得到反应液；

向反应液中加入质量浓度为5％的盐酸溶液300g，进行酸洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去酸洗水相，保留有机相A；

向酸洗后得到的有机相A中加入150g水后，再加入质量浓度为10％的碳酸钾溶液80g进行碱洗，搅拌15min，静置10min，分层，分去碱洗水相，保留有机相B；

向酸洗水相中加入100g二氯甲烷，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相C，向有机相C中加入碱洗水相，搅拌10min，静置10min，分层，分去水相，保留有机相D；

将有机相B和有机相D合并，采用无水硫酸钠(10g)进行脱水处理40min，过滤，得到中间产物；

(4)将中间产物、质量百分含量为50％的对甲苯磺酰叠氮的二氯甲烷溶液(对甲苯磺酰叠氮的质量为44.8g)和三乙胺(2.88g)混合，在28℃下反应6h，得到反应液；

将反应液在45℃下进行负压蒸馏，得到蒸馏液，向蒸馏液中加入正庚烷于30℃下，搅拌析晶1.5h后，降温至5℃保温析晶1.5h后，离心，烘干，得到所述美罗培南中间体。

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.3％，纯度为99.62％。

实施例5

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中镁盐和4BMA酰化液的反应时间为7h，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.5％，纯度为99.51％。

实施例6

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中镁盐和4BMA酰化液的反应时间为12h，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.8％，纯度为99.53％。

实施例7

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中镁盐和4BMA酰化液的反应时间为6h，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为132.3％，纯度为94.32％。

实施例8

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中镁盐和4BMA酰化液的反应时间为14h，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为132.8％，纯度为93.44％。

实施例9

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中无水磷酸氢二钠(34.2g)替换为无水磷酸氢二钠(31.5g)，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为139.4％，纯度为99.60％。

实施例10

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中无水磷酸氢二钠(34.2g)替换为无水磷酸氢二钠(28.93g)，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为138.2％，纯度为99.61％。

实施例11

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中无水磷酸氢二钠(34.2g)替换为无水磷酸氢二钠(26.3g)，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体收率为135.3％，纯度为95.23％。

实施例12

本实施例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中无水磷酸氢二钠(34.2g)替换为无水磷酸氢二钠(39.5g)，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体收率为135.4％，纯度为95.31％。

对比例1

本对比例提供一种美罗培南中间体及其制备方法，与实施例1的区别仅在于，将步骤2中无水磷酸氢二钠(34.2g)替换为二异丙基乙胺(34.2g)，其他条件与实施例1相同；

以4BMA计算美罗培南中间体收率为132.4％，纯度为90.34％。

由上述内容可知，本发明中，以无水磷酸氢二钠为缚酸剂，提供了一种反应时间段、产率高、有机溶剂可全部回收套用、生产成本的美罗培南中间体的制备方法，避免了由于合成美罗培南中间体过程中胺类缚酸剂使用，带来的废水中含胺类缚酸剂处理难度大的问题，以4BMA计算美罗培南中间体质量收率为138～141％，进一步为138.2～140.3％，纯度≥99.5％，具体为99.51～99.63％。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。