一种羧胺三唑固体分散体、片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种羧胺三唑固体分散体、片剂及其制备工艺。

背景技术

羧胺三唑是抗癌药物中最具有代表性的药物之一。目前羧胺三唑已完成III期临床研究，采用的是软胶囊剂型。针对前期临床阶段羧胺三唑软胶囊在长期储存过程中稳定性欠佳，容易出现原料药析出、有关物质含量超标等不合格情况，专利CN 112353778 B提供了一种改进的软胶囊处方和制备工艺，使得软胶囊在长期储存过程药品含量无下降现象以及有关物质增加不明显。本品软胶囊采用HDPE塑料瓶密封包装，长期储存过程瓶盖密封，与外界环境隔离，瓶内稳定性良好。但在患者使用时需要开启瓶盖，原始的密封包装即被破坏，又本品为多剂量包装，频繁开启后软胶囊会吸收环境中的水分，增加软胶囊内容物原料药析出的风险。

关于计算机辅助教学(CAI)制剂的研究，最早出现在一项评估CAI治疗难治性癌症的安全性和潜在的细胞抑制作用的临床研究报告里，制剂1为CAI的PEG 400口服液体制剂，制剂2为将CAI溶于PEG 400的明胶胶囊剂，两种制剂存在恶心和呕吐等胃肠道不良反应。由于液体制剂粘度大、口感差，Kohn EC等人将CAI粉碎成平均粒径小于5μm的微粒装在明胶胶囊壳内，制备了CAI的微粉化制剂并在难治性实体肿瘤患者体内进行I期临床试验，药代动力学分析表明与之前报道的PEG-400液体制剂相比，该微粉化制剂的生物利用度降低了58％。

固体分散体(Solid Dispersions，SDs)是药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种可提高药物的溶解速率，从而提高药物的溶出度与口服生物利用度的中间体。载体材料在SDs中发挥重要作用，除提高药物的可润湿性、保证药物的高度分散外，无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersions，ASDs)中，载体材料可打乱药物原有的晶格，使API变为更高能态的非晶形式。非晶态的API在水介质中倾向于表现出比API晶体更高水平的过饱和状态，因此具有较高的表观溶解度。

目前针对羧胺三唑固体分散体的研究接近空白，基于目前羧胺三唑原料药溶解性差、软胶囊制剂存在吞咽困难，且软胶囊制剂的辅料聚乙二醇有一定副作用，长期服用会使部分患者恶心呕吐，体重减轻等不良反应的缺陷，致力于开发一种羧胺三唑固体分散体，并利用该固体分散体制备成片剂。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明提供羧胺三唑固体分散体及其制备方法、片剂处方及其制备方法，方法简单快速，其制备的特定羧胺三唑固体分散体及其片剂的溶出度和生物利用度均有提高，与软胶囊剂型比较具有生物等效性；患者依从性更高，具有更广阔的市场价值。

为了实现本发明目的，采用的技术方案如下：

一种羧胺三唑固体分散体，所述固体分散体的载体材料为PVP K30、HP-β-CD、PVPK60、PVP K90、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯衍生物和共聚维酮中的一种或多种。

优选地，所述固体分散体的载体材料为PVP K30、HP-β-CD、PVP K60、PVP K90、羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或多种。

优选地，所述羧胺三唑与载体材料的质量比为1:1-5。

优选地，所述羧胺三唑与载体材料的摩尔比为1:1-3。

本发明再一目的是提供上述羧胺三唑固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羧胺三唑加入溶剂1中超声溶解，得溶液1，将载体材料加入到溶剂2中溶解，得溶液2；

(2)将溶液1和溶液2混合，超声得混合溶液；

(3)将混合溶液通过流化床制粒，过筛即得；

所述溶剂1为四氢呋喃和/或丙酮；

所述溶剂2为无水乙醇、丙酮、甲醇、乙醇：二氯甲烷1:1中的一种或多种。

优选地，步骤(3)中所述流化床制粒工艺中，进风温度为80-90℃，物料温度≥70℃时喷液，雾化压力为1.5-2.0Bar。

优选地，步骤(3)中所述过筛为过30-60目筛；优选为30目筛。

本发明另一目的是提供一种羧胺三唑固体分散体片剂，原料包括如下重量份数的组分：羧胺三唑固体分散体40-70份，填充剂25-50份，崩解剂3-8份和润滑剂1-5份。

优选地，羧胺三唑固体分散体片剂，原料包括如下重量份数的组分：羧胺三唑固体分散体40-50份，填充剂40-50份，崩解剂3-5份和润滑剂1-2份。

优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；

优选地，所述崩解剂选自PVPP、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选为PVPP、交联羧甲基纤维素钠中的一种。

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯和滑石粉中的一种或多种。

优选地，所述填充剂选自微晶纤维素，所述崩解剂选自PVPP，所述润滑剂选自硬脂酸镁。

本发明还有一个目的是提供一种组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羧胺三唑固体分散体、填充剂和崩解剂混合，得混合物料；

(2)将混合物料干法制粒，得颗粒剂；

(3)将颗粒剂与润滑剂混合、压片即得。

优选地，步骤(1)中所述混合的时间为20-40min；所述干法制粒过程中混轮转速为3-6rpm，辊轮压力60-70KN，送料转速55-65rpm。

本发明最后一个目的是提供羧胺三唑固体分散体或上述方法制备得到的羧胺三唑固体分散体或上述组合物在制备治疗实体瘤、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓细胞样白血病、自身免疫性疾病的药物中的应用，所述自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠炎、Blau综合征。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

(1)本研究制备的羧胺三唑固体分散体片剂处方工艺合理，稳定性良好，体内生物利用度与软胶囊认为等效，且本发明片剂不含大量PEG400，毒副作用较小，且生产效率高，为研究口服羧胺三唑片剂治疗实体瘤和自身免疫性疾病提供依据。

(2)本发明进一步对羧胺三唑固体分散体片剂处方进行研究，其溶出度要明显快于软胶囊。

附图说明

图1为羧胺三唑固体分散体在纯水中的溶解度；

图2羧胺三唑固体分散体的体外释放(pH1.0，2％SDS)；

图3为羧胺三唑固体分散体片剂累计溶出度(pH 1.0，2％SDS)；

图4为羧胺三唑固体分散体的DSC图谱；曲线自上而下依次是PVP K30、羧胺三唑、200219-SD-K30(1：3)和物理混合物；

图5为羧胺三唑固体分散体的XRD图谱；曲线自上而下依次是PVP K30、羧胺三唑、200219-SD-K30(1：3)和物理混合物；

图6为SDP-K3013-220306固体分散体片剂在介质1(pH 1.0，2％SDS)中的累计溶出度；

图7为SDP-K3013-220306固体分散体片剂在介质2(pH 6.8，2％SDS)中的累计溶出度；

图8为Beagle犬口服给药4.45mg/kg后的血药浓度-时间曲线；

图9为羧胺三唑固体制剂在FaSSIF-V2的累计溶出度。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。以下所用的羧胺三唑软胶囊的厂家为北京长城制药有限公司，批号为201201。

实施例1-8羧胺三唑固体分散体的制备

实施例1-8配方见表1，实施例1-2分别为以PVP K30为载体材料制备羧胺三唑与载体PVP K30的质量比分别为1：2和1：3的固体分散体SD-K30(1：2)和SD-K30(1：3)，实施例3-4分别为以HPβCD为载体材料制备羧胺三唑与HPβCD的摩尔比分别为1：2和1：3的固体分散体SD-CD(1：2)和SD-CD(1：3)。其余实施例见表1。其中采用重庆英格FL 200沸腾制粒干燥机以顶喷制粒的方式制备羧胺三唑的固体分散体。

具体制备流程如下：

(1)配溶：按照表1配制羧胺三唑和载体材料的溶液。称取处方量的羧胺三唑加入处方量的溶剂1，超声溶解得溶液1。称取处方量的载体材料加入到溶剂2中得溶液2，将溶液1加入到溶液2内搅拌均匀后超声溶解至溶液澄清，待用。

(2)制备固体分散体：将流化床的进风温度设置为85℃，升温至物料温度超过70℃时开始喷含药溶液。雾化压力设置为1.8Bar，调整供液泵的转速从最低逐渐升高，使制备全程物料温度控制在75℃。喷液结束后，以进风温度85℃继续干燥，期间取样用快速水分测定仪检测水分，干燥至水分在1.5％以下。

(3)过筛：收集固体分散体过30目筛网，取30目以下颗粒。

表1羧胺三唑固体分散体的处方

上述片剂中，将实施例1-4制备的羧胺三唑固体分散体分别计为：211204-SD-K30(1：2)，211205-SD-K30(1：3)，211211-SD-CD(1：2)和211212-SD-CD(1：3)。

对比例1-3

对照组的固体分散体的处方如下：

表2羧胺三唑固体分散体的处方

制备方法同实施例2。

实验一、羧胺三唑固体分散体的性质研究

1.1羧胺三唑固体分散体的含量测定

称取约含50mg羧胺三唑的固体分散体于100mL的容量瓶内，用溶剂溶解后，测其含量。溶剂为磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾1.4g，加水1000mL使溶解，用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(30:70)的混合溶液。固体分散体的含量测定平行测3份，结果取平均值。固体分散体的实际含量与理论含量基本相同，具体结果如表3所示：

表3羧胺三唑固体分散体的处方

1.2羧胺三唑固体分散体的体外释放与溶出

1.2.1体外释放

(1)在纯水中的溶解度

试验：取西林瓶，每个西林瓶内加入10mL纯净水，并依次向瓶内加入过量的羧胺三唑、实施例1-4的固体分散体，每个平行做3份，用保鲜膜封口，放入参数设置为25℃，100rpm的摇床内振摇，分别于1.5h，12h，24h的取样点取样，取样时从每瓶样品的上清液中取1000μL于1.5mL的尖头离心管内，在11000rpm的离心机内离心15min，离心后取上清液100μL用于含量分析

结果：24h内，较羧胺三唑原料药，实施例1的211204-SD-K30(1：2)，实施例2的211205-SD-K30(1：3)均使羧胺三唑的溶解度增加约150倍，实施例3的211211-SD-CD(1：2)和实施例4的211212-SD-CD(1：3)使羧胺三唑的溶解度增加300倍以上；实施例1-4结果如图1所示。

羧胺三唑的固体分散体可有效地增加羧胺三唑在纯水中的溶解度。

(2)体外释放

试验：在含SDS的pH1.0的1000mL的盐酸介质中，考察固体分散体的体外释放和羧胺三唑软胶囊的体外溶出行为。

结果：15min内，固体分散体均释放85％以上的药物，且最终的累计释放度均在90％以上。其中实施例2 211205-SD-K30(1：3)的累计释放度略高。羧胺三唑软胶囊和实施例1-4的体外释放度具体结果如图2所示。

实施例5-8和对比例1-3的体外释放度结果如下表4所示：

表4体外释放度结果

结论：上述实验结果显示，实施例1～实施例8的固体分散体的体外释放速率和释放度均优于对比例。

1.3羧胺三唑固体分散体的稳定性研究

影响因素试验

分别在4500±500Lux的光照条件下、60℃的高温条件下、温度为25℃和相对湿度75±5％RH的高湿条件对4批固体分散体进行0天、5天、10天和30天的影响因素实验。

羧胺三唑固体分散体的影响因素试验的试验结果具体如表5所示。

性状：固体分散体在光照条件下放样后表面均由白色变为微黄，在高温条件下放样后性状几乎无改变，在高湿条件下变潮湿、结块。

含量：高温条件下放样后羧胺三唑固体分散体的含量几乎不改变。光照条件下，从0天到30天，羧胺三唑固体分散体的含量均逐渐降低，211204-SD-K30(1：2)的含量下降超过10％，其他固体分散体的含量下降7％左右。高湿条件下，羧胺三唑固体分散体的含量略有降低。

有关物质：高温和高湿条件下，固体分散体的已知杂质G和总杂的含量较0天时无明显增长，且固体分散体之间已知杂质G和总杂的含量没有明显的差异。

结论：影响因素的试验结果提示固体分散体在保存和运输时应避光、避湿，应选择可避光和隔潮的包装材料，储存固体分散体时应注意避湿。

表5羧胺三唑固体分散体的影响因素试验结果

实施例9-14羧胺三唑固体分散体片剂的制备

片剂处方如下表6-11；

表6羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表7羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表8羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表9羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表10羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表11羧胺三唑固体分散体片剂的处方

制备工艺

根据表6-11的处方，初步制备固体分散的片剂各600片。具体制备工艺如下：

(1)初混：分别称取每个处方下的物料，将固体分散体、填充剂、崩解剂放入三维混合机内混合30min。

(2)干法制粒：将混合后的物料加入到深圳信宜特Mini-DC干法制粒机内制备成颗粒改善物料的流动性。参数设置为辊轮转速5rpm，辊轮压力66.34KN，送料转速60rpm。

(3)终混：称取处方量的硬脂酸镁加入到制备的颗粒内，混合5min。

(4)含量测定：测定终混颗粒的含量，计算压片的片重。

(5)压片：将终混后的物料在压片机内压成片剂。将实施例9-12片剂的批号分别计为SDP-K3012-22011401，SDP-K3013-22011402，SDP-CD12-22011701和SDP-CD13-22011701。

对比例4-8

对比例4-8处方见表12-16.制备方法同实施例10。

表12羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表13羧胺三唑固体分散体片剂的处方

14羧胺三唑固体分散体片剂的处方

表15羧胺三唑固体分散体片剂的处方

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表16羧胺三唑固体分散体片剂的处方

实验二、羧胺三唑固体分散体片剂的检测

检测片剂的片重、硬度、含量和在pH 1.0，2％SDS条件下的累积溶出度。

片重：每批片剂随机取10片测总重，求片剂的平均片重，每批平行测3次，取平均值。

硬度：分别从片剂中随机各取10片，测定其硬度，求其平均值。

含量：分别从片剂中随机各取3片，每一片分别置于100mL的容量瓶内，用溶剂溶解后，测其含量。所述溶剂为0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(pH3.2)：乙腈(3:7)。

片剂的压片参数和检验的结果如表17所示。

表17羧胺三唑固体分散体片剂的压片参数和检验结果

结论：从上述结果分析，利用本发明处方制备得到的羧胺三唑固体分散体片剂的硬度、片重、含量、溶出度等各项指标均符合药品片剂的要求。

溶出：选用桨法，在100rpm，37℃的条件下，在1000mL的pH 1.0，2％SDS的溶出介质中进行片剂的溶出试验，每批片剂分别平行测3片。软胶囊和实施例9-12片剂的溶出结果见图3，实施例13-14和对比例4-8片剂的溶出结果见表18。

表18溶出结果如下：

结果与讨论：从溶出结果看，各实施例片剂的累计溶出度在45min均可达85％以上，显著优于羧胺三唑软胶囊和对比例，溶出速度更高，溶出行为更好。

实施例15羧胺三唑固体分散体片剂的小试放大制备

(1)羧胺三唑固体分散体的制备

按照表1实施例2处方，制备羧胺三唑与PVP K30的质量比为1：3的固体分散体。固体分散体的批号为：200219-SD-K30(1：3)。

羧胺三唑固体分散体的表征

A.对制备的固体分散体200219-SD-K30(1：3)进行DSC表征如下。

试验：扫描范围25～500℃，升温速度10.0℃·min

结果：DSC图谱表明，与物理混合物对比，200219-SD-K30(1：3)的图谱中羧胺三唑的特征峰消失，说明羧胺三唑以无定形的状态存在于载体材料PVP K30中。

B.对制备的固体分散体200219-SD-K30(1：3)进行XRD表征如下。

试验：Cu-Ka靶(其中高压为40KV，管流为100mA)，步进扫描为0.02°/步，扫描范围5°～50°，扫描速度20°/min，测试条件为室温。分别记录PVP K30、羧胺三唑、200219-SD-K30(1：3)以及羧胺三唑与PVP K30的质量比为1：3的物理混合物的XRD图谱，见图5。

结果：XRD图谱表明，与物理混合物相比，200219-SD-K30(1：3)的图谱中羧胺三唑的特征峰消失，说明羧胺三唑以无定形的状态存在于载体材料PVP K30中。

结论：羧胺三唑的固体分散体200219-SD-K30(1：3)的DSC和XRD的表征结果表明，羧胺三唑以无定形的状态存在于载体材料PVP K30内，故成功制备了羧胺三唑的固体分散体。(2)羧胺三唑固体分散体片剂的制备

依照表7实施例10的处方和其制备工艺制备1万片的羧胺三唑与载体的质量比为1：3的固体分散体片剂，片剂的批号为：SDP-K3013-220306。依实验二羧胺三唑固体分散体片剂的检测内的方法检测片剂的硬度、含量和溶出。溶出考察2种溶出介质，介质1为pH1.0，2％SDS的盐酸盐介质，介质2为pH 6.8，2％SDS的磷酸盐介质。

SDP-K3013-220306片剂的检测结果如表19所示：

表19 SDP-K3013-220306片剂的检测结果

软胶囊和SDP-K3013-220306片剂在介质1和介质2中的溶出结果如图6-7所示。

结论

从制剂的工艺、羧胺三唑的固体分散体200219-SD-K30(1：3)的表征结果和片剂的SDP-K3013-220306的质量属性结果来看，认为SDP-K3013-220306片剂处方组成简单、制备工艺比较容易、在pH 6.8，2％SDS的溶出介质中的溶出行为良好。

实验四、羧胺三唑固体制剂的体内生物利用度研究

以软胶囊-2011201为对照，考察固体分散体片剂SDP-K3013-220306在Beagle犬单次口服给药4.45mg/kg剂量后的体内生物利用度。软胶囊厂家：北京长城制药有限公司，批号201201。

1.1.1 1考察制剂

规格均为50mg的羧胺三唑软胶囊-2011201和羧胺三唑固体分散体片剂SDP-K3013-220306。

1.1.2 2试验动物

试验动物分组：8只雌雄各半的Beagle犬随机分为2组，A组为软胶囊-20120组、C组SDP-K3013-220306组，每组4只，雌雄各半。具体分组如表20所示。试验动物给药后，不限制饮水。

表20羧胺三唑片剂动物实验的分组

采血时间点：口服给药前及给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、144h。

采血管信息：含抗凝剂肝素钠的采血管。

采血方法及采血量：给药采血前1天隔夜禁食，前肢静脉没采样时间点静脉采血约2mL。

样本处理：轻弹数次保证混匀后放入湿冰中，于4℃、2000g离心10min，分取血浆，离心后取血浆样品分装后放入-70℃-90℃冰箱保存。

4.1液相色谱和质谱条件

LC-MS分析条件如表21所示：

表21液相和质谱条件

1.1.3 4药物浓度测定方法

4.2标准曲线样品及质控样品的配制

以乙腈-水(50︰50)的混合溶液为溶剂和稀释剂，配制系列羧胺三唑对照品的标准曲线溶液和质控浓度溶液，羧胺三唑母液的浓度为2000ng/mL，其他浓度的溶液由母液经稀释液稀释后所得。标准曲线浓度和质控浓度如下所示：

标准曲线浓度：10、20、50、100、200、500、1000、2000ng/mL；

质控浓度：20、200、1600ng/mL。

4.3样品前处理

(1)在96孔板中分别加入混合好的标准曲线样品、质控样品、空白样品、QC0、试验样品各50μL。

(2)对于标准曲线样品、质控样品、试验样品、QC0，加入20μL内标工作溶液(50ng/mL)，对于空白样品加入相应体积溶剂(不加内标)，然后所有样品加入200μL MPB。

(3)对于所有样品，涡旋震荡大约5分钟使充分混匀。

(4)离心：4℃，3000rpm，5分钟。

(5)移取上清：转移100μL上清液到新的96孔板中。

(6)再加入100μL MPA充分摇匀。

4.4药动学参数计算与统计学分析

利用Excel结合PKsolver加载项对Beagle犬口服给药2种制剂后的药代动力学参数进行计算。

使用GraphPad Prism 8软件进行统计分析，采用t检验与单因素方差分析相结合的方法对各组间的相关数据进行多重比较，p值小于0.05被认为具有统计学意义。

4.5制剂的体内生物利用度

以Beagle犬为试验动物，分别以4.45mg/kg的剂量口服给药，给药制剂为羧胺三唑的软胶囊-201201和羧胺三唑固体分散体片剂SDP-K3013-220306。2种制剂在犬体内的血药浓度-时间曲线如图8所示，血浆的药动学参数如表22所示。试验结果表明，以羧胺三唑软胶囊-201201为对照，羧胺三唑固体分散体片剂SDP-K3013-220306的相对生物利用度为121.67％。2种制剂的半衰期都较长，分别是23.73h、24.05h，软胶囊较本发明制剂更快地达到学最高血药浓度，软胶囊-201201的Tmax(h)为4.22h，SDP-K3013-220306的Tmax(h)为11.56h。在前期的体外溶出研究中，在两种溶出介质pH 1.0，2％SDS溶液和pH 6.8，2％SDS溶液中，SDP-K3013-220306的体外溶出结果比软胶囊-201201表现出更好的溶出特性。2种制剂在犬体内的生物利用度结果可知2种制剂的吸收部位主要在肠道，通过查阅文献，我们找到了一种更能代表体内情况的溶出介质，专门针对难溶性药物开发的二代模拟肠液，并在这种溶出介质中重新测定2种制剂的体外溶出情况。

表22羧胺三唑固体制剂在Beagle犬体内的药代动力学参数(n＝4)

结论：统计学分析的结果显示2种制剂的Cmax(ng/mL)和AUC 0-144h(ng/mL*h)不具备统计学差异，证明羧胺三唑固体分散体片剂SDP-K3013-220306与羧胺三唑软胶囊生物等效。

4.6体内外相关性研究

由于羧胺三唑的固体制剂在pH1.0，2％SDS和pH6.8，2％SDS中的溶出和体内的相关性不高，查阅文献并模拟了一种生物相关性溶出介质，空腹状态下模拟肠液FaSSIF-V2。这是一种在常规的空腹状态下模拟肠液(FaSSIF)的基础上，用马来酸缓冲盐代替磷酸二氢钠缓冲盐，保持FaSSIF中牛磺胆酸钠浓度不变，降低卵磷脂浓度的空腹状态下模拟肠液。因为马来酸在pH5.4-6.5内具有适当的缓冲容量，且更接近人体生理渗透压。FaSSIF-V2具体的配制方法如表23所示。

表23模拟空腹状态下的肠液

5.1生物相关性溶出介质中溶出的测定

溶出条件：羧胺三唑固体制剂的溶出条件如下。溶出介质：FaSSIF-V2；介质体积：1000mL；仪器装置：浆法；转速：100rpm；温度：37℃；取样时间：48h。

溶出方法：羧胺三唑固体制剂的溶出方法如下。按照上述条件，分别考察羧胺三唑软胶囊-2011201和羧胺三唑固体分散体的片剂SDP-K3013-220306在FaSSIF-V2介质中的溶出曲线，每批片剂平行考察6片。取样点为5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h。每个取样点下取样10mL，同时补充10mL同温溶出介质。10mL的样品过0.45μm微孔滤膜，弃初滤液5mL，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μL注入液相，进行含量分析。

溶出结果：羧胺三唑的2种固体制剂软胶囊-201201和固体分散体片剂SDP-K3013-220306在FaSSIF-V2中的溶出曲线如图9所示。试验结果显示，2种制剂在模拟肠液内的溶出情况基本符合2种制剂在犬体内的药时曲线。在溶出曲线中，前1h内软胶囊-201201的释放比SDP-K3013-220306均高；在1h至5h间，SDP-K3013-220306的累计释放度更高；10h之后，2种制剂的累计溶出度没有明显的差异。结合体内实验的结果，认为2种制剂在FaSSIF-V2中的溶出情况和体内生物利用度情况相似。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。