基于光学相干层析成像技术的早期宫颈癌变辅助诊断工具

技术领域

本发明属于生物组织的图像分析与疾病辅助诊断技术领域，具体涉及一种基于光学相干层析成像技术的早期宫颈癌变辅助诊断工具。

背景技术

宫颈病变泛指宫颈区域发生的各种病变，包括炎症、肿瘤、畸形、子宫内膜异位等。其中，宫颈肿瘤是全球女性第二大最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例将近60万，死亡约30万。目前，宫颈癌的诊断主要依赖于临床发现病变后的病理学检查。由于早期宫颈癌变(如T1a期)在临床上特征不明显，导致大多数病人确诊时已经处于较晚期，从而错过药物或手术的最佳治疗时间。因此，早期宫颈癌变辅助诊断工具的创新是提高和改善宫颈癌变预后的关键。

细胞外基质(主要成分为胶原纤维)空间特征的量化表征为早期宫颈癌变的辅助诊断提供了一种全新思路。在诸如细胞迁移、分裂与分化等细胞-基质相互作用的影响下，胶原纤维不断发生着自我重塑。最新研究表明，胶原纤维自我重塑过程中的空间结构变化与其力学特征和生化状态有很强关联性，从而可用于揭示组织病变的历程。胶原纤维是宫颈组织最富含的蛋白质成分，这使得胶原纤维的结构特征成为宫颈组织疾病检查中最有潜力和价值的生物标记物之一。

然而，目前胶原纤维结构的成像、量化方法与相关的早期宫颈癌变诊断工具十分匮乏，存在以下缺陷和技术问题：

1)二次谐波成像/多光子成像作为胶原纤维结构的传统成像方法，其视场和成像深度受限在数百微米，无法一次性实现大视场的筛查和检测；

2)胶原纤维结构的获取一般需要进行宫颈组织切片后再进行离体成像，难以通过非侵入和无损的在体成像方式获取；

3)目前的大多技术都只局限于对胶原纤维进行二维分析，很少有技术能对胶原纤维的三维结构进行量化；

4)这些技术只能对胶原纤维的单一结构特征进行量化，比如密度，方向与排列有序度等，目前缺少通过综合宫颈组织胶原纤维的多元结构参量来分析组织疾病状态的技术。

因此，目前亟需一种在体的、无标记、内窥式、非侵入式、无损的、定量的成像和分析工具，从而实现宫颈组织重大疾病的早期检测与辅助诊断。

发明内容

鉴于上述，本发明提供了一种基于光学相干层析成像技术的早期宫颈癌变辅助诊断工具。该方法可以通过无标记、内窥式、非侵入式的在体成像方式获取宫颈组织的大视场结构图，进而通过滤波方式从中获取胶原纤维的结构，最后对胶原纤维的结构特征进行多维度的量化分析，得到胶原纤维的方向方差，空间曲率和空间涨落等多元参量，并且利用这些参量对宫颈组织的疾病情况进行辅助诊断。本发明是通过以下技术方案来实现的：

(1)光学成像；疾病状态信息已知的宫颈组织通过图1所示的光学层析成像系统进行成像。宫颈组织成像可分为在体成像和离体成像两种，在体成像通过内窥探头来实现，离体成像通过台式测量臂来实现；

(2)胶原纤维结构提取：对步骤(1)获得的宫颈组织成像结果进行滤波和阈值化操作获得预处理后的图像。预处理对宫颈组织成像结果的每一帧进行逐帧处理。预处理的过程为：首先通过高斯滤波抑制图像中的噪声，然后通过同态滤波改善图像中的亮度非均匀性，最后通过阈值化操作来增强胶原纤维的对比度；

(3)胶原纤维空间取向的计算：基于步骤(2)中的预处理后的图像计算胶原纤维空间取向。计算过程为：首先对预处理后的图像进行二值化处理，获取二值模板，然后对二值模板的每个有效像素，以一定计算窗口边长取其邻域的原始图像像素点，窗口内中心像元与其他任何像元之间都构成一个矢量。这些矢量乘上两项权重因子：一是矢量长度的倒数；二是沿矢量方向强度的涨落大小。最终，通过对所有权重赋予后的矢量进行加和，得到该中心像元的取向。对于三维图像，表征矢量方向的两个方位角θ和β和一个极角

(4)胶原纤维表征参量计算：根据步骤(3)胶原纤维空间取向的计算结果分别计算胶原纤维的方向方差、空间曲率与空间涨落。方向方差表征胶原纤维的排列有序度，取值区间为0-1，0值代表完全平行的胶原纤维排列，而1值则代表了完全无序的胶原纤维排列；空间曲率表征胶原纤维的弯曲程度，取值为0-1，其值越大代表越弯曲的胶原纤维；空间涨落表征浅层胶原纤维无序度和空间曲率相对深层胶原纤维的变化，正值表示浅层胶原纤维的无序度和空间曲率比深层更小，负值则相反；

(5)支持向量机决策面法向量和截距的计算：将步骤(4)中获得的多参量计算结果和宫颈组织已知的疾病状态标签一起输入到支持向量机模型中进行训练。多参量计算结果构成向量

从而获得决策面法向量

其中，s.t.表示同时满足，N为总样本数；

经过大量样品的训练，宫颈癌变的诊断决策面法向量

(6)构建肿瘤趋势因子用于辅助诊断待测宫颈组织是否存在癌变风险。基于步骤(5)中获得的决策面法向量

其中，TPI表示肿瘤趋势因子，

基于上述技术方案，本发明与现有技术相比的有益效果有：

1.与传统病理学检查诊断技术相比，本发明是一种在体的、无标记、内窥式、非侵入式、无损的、定量的辅助诊断技术，无需组织切片，患者接受度更高。

2.与传统的二次谐波/多光子成像技术获得胶原纤维的结构图相比，本发明能够一次性获得视场大于2×2mm、深度超过1mm的三维成像结果，成像时间小于5s，使得宫颈组织在体检测在临床上可实现。

3.与传统的分析二维图像的技术相比，本发明能够对胶原纤维的三维结构信息进行了完整的定量表征。所提出的空间涨落参量表征了胶原纤维在成像深度方向上的空间形态变化，只能从组织的三维图像中获得。

4.与传统的单一结构参量分析胶原纤维空间特征相比，本发明可以对胶原纤维的空间特征进行多参量的定量表征，从而提供了相互补充的胶原纤维形态学特征，使得早期宫颈癌变组织和正常宫颈组织的分类精度高于95％。

附图说明

图1为基于光学相干层析成像图的多参量计算与输出结果示意图。图1(a)为根据光学相干层析成像三维图像进行滤波和对比度增强的结果示意图；图1(b)为根据图(a)预处理后图像计算胶原纤维三维空间取向的结果示意图；图1(c)为根据图(b)得到的胶原纤维空间取向结果进行多参量定量表征的结果示意图；

图2为本发明用于早期宫颈癌辅助诊断应用的图像输出结果。第一行分别为正常组织的预处理后的图像以及计算得到的胶原纤维的空间取向θ、空间取向

图3为本发明用于早期宫颈癌症辅助诊断应用的分类输出结果。图3(a-c)为宫颈组织分别用胶原纤维的方向方差、空间曲率和空间涨落单参量对癌变样本和正常样本进行分类的结果；图3(d-f)为宫颈组织为分别采用两个参量对癌变样本和正常样本进行分类的结果，分类精度明显高于使用单参量的分类精度；图3(g)为采用三个参量对癌变样本和正常样本进行分类的结果，分类精度进一步提高；

图4为本发明提出的肿瘤趋势因子(TPI)对早期宫颈癌变(T1a期)组织和正常宫颈组织这两组样品的分类和表征结果。图4(a)为使用肿瘤趋势因子生成的受试者特征曲线(ROC)。图4(b)为两组样品典型样本的TPI图谱对比，可以直观看出癌变组织大块区域颜色偏深，表示TPI数值很大，对应很高的癌变风险。

具体实施方式

为了更为具体地描述本发明，下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案进行详细说明。

图1为本发明基于光学相干层析成像的胶原纤维空间取向定量表征算法处理流程图。本发明为基于光学相干层析成像技术的宫颈组织重大疾病辅助诊断工具，包括以下步骤：

(1)光学成像；疾病状态信息已知的宫颈组织通过图1所示的光学层析成像系统进行成像。宫颈组织成像可分为在体成像和离体成像两种，在体成像通过内窥探头来实现，离体成像通过台式测量臂来实现；

(2)胶原纤维结构提取：对步骤(1)获得的宫颈组织成像结果进行滤波和阈值化操作获得预处理后的图像。预处理对宫颈组织成像结果的每一帧进行逐帧处理。预处理的过程为：首先通过高斯滤波抑制图像中的噪声，然后通过同态滤波改善图像中的亮度非均匀性，最后通过阈值化操作来增强胶原纤维的对比度；

(3)胶原纤维空间取向的计算：基于步骤(2)中的预处理后的图像计算胶原纤维空间取向。计算过程为：首先对预处理后的图像进行二值化处理，获取二值模板，然后对二值模板的每个有效像素，以一定计算窗口边长取其邻域的原始图像像素点，窗口内中心像元与其他任何像元之间都构成一个矢量。这些矢量乘上两项权重因子：一是矢量长度的倒数；二是沿矢量方向强度的涨落大小。最终，通过对所有权重赋予后的矢量进行加和，得到该中心像元的取向。对于三维图像，表征矢量方向的两个方位角θ和β和一个极角

(4)胶原纤维表征参量计算：根据步骤(3)胶原纤维空间取向的计算结果分别计算胶原纤维的方向方差、空间曲率与空间涨落。方向方差表征胶原纤维的排列有序度，取值区间为0-1，0值代表完全平行的胶原纤维排列，而1值则代表了完全无序的胶原纤维排列；空间曲率表征胶原纤维的弯曲程度，取值为0-1，其值越大代表越弯曲的胶原纤维；空间涨落表征浅层胶原纤维无序度和空间曲率相对深层胶原纤维的变化，正值表示浅层胶原纤维的无序度和空间曲率比深层更小，负值则相反；

(5)支持向量机决策面法向量和截距的计算：将步骤(4)中获得的多参量计算结果和宫颈组织已知的疾病状态标签一起输入到支持向量机模型中进行训练。多参量计算结果构成向量

从而获得决策面法向量

其中，s.t.表示同时满足，N为总样本数；

经过大量样品的训练，宫颈癌变的诊断决策面法向量

(6)构建肿瘤趋势因子用于辅助诊断待测宫颈组织是否存在癌变风险。基于步骤(5)中获得的决策面法向量

其中，TPI表示肿瘤趋势因子，

为了展示本发明的有效性和准确度，以下介绍本发明分别对宫颈癌的辅助诊断试验结果给出说明。

图2为本发明用于正常和早期癌变宫颈组织(T1a期)胶原纤维的多参量表征结果。第一行分别为正常组织的预处理后的图像以及计算得到的胶原纤维的空间取向θ、空间取向

图3为本发明用于早期宫颈癌变组织(T1a期)和正常宫颈组织这两组样品的试验分类结果，其中，两组样品的样本量分别为66和36。图3(a-c)为分别使用胶原纤维的方向方差、空间曲率和空间涨落对两组样品的分类结果，分类准确度分别为85.3％、87.3％和88.2％；图3(d-f)为分别使用胶原纤维的方向方差和空间曲率、方向方差和空间涨落、空间曲率和空间涨落两个参量对两组样品的分类结果，分类准确度分别为90.2％、95.1％和94.1％；图3(g)为使用胶原纤维的三个参量对两组样品的分类结果，分类准确度达到了97.1％。可以看出，各个参量提供了胶原纤维空间形态上互补的信息，因此使用两个参量的分类准确度高于使用单个参量的分类准确度，而使用三个参量的分类准确度又高于使用两个参量的分类准确度。使用三个表征参量后，早期宫颈癌变组织和正常宫颈组织的分类准确度高达97.1％表明本发明的高灵敏度和高精度。

图4为本发明提出的肿瘤趋势因子(TPI)对早期宫颈癌变(T1a期)组织和正常宫颈组织这两组样品的分类和表征结果。图4(a)为使用肿瘤趋势因子生成的受试者特征曲线(ROC)。选择合适的阈值后，可以看到本发明提出的TPI对两组样品的特异性和灵敏度分别为94.4％和97.0％。而ROC曲线的下方面积(AUC)达到了0.998，表明TPI对两组样品的分类精度很高。图4(b)为两组样品典型样本的TPI图谱对比，可以直观看出癌变组织大块区域颜色偏深，表示TPI数值很大，对应很高的癌变风险。

上述对实施例的描述是为便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明，熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对上述实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。