一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法。

背景技术

芳香族O-糖苷通常从传统草药的天然产物提取物中分离，具有生物活性，广泛用于制药工业。针对糖苷的糖苷化反应属于典型的液-液非均相反应，反应物分别分布在有机相水相中导致反应接触不充分。因此，相转移催化剂对于类似于糖苷化反应的液-液非均相反应至关重要。离子液体(ILs)由于其独特的结构和物化性质，己被广泛用于溶剂、催化和医药等领域研究和应用。区别于常规的相转移催化剂，离子液体在常温下呈现液态，有利于后续的分离过程，因此被越来越多的应用于类似于糖苷化反应的液-液非均相反应中。

目前，通过实验方法筛选离子液体作为相转移催化剂取得了快速的发展，但是实验方法耗时费力。此外，考虑结构上可行的离子液体的数量，不可能通过实验测试所有潜在的离子液体。因此如何快速筛选出适合于特定液-液非均相反应的离子液体相转移催化剂是限制离子液体作为相转移催化剂应用在液-液非均相反应的瓶颈。

发明内容

本发明的目的在于提供一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法，本发明提供的方法可以大幅降低筛选的时间和成本，效率更高，且能够准确的筛选得到催化效果好、目标产物收率更高的离子液体相转移催化剂。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法，所述液-液非均相反应的原料包括反应物、相转移催化剂和两相溶剂，所述反应物包括水溶性反应物和油溶性反应物，所述相转移催化剂为离子液体，所述两相溶剂包括不互溶的水相溶剂和油相溶剂，所述水相溶剂含有水，所述油相溶剂含有有机溶剂；所述离子液体由阴离子和阳离子形成；包括以下步骤：

(1)采用COSMO-RS作为热力学模型，对形成离子液体的阴离子的亲水性进行评估，筛选得到亲水性最强的阴离子种类作为待评估阴离子；

(2)采用COSMO-RS模型计算形成离子液体的阳离子与水溶性反应物的阴离子组合的结合物分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算所述结合物在有机溶剂中的选择性；

采用COSMO-RS模型计算所述待评估阴离子与形成离子液体的阳离子形成的离子液体分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算形成的离子液体在水中的选择性；

筛选所述结合物在有机溶剂中的选择性

(3)采用量子化学计算步骤(2)中得到的第一筛选阳离子分别与水溶性反应物的阴离子组合的结合物的结合能，从第一筛选阳离子种类中筛选得到的结合能最高的阳离子，获得用于形成离子液体的第二筛选阳离子种类；

(4)使用机器学习模型预测步骤(3)中得到的第二筛选阳离子分别和步骤(1)得到的待评估阴离子形成的离子液体的物理参数，根据物理参数筛选得到液-液非均相反应的离子液体相转移催化剂。

优选的，步骤(1)中，所述评估为采用COSMO-RS模型中氢键受体描述符HB_acc3进行评估，筛选得到的亲水性最强的阴离子为具有HB_acc3最大值的阴离子。

优选的，步骤(1)中，形成离子液体的阴离子来源于COSMO-RS离子液体数据库，阴离子的种类为65种。

优选的，步骤(1)中，所述待评估阴离子为乙酸根离子。

优选的，步骤(2)中，形成离子液体的阳离子包括咪唑离子族、吡啶离子族、吡咯烷离子族、磷离子族、铵盐离子族、哌啶离子族、胍离子族、喹啉离子族、噻吩离子族、噻唑离子族或嘌呤阳离子族。

优选的，步骤(2)中，形成离子液体的阳离子来源于COSMO-RS离子液体数据库，阳离子的种类为210种。

优选的，步骤(3)中，量子化学计算使用的软件为Gaussian 16W。

优选的，步骤(3)中，计算结合能之前，还包括：采用量子化学对结合物的结构进行优化，计算优化分子构型后的结合物的结合能。

优选的，步骤(4)中，所述物理参数包括粘度和熔点，所述筛选的条件为：粘度为600～1000Pa·s，熔点＜298.15K。

优选的，所述水溶性反应物为对硝基苯酚，所述油溶性反应物为四乙酰基-α-D-溴代半乳糖，所述水相溶剂为氢氧化钠水溶液，所述油相溶剂为氯仿；

筛选得到的离子液体相转移催化剂为1-辛基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体、1-己基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体、己基吡啶乙酸盐离子液体、丁基喹啉乙酸盐离子液体、辛基吡啶乙酸盐离子液体、三甲基庚基乙酸铵盐离子液体和1-己基-1-甲基-吡咯乙酸盐离子液体中的一种或多种。

本发明提供了一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法，所述液-液非均相反应的原料包括反应物、相转移催化剂和两相溶剂，所述反应物包括水溶性反应物和油溶性反应物，所述相转移催化剂为离子液体，所述两相溶剂包括不互溶的水相溶剂和油相溶剂，所述水相溶剂含有水，所述油相溶剂含有有机溶剂；所述离子液体由阴离子和阳离子形成；包括以下步骤：(1)采用COSMO-RS作为热力学模型，对形成离子液体的阴离子的亲水性进行评估，筛选得到亲水性最强的阴离子种类作为待评估阴离子；(2)采用COSMO-RS模型计算形成离子液体的阳离子与水溶性反应物的阴离子组合的结合物分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算所述结合物在有机溶剂中的选择性；采用COSMO-RS模型计算所述待评估阴离子与形成离子液体的阳离子形成的离子液体分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算形成的离子液体在水中的选择性；筛选所述结合物在有机溶剂中的选择性

附图说明

图1为本发明实施例提供的系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法的流程图。

具体实施方式

本发明提供了一种系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法，所述液-液非均相反应的原料包括反应物、相转移催化剂和两相溶剂，所述反应物包括水溶性反应物和油溶性反应物，所述相转移催化剂为离子液体，所述两相溶剂包括不互溶的水相溶剂和油相溶剂，所述水相溶剂含有水，所述油相溶剂含有有机溶剂；所述离子液体由阴离子和阳离子形成；包括以下步骤：

(1)采用COSMO-RS作为热力学模型，对形成离子液体的阴离子的亲水性进行评估，筛选得到亲水性最强的阴离子种类作为待评估阴离子；

(2)采用COSMO-RS模型计算形成离子液体的阳离子与水溶性反应物的阴离子组合的结合物分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算所述结合物在有机溶剂中的选择性；

采用COSMO-RS模型计算所述待评估阴离子与形成离子液体的阳离子形成的离子液体分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算形成的离子液体在水中的选择性；

筛选所述结合物在有机溶剂中的选择性

(3)采用量子化学计算步骤(2)中得到的第一筛选阳离子分别与水溶性反应物的阴离子组合的结合物的结合能，从第一筛选阳离子种类中筛选得到的结合能最高的阳离子，获得用于形成离子液体的第二筛选阳离子种类；

(4)使用机器学习模型预测步骤(3)中得到的第二筛选阳离子分别和步骤(1)得到的待评估阴离子形成的离子液体的物理参数，根据物理参数筛选得到液-液非均相反应的离子液体相转移催化剂。

在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。

本发明采用COSMO-RS作为热力学模型，对形成离子液体的阴离子的亲水性进行评估，筛选得到亲水性最强的阴离子种类作为待评估阴离子。在本发明中，所述评估优选为采用COSMO-RS模型中氢键受体描述符HB_acc3进行评估，筛选得到的亲水性最强的阴离子为具有HB_acc3最大值的阴离子。在本发明的具体实施例中中，形成离子液体的阴离子来源于COSMO-RS离子液体数据库，阴离子的种类优选为65种。在本发明的具体实施例中，形成离子液体的阴离子优选包括双三氟甲磺酰亚胺阴离子([Tf

筛选得到亲水性最强的阴离子种类后，本发明采用COSMO-RS模型计算形成离子液体的阳离子与水溶性反应物的阴离子组合的结合物分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算所述结合物在有机溶剂中的选择性；采用COSMO-RS模型计算所述待评估阴离子与形成离子液体的阳离子形成的离子液体分别在水和有机溶剂中的无限稀释活度系数，计算形成的离子液体在水中的选择性；筛选所述结合物在有机溶剂中的选择性

得到形成离子液体的第一筛选阳离子种类后，本发明采用量子化学计算得到的第一筛选阳离子分别与水溶性反应物的阴离子组合的结合物的结合能，从第一筛选阳离子种类中筛选得到的结合能最高的阳离子，获得用于形成离子液体的第二筛选阳离子种类。在本发明中，计算结合能之前，本发明优选还包括：采用量子化学对结合物的结构进行优化，计算优化分子构型后的结合物的结合能。量子化学计算使用的软件优选为Gaussian16W。

得到形成离子液体的第二筛选阳离子种类后，本发明使用机器学习模型预测中得到的第二筛选阳离子分别和得到的待评估阴离子形成的离子液体的物理参数，根据物理参数筛选得到液-液非均相反应的离子液体相转移催化剂。在本发明中，所述物理参数优选包括粘度和熔点，所述筛选优选为：筛选形成的离子液体的粘度优选为600～1000Pa·s，熔点优选＜298.15K。

在本发明的具体实施例中，当所述液-液非均相反应具体为以溴代糖苷和对硝基苯酚为原料制备4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷的糖苷化反应时，所述溴代糖苷具体优选为四乙酰基-α-D-溴代半乳糖，所述水溶性反应物为对硝基苯酚，所述油溶性反应物为溴代糖苷，所述水相溶剂为氢氧化钠水溶液，所述油相溶剂为氯仿，筛选得到的离子液体相转移催化剂优选为1-辛基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体([1,8-IM][OAc])、1-己基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体([1,6-IM][OAc])、己基吡啶乙酸盐离子液体([HPY][OAc])、丁基喹啉乙酸盐离子液体([BQL][OAc])、辛基吡啶乙酸盐离子液体([OPY][OAc])、三甲基庚基乙酸铵盐离子液体([1,1,1,7-N][OAc])和1-己基-1-甲基-吡咯乙酸盐离子液体([1,6-pyr][OAc])中的一种或多种，更优选为[1,8-IM][OAc]或[1,6-IM][OAc]。

在本发明中，所述糖苷化反应时：溴代糖苷和对硝基苯酚的摩尔比优选为1:2。筛选得到的离子液体相转移催化剂的质量占所述溴代糖苷和对硝基苯酚总质量的百分比优选为13～15％。所述糖苷化反应温度优选为25-45℃，更优选25℃；时间优选为24h。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

本实施例筛选以四乙酰基-α-D-溴代半乳糖和对硝基苯酚为原料制备4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷的糖苷化反应使用的离子液体相转移催化剂，其中反应使用的两相溶剂为氢氧化钠水溶液和氯仿。

本实施例提供的系统性筛选离子液体作为液-液非均相反应的相转移催化剂的方法按照图1中的流程示意图包括以下步骤：(1)首先采用COSMO-RS模型中氢键受体描述符HB_acc3对COSMO-RS离子液体数据库中的65种阴离子的亲水性进行评估排序，筛选出具有HB_acc3最大值的阴离子乙酸根([OAc])。(2)采用COSMO-RS模型计算COSMO-RS离子液体数据库中210阳离子(具体包括咪唑阳离子族、吡啶阳离子族、吡咯烷阳离子族、磷阳离子族、铵盐阳离子族、哌啶阳离子族、胍阳离子族、喹啉阳离子族、噻吩阳离子族、噻唑阳离子族和嘌呤阳离子族)与反应物(对硝基苯酚)的阴离子的结合物分别在氯仿和水中的无限稀释活度系数，由结合物在水中的无限稀释活度系数除以结合物在氯仿中的无限稀释活度系数，得到结合物在氯仿中的选择性。采用COSMO-RS模型计算COSMO-RS离子液体数据库中210阳离子(具体包括咪唑阳离子族、吡啶阳离子族、吡咯烷阳离子族、磷阳离子族、铵盐阳离子族、哌啶阳离子族、胍阳离子族、喹啉阳离子族、噻吩阳离子族、噻唑阳离子族和嘌呤阳离子族)与乙酸根([OAc])形成的乙酸根族离子液体分别在氯仿和水中的无限稀释活度系数，由乙酸根族离子液体在氯仿中的无限稀释活度系数除以乙酸根族离子液体在水中的无限稀释活度系数，得到乙酸根族离子液体在水中的选择性；筛选所述结合物在氯仿中的选择性

实施例2

将实施例1筛选得到的1-辛基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体进行真空干燥预处理。首先取1.02g四乙酰基-α-D-溴代半乳糖、4.2g氯仿混合后置于反应釜中，再加入0.74g对硝基苯酚、10g氢氧化钠(1.25M)以及0.31g 1-辛基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体。将糖苷化反应温度设置为25℃反应24h，搅拌转速为600rpm。反应结束后利用高效液相色谱对生成的糖苷进行分析，发现4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率为63.5％。

实施例3

将实施例1筛选得到的1-己基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体进行真空干燥预处理。首先取1.02g四乙酰基-α-D-溴代半乳糖、4.2g氯仿混合后置于反应釜中，再加入0.74g对硝基苯酚、10g氢氧化钠(1.25M)以及0.27g 1-己基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体。将糖苷化反应温度设置为25℃反应24h，搅拌转速为600rpm。反应结束后利用高效液相色谱对生成的糖苷进行分析，发现4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率为53.7％。

对比例1

对1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体进行真空干燥预处理。首先取1.02g四乙酰基-α-D-溴代半乳糖、4.2g氯仿混合后置于反应釜中，再加入0.74g对硝基苯酚、10g氢氧化钠(1.25M)以及0.27g 1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体。将糖苷化反应温度设置为25℃反应24h，搅拌转速为600rpm。反应结束后利用高效液相色谱对生成的糖苷进行分析，发现4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率为31.4％。

对比例2

对四丁基溴化铵进行真空干燥预处理。首先取1.02g四乙酰基-α-D-溴代半乳糖、4.2g氯仿混合后置于反应釜中，再加入0.74g对硝基苯酚、10g氢氧化钠(1.25M)以及0.27g四丁基溴化铵。将糖苷化反应温度设置为25℃反应24h，搅拌转速为600rpm。反应结束后利用高效液相色谱对生成的糖苷进行分析，发现4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率为32.2％。

由实施例2～3以及对比文件1～2的4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率可知：本发明提供的筛选方法能够准确筛选得到有效进行糖苷化反应的离子液体作为相转移催化剂，得到的目标产物4-硝基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-Β-D-吡喃葡萄糖苷收率显著提高。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。