一种硫酸特布他林注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林注射液及其制备方法。

背景技术

硫酸特布他林，英文名为Terbutaline Sulfate，化学名称为(±)α-[(叔丁胺基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，结构式如下，其是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体，舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌，主要用于支气管扩张和早产的短期治疗。

硫酸特布他林中含有间苯二酚基团，而间苯二酚在光、氧气、金属离子及温度的影响下，不仅会使产品的含量和颜色不稳定，还会使得产品中未知杂质含量升高。为了提高硫酸特布他林注射液的稳定性，常规工艺主要是通过加入金属离子络合剂(如乙二胺四乙酸二钠)和抗氧剂(如亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸)来降低金属离子和氧气的影响。但是，注射中加入乙二胺四乙酸二钠，其可以与血液中的钙离子结合成可溶的络合物而导致血钙含量下降，可能引发严重的随意肌及平滑肌痉挛。加入亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸，其可与人体内细胞色素、氧化酶及人体蛋白、氨基酸中的二硫键(-S-S-)作用，影响细胞的氧化过程，造成细胞缺氧。而且，目前硫酸特布他林注射液的贮备工艺中一般均使用活性炭，其不仅会引入金属离子，还会引入其他如硫化物一类的杂质，且使用后的活性碳还会造成环境污染。因此，研发一种新的可提高硫酸特布他林注射液稳定性，且不需要加入抗氧剂和金属离子络合剂等辅料的制备方法，对提高硫酸特布他林注射液的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的硫酸特布他林注射液存在的稳定性较差以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种硫酸特布他林注射液及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种硫酸特布他林注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，向配制罐中循环喷淋乙二胺四乙酸钠溶液，喷淋时间不少于30min，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0，且电导率小于0.5，得预处理配制罐；

步骤b，向所述预处理配制罐内充入氮气，排净其中的空气，然后加入配制总体积量60-80％的注射用水，向其中充入氮气保持水中溶解氧低于100ppb，然后加入处方量的硫酸特布他林，搅拌溶解后，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，调节pH至3.5-4.0，搅拌混匀，得硫酸特布他林药液；

步骤c，向安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述硫酸特布他林药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于2％，灭菌，得所述硫酸特布他林注射液。

在研发过程中，发明人发现按照常规注射液的制备方法制备得到的硫酸特布他林注射液，即便加入了金属离子络合剂(如乙二胺四乙酸二钠)和抗氧剂(如亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸)来降低金属离子和氧气的影响，但是，在放置过程中还是会有一个未知杂质明显增加，未知杂质的相对保留时间为0.3，经气质联用技术研究表明，该未知杂质(RRT0.3)为3,5-二羟基苯甲醛。该杂质会严重降低硫酸特布他林自身的疗效，使患者使用或被治愈的周期增长，也可能会导致其他副作用的发生。为了控制该杂质的增加，并减少辅料可能带来的副作用，发明人研发了一种新的硫酸特布他林注射液的制备方法。

相对于现有技术，本发明提供的硫酸特布他林注射液的制备方法，通过使用乙二胺四乙酸钠溶液对配制罐进行络合处理，以降低配制罐中金属离子含量，络合完成后，再用注射用水冲洗pH至5.0-7.0且电阻率小于0.5时，才可将配制罐用于硫酸特布他林注射液的配制；在配制过程中向注射用水中充入氮气，控制水中溶解氧低于100ppb后再加入硫酸特布他林，并配合灌装过程中通入氮气，控制安瓿瓶内的顶空残氧量小于2％，有效避免了氧气对硫酸特布他林的影响。本发明仅通过对配制罐进行简单的络合处理，以及在配制和灌装过程中严格控制溶解氧含量，有效提高了硫酸特布他林注射液的稳定性，降低了存储过程中杂质含量的增加，尤其是有效降低了其他杂质(RRT0.3)含量的增加，从而有助于提高硫酸特布他林注射液的疗效；且通过严格控制制备工艺及参数，实现了在硫酸特布他林注射液中不加入除氯化钠之外其他辅料的目的，避免了辅料对注射液造成的不利影响，也避免了辅料带了的用药安全的问题。

本发明提供的硫酸特布他林注射液注射液的制备方法工艺合理，操作简单，工作效率高，且产品中不含有任何络合剂和抗氧剂、稳定剂等辅料，只含有氯化钠一种辅料，降低了辅料带来的不利影响，长期稳定性良好，且采用终端灭菌的方法，制备过程中不采用活性炭，大大提高了产品临床用药的安全性。

优选的，步骤a的具体步骤为：向配制罐中加入其体积1/3以上的注射用水，加入乙二胺四乙酸钠，混合均匀，得乙二胺四乙酸钠溶液，开启揉动泵，将乙二胺四乙酸钠溶液经循环管路和配制罐顶部的喷淋装置循环喷淋至配制罐中，喷淋时间不少于30min，然后将乙二胺四乙酸钠溶液排出，用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0，且电导率小于0.5，得预处理配制罐。

优选的，向配制罐中加入其体积1/3-2/3的注射用水用于配制乙二胺四乙酸钠溶液。

优选的，步骤a中，所述乙二胺四乙酸钠溶液的浓度为0.05-0.15mol/L。

优选的，步骤a中，循环喷淋的时间为30-60min。

优选的，步骤a中，采用配制罐上的灌装口将乙二胺四乙酸钠溶液排出，排出时间至少为30min。

优选的络合处理方法，可以有效降低配制罐中金属离子的含量，从而避免金属离子对硫酸特布他林稳定性的影响。

优选的，步骤b中，排净配制灌中空气的方法为：向配制罐中加满注射用水，然后使用氮气加压的方式排净配制罐中的注射用水，使配制罐中充满氮气。

优选的排出配制罐中空气的方法，可以彻底排净配制罐中的空气，有利于后期将配制用注射用水中的溶解氧含量控制在100ppb以下，从而有效降低溶解氧对硫酸特布他林稳定性的影响。

优选的，步骤b中，采用0.1-0.5mol/L的盐酸溶液调节pH至3.5-4.0。

进一步优选的，步骤b中，采用0.1-0.5mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8。

优选的，步骤c中，控制安瓿瓶内的顶空残氧量小于1.5％。

优选的，步骤c中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌8min。

为了避免高温灭菌过程中温度对硫酸特布他林的影响，传统硫酸特布他林注射液一般采用加入活性炭过滤除菌的方法。本发明通过对硫酸特布他林注射液中工艺及参数的严格控制，实现了终端灭菌工艺，并且采用121℃8min恒温灭菌工艺，大大提高了产品的无菌水平和灭菌效率。

本发明还提供一种硫酸特布他林注射液，由上述任一项所述的硫酸特布他林注射液的制备方法制备得到。

优选的，所述硫酸特布他林注射液由硫酸特布他林、氯化钠、盐酸和注射用水组成，其中每1mL注射液中含有硫酸特布他林0.25-1.0mg，氯化钠8.0-9.0mg，注射液的pH为3.5-4.0。

进一步优选的，每1mL硫酸特布他林注射液中含有硫酸特布他林0.5mg，氯化钠8.9mg。

注射液特别是静脉注射液的辅料使用原则是：在保证注射液稳定性的前提下，能不使用辅料尽量不使用辅料，能使用一种辅料尽量不使用二种辅料，以减少液体中物质的种类及离子种类数量，尽量减少刺激或过敏问题的出现。

本发明提供的硫酸特布他林注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，在不引入抗氧剂或络合剂、稳定剂等其他辅料的前提下，显著提高了硫酸特布他林的稳定性，从而提高了硫酸特布他林注射液的临床应用安全性，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为杂质(RRT0.5)的质谱图；

图2为混合对照溶液的高效液相色谱图，其中，(a)3，5-二羟基苯甲醛对照品溶液，(b)混合杂质对照溶液；

图3为实施例1制备的硫酸特布他林注射液的高效液相色谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

本实施例提供一种硫酸特布他林注射液，处方用量如下表所示：

硫酸特布他林 50g

氯化钠 89g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至100L。

上述硫酸特布他林注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入其体积1/3以上的注射用水，开启搅拌，加入乙二胺四乙酸钠，混合均匀，得浓度为0.1mol/L乙二胺四乙酸钠溶液，开启揉动泵，使乙二胺四乙酸钠溶液经循环管路和配制罐顶部的喷淋装置循环喷淋至配制罐中，循环喷淋40min，将乙二胺四乙酸钠溶液排出，排放时间为30min，排放完成后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0，且电导率小于0.5，得预处理配制罐；

步骤b，先向配制罐中加满注射用水，然后使用氮气加压的方式排净配制罐中的注射用水，使配制罐中充满氮气；然后向配制罐中加入配制总体积量70L的注射用水，向其中充入氮气保持水中溶解氧低于100ppb，然后加入处方量的硫酸特布他林，搅拌溶解后，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8，搅拌10min使药液混合均匀，得硫酸特布他林药液，检测药液中硫酸特布他林含量、pH值合格，且药液溶解氧小于100ppb；

步骤c，向1mL中性硼硅玻璃安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，将硫酸特布他林药液灌装至其中，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于1.5％，121℃恒温灭菌8min，得所述硫酸特布他林注射液。

实施例2

本实施例提供一种硫酸特布他林注射液，处方用量如下表所示：

硫酸特布他林 25g

氯化钠 80g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至100L。

上述硫酸特布他林注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入其体积1/3以上的注射用水，开启搅拌，加入乙二胺四乙酸钠，混合均匀，得浓度为0.05mol/L乙二胺四乙酸钠溶液，开启揉动泵，使乙二胺四乙酸钠溶液经循环管路和配制罐顶部的喷淋装置循环喷淋至配制罐中，循环喷淋30min，将乙二胺四乙酸钠溶液排出，排放时间为50min，排放完成后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0，且电导率小于0.5，得预处理配制罐；

步骤b，先向配制罐中加满注射用水，然后使用氮气加压的方式排净配制罐中的注射用水，使配制罐中充满氮气；然后向配制罐中加入配制总体积量80L的注射用水，向其中充入氮气保持水中溶解氧低于100ppb，然后加入处方量的硫酸特布他林，搅拌溶解后，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH至3.5，搅拌10min使药液混合均匀，得硫酸特布他林药液，检测药液中硫酸特布他林含量、pH值合格，且药液溶解氧小于100ppb；

步骤c，向1mL中性硼硅玻璃安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，将硫酸特布他林药液灌装至其中，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于2％，121℃恒温灭菌8min，得所述硫酸特布他林注射液。

实施例3

本实施例提供一种硫酸特布他林注射液，处方用量如下表所示：

硫酸特布他林 100g

氯化钠 90g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至100L。

上述硫酸特布他林注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入其体积1/3以上的注射用水，开启搅拌，加入乙二胺四乙酸钠，混合均匀，得浓度为0.15mol/L乙二胺四乙酸钠溶液，开启揉动泵，使乙二胺四乙酸钠溶液经循环管路和配制罐顶部的喷淋装置循环喷淋至配制罐中，循环喷淋60min，将乙二胺四乙酸钠溶液排出，排放时间为40min，排放完成后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0，且电导率小于0.5，得预处理配制罐；

步骤b，先向配制罐中加满注射用水，然后使用氮气加压的方式排净配制罐中的注射用水，使配制罐中充满氮气；然后向配制罐中加入配制总体积量60L的注射用水，向其中充入氮气保持水中溶解氧低于100ppb，然后加入处方量的硫酸特布他林，搅拌溶解后，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，用0.3mol/L的盐酸溶液调节pH至4.0，搅拌10min使药液混合均匀，得硫酸特布他林药液，检测药液中硫酸特布他林含量、pH值合格，且药液溶解氧小于100ppb；

步骤c，向1mL中性硼硅玻璃安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，将硫酸特布他林药液灌装至其中，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于1.8％，121℃恒温灭菌8min，得所述硫酸特布他林注射液。

杂质(RRT0.5)的确定

通过气质联通确认杂质(RRT0.5)为3,5-二羟基苯甲醛，结构式如下：

质谱图如图1所示，质谱结果如表1所示。

表1

稳定性

从实施例1制备的硫酸特布他林注射液中随机抽取1000支，分别置于60℃±2℃高温条件下，分别于0天、5天、15天和30天取样检测，结果如表2所示。

表2高温影响因素试验结果

从实施例1制备的硫酸特布他林注射液中随机抽取1000支，分别置于40℃、RH25％条件下，分别于0天、1个月、2个月、3个月和6个月取样检测，结果如表3所示。

表3加速试验结果

本发明实施例2和实施例3均可取得与实施例1基本相当的效果。

高温影响因素试验和加速试验中有关物质的检测方法为：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱，4.6×150mm，5μm)；

流动相：甲醇：缓冲盐溶液(取甲酸铵3.15g，加水980mL使溶解，甲酸调节pH至3.0，用水稀释至1000mL，取770mL，加己烷磺酸钠7.94g)＝23：77；

检测波长：276nm；

进样量：20μL；

流速：1.0mL/min；

柱温：30℃；

供试品溶液：取本品，作为供试品溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

混合杂质对照溶液：取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品以及硫酸特布他林对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中均约含1μg的混合溶液，作为杂质对照品溶液。

3,5-二羟基苯甲酸对照品溶液：取3,5-二羟基苯甲酸对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含1μg的3,5-二羟基苯甲酸对照品溶液。

其中，混合杂质对照溶液如图2所示，其中，(a)3，5-二羟基苯甲醛，(b)混合对照溶液，图中A、B、C、D分别代表杂质A、杂质B、杂质C和杂质D。硫酸特布他林注射液供试品溶液的色谱图如图3所示，其中，硫酸特布他林的出峰时间为12.190min，3,5-二羟基苯甲醛的出峰时间为3.493min，杂质B的出峰时间为8.024min。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。