一种硫辛酸氨丁三醇注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶形物，具体涉及一种硫辛酸氨丁三醇注射液以及该注射液的制备方法。

背景技术

硫辛酸化学名为(±)-1,2-二硫戊环-3-戊酸，被称为“万能抗氧化剂”，能消除加速老化和致病等自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂等作用。硫辛酸在德国开始用于临床，作为处方药用于糖尿病DPN患者的治疗已有30余年的历史，对糖尿病性神经病变有着极好的预防和治疗作用，同时对自由基造成的疾病有着广泛的治疗作用，占有重要的临床地位，有着广泛的应用前景。

硫辛酸注射液最早由德国制药企业研制上市，目前德国上市的代表性企业及产品为：MEDAPharmaGmbH&Co.KG(德国梅达制药)的Thioctacid600T(24ml:600mg；辅料为氨丁三醇和水)和STADAPharmGmbH(德国史达德大药厂)的Alpha-Lipon 300Stada(12ml:300mg；辅料为乙二胺和水)，其适应症均为糖尿病周围神经病变引起的感觉异常，用法用量均为每天300-600mg(以硫辛酸计)。硫辛酸注射液由德国史达德大药厂于2000年进口我国，目前国内以乙二胺为辅料的注射液生产厂家居多。

由此可见，已上市的硫辛酸注射液的制备方法是通过添加碱性增溶剂，提高硫辛酸在水中的溶解度。但在实际应用中，由于硫辛酸在水中的溶解度较小，易氧化，熔点低，为60℃左右，极易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性；此外对光和热不稳定，易发生聚合和降解，致使硫辛酸注射液中杂质含量升高，澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差影响药效和药物安全性。

针对上述技术问题，现有技术已经做出了一些改进，例如：专利(CN110237028A)公开了一种硫辛酸注射液及制备工艺。它的组成包括：硫辛酸环糊精或环糊精衍生物的包合物、及注射用水。专利(CN107789317A)公开了一种硫辛酸注射液及制备方法。由硫辛酸、助溶剂、羟丙基-β-环糊精、注射用水组成；助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇中的一种。专利(CN101961312A)公开了一种注射用硫辛酸组合物。含有硫辛酸、增溶剂、抗氧化剂，所述抗氧化剂包含甲硫氨酸。然而，上述配方改进不可避免的增加了其他辅料，药物安全性难以保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种区别于现有技术的硫辛酸氨丁三醇注射液及其制备方法。以克服现有技术中活性成分硫辛酸在水中的溶解度较小，易发生聚合和降解，致使硫辛酸注射液中杂质含量升高，澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差影响药效和药物安全性。

实现上述发明目的的技术方案是：

本发明的目的之一是提供一种硫辛酸氨丁三醇注射液，所述注射液包含硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇和注射用水，且处方中不含有乙醇及其他有机溶剂；所述注射液中硫辛酸氨丁三醇盐的含量为1～10％(w/v)优选为3～5％(w/v)；氨丁三醇的含量为1～5％(w/v)优选为2～3％(w/v)。

优选地，所述注射液中硫辛酸氨丁三醇盐的含量为3.97％(w/v)；氨丁三醇的含量为2.13％(w/v)。

本发明所述硫辛酸氨丁三醇注射液处方中，硫辛酸氨丁三醇盐为硫辛酸和氨丁三醇反应生产的盐，其中硫辛酸为外消旋α-硫辛酸或其对映异构体。

在另一优选实施方案中，所述硫辛酸氨丁三醇盐为硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.35、10.78、14.87、18.36、19.38、19.58、20.04、20.52、21.69、22.81、24.54、37.8438.46处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。如图3所示。

在另一优选实施方案中，所述硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ的DSC图谱在120.3℃±5.0℃有吸热峰。如图1所示。

本发明还提供上述硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

1)氮气保护下，向反应器中加入无水乙醇，搅拌，分别加入氨丁三醇和硫辛酸，加毕，体系逐渐变浑浊，有固体生成，将体系升温至65-70℃，反应，待体系溶清后，停止加热，加入正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，降温析晶，抽滤，得到硫辛酸氨丁三醇湿品；所述硫辛酸与氨丁三醇的质量比为1：0.90～1，优选为1：0.95；

2)向另一反应器中加入无水乙醇，搅拌，加入步骤1)得到的硫辛酸氨丁三醇湿品，然后加入纯化水，将体系升温至45-50℃，反应，待体系溶清后，停止加热，趁热抽滤，母液转移，向其内加入正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，降温析晶，抽滤、干燥后得到浅黄色结晶粉末即为硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ。

本发明的目的之二是提供一种硫辛酸氨丁三醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)按处方量称取硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇，备用；

2)在反应器内加入注射用水，开启搅拌并通入氮气，使注射用水的温度降至30℃以下，加入氨丁三醇搅拌溶解，再加入硫辛酸氨丁三醇盐并搅拌使完全溶解；

3)将配制好的上述溶液加入至稀配罐中，加注射用水定容；

4)取过滤后的药液送化验室检测中间体含量及pH值；

5)中间体检查合格后，药液经终端过滤器过滤，灌装于安瓿中；

7)121℃灭菌12～15min；

8)灯检。

在另一优选实施方案中，所述硫辛酸氨丁三醇注射液的制备方法，具体包括以下步骤：

1)按处方量称取硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇，备用；

2)在反应器内加入配制量约16％的注射用水，开启搅拌并通入氮气，待溶氧值下降至0.1ppm时，继续搅拌充氮5～10min，并使注射用水的温度降至30℃以下，加入氨丁三醇搅拌溶解，再加入硫辛酸氨丁三醇盐并搅拌使完全溶解；

3)将配制好的上述溶液加入至稀配罐中，并用注射用水荡洗2次预溶桶，将荡洗液加入至稀配罐；

4)加注射用水定容；

5)调节阀门，使药液经0.45μm精滤器、药液输送回流管路循环15分钟后，取经0.45μm精滤器过滤后的药液送化验室检测中间体含量及pH值；

6)中间体检查合格后，药液经0.22μm终端过滤器过滤，灌装于安瓿中；

7)121℃灭菌12～15min；

8)灯检。

本发明所述硫辛酸氨丁三醇注射液处方中，硫辛酸氨丁三醇盐为硫辛酸和氨丁三醇反应产生的盐，其中硫辛酸为外消旋α-硫辛酸或其对映异构体。

本发明所述硫辛酸与氨丁三醇的质量比为1～1.5：1，优选为1：1。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：

1)本发明通过将活性成分硫辛酸与氨丁三醇成盐的形式，可以明显除去硫辛酸中的聚合物杂质，同时产品的稳定性较硫辛酸有很大提高，氧化杂质、聚合物杂质等都明显减小。

2)采用硫辛酸氨丁三醇盐，特别优选本发明制备的硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ作为注射液的活性成分，试验表明硫辛酸氨丁三醇原料药不同批次间晶型一致，且经加速和长期留样后未发生变化，晶型稳定。且从硫辛酸氨丁三醇在水中的溶解度测定结果可以看出，该晶型下的硫辛酸氨丁三醇在水中溶解度较高，经溶解制成注射剂后原料药晶型对本品已无影响。

附图说明

图1为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的DSC图谱。

图2为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的TGA图谱。

图3为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的XRPD图谱(0天)。

图4为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的XRPD图谱(加速6月)。

图5为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的XRPD图谱(加速12月)。

图6为硫辛酸氨丁三醇注射液聚合物生成含量对比图(0天)。

具体实施方式

为了使本公开的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施例对本公开的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但是本公开还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本公开内涵的情况下做类似推广，因此本公开不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例中所使用的原料或试剂除特别说明外，均市售可得。

本发明硫辛酸氨丁三醇注射液的组方为硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇和注射用水，所述注射液中硫辛酸氨丁三醇盐的含量为1～10％(w/v)；优选为3～5％(w/v)；进一步优选为3.97％(w/v)；氨丁三醇的含量为1～5％(w/v)；优选为2～3％(w/v)；进一步优选为2.13％(w/v)。

本发明硫辛酸氨丁三醇盐为硫辛酸和氨丁三醇反应生产的盐，其中硫辛酸为外消旋α-硫辛酸或其对映异构体，进一步优选为硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ。

实施例1

一、硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的制备：

氮气保护下，向50L反应釜中加入15L无水乙醇，开启搅拌后(转速175rpm)，分别加入1.115kg氨丁三醇，2.000kg硫辛酸，加毕，体系逐渐变浑浊，有固体生成，将体系升温，设置温度70℃，内温65～70℃，约5.5h体系溶清，继续反应0.5h后，关闭加热，加入15L乙酸乙酯，降温至30℃，搅拌析晶1h，继续降温至0℃析晶2h，抽滤，湿品称重3.420kg；

向50L反应釜中加入15L无水乙醇，开启搅拌(转速175rpm)，然后加入硫辛酸氨丁三醇湿品，然后加入0.900kg纯化水，将体系升温，设置温度45℃，内温40～45℃，约2h体系溶清，继续反应0.5h后，关闭加热，趁热抽滤，母液转移至50L反应釜中，加入15L乙酸乙酯，降温至30℃搅拌析晶1h，继续降温至0℃析晶2h，抽滤，然后产品于50℃减压干燥15h，得浅黄色结晶性粉末2.680kg，收率88.90％。

表1原料药主要理化性质

二、硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ的表征：

2.1差热分析(DSC)

仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪

温度范围：40-160℃(DSC)

升温速率：10℃/min

测试结果和解析：

DSC谱图中硫辛酸氨丁三醇在120.3℃有吸热峰，表明产品在此温度下开始熔化，结合熔点仪测定的数据，确定本品的熔点约为119.0～123.0℃。DSC图谱见附图1。

2.2热重分析(TG)

仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪与NETZSCH TG 209型热重分析仪

温度范围：40-160℃(DSC)/30-250℃(TG)；升温速率：10℃/min

测试结果和解析：

本品的TGA图中，在160.0℃前没有发生重量衰减，本品无结晶水和溶剂化物，在180.0℃左右发生重量衰减，表明该温度可能为样品的分解温度。TGA图谱见附图2。

2.3粉末X-射线衍射

本发明制备的硫辛酸氨丁三醇晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，所述的X射线粉末衍射的方法参数如附图3所示，衍射角为2theta时的峰的相对强度如表2所示：

表2

结论：由X-射线衍射图谱特征数据及多批次测定结果可知，本品为晶态物质，且重现性良好，结合TG和DSC测定结果，本品为单一晶型，本品中试3批经加速(40℃±2℃，RH75％±5％)试验6个月、长期(25℃±2℃，RH60％±5％)试验12个月的粉末X光衍射图检测结果如图4，图5所示。

从上述检测结果可以看出，硫辛酸氨丁三醇原料药不同批次间晶型一致，且经加速和长期留样后未发生变化，晶型稳定。且从硫辛酸氨丁三醇在水中的溶解度测定结果可以看出，该晶型下的硫辛酸氨丁三醇在水中溶解度较高，经溶解制成注射剂后原料药晶型对本品已无影响。

试验例1

一、原料药的强降解实验：

表3原料药初步稳定性考察结果

结果表明，原料药在酸、氧化及光照破坏条件下均不稳定，而在碱性和高温条件下相对稳定。

二、pH确定：

本发明设计了不同氨丁三醇用量的处方，处方组成见表4，处方1、2、3、4、5、6、7的pH值约为8.0、8.2、8.4、8.5、8.6、8.8和9.0，按注射液工艺方法制备灭菌后样品，于光照(25℃，4500±500lx)、高温(40℃、60℃)条件下，放置10天取样检测性状、pH值、有关物质、聚合物、含量，结果见表5。

表4不同氨丁三醇用量处方组成

表5不同氨丁三醇用量处方测定结果

由上表结果可以看出，不同pH值样品在高温(40℃)条件下放置10天的有关物质与0天检测结果相比未发生明显变化，在光照和高温(60℃)条件下有关物质的变化趋势保持一致，其他指标如性状、pH值和聚合物未见变化。由此可以确定，本品最终的pH值为8.0～9.0。

三、氨丁三醇用量确定：

为了进一步确认氨丁三醇在处方中的用量，分别按32、34、36、38、40mg/ml的氨丁三醇用量配制注射液，测定pH值和渗透压，结果见表6。

表6不同氨丁三醇用量的注射液pH值和渗透压结果

结果显示，当氨丁三醇在处方中的用量为36mg/ml时，注射液的pH值、渗透压与参比制剂的测定结果较为接近，而且与参比制剂(

四、不同原料药溶解温度对产品的影响

由于硫辛酸氨丁三醇原料药对高温较为敏感，因此考察了30℃、40℃、60℃的不同配液温度对产品的影响，考察溶液的性状和有关物质的变化情况，结果见表7。

表7配制温度对制剂的影响

从结果可以看出，配制温度为30℃时，杂质G(高温破坏杂质)数值相对略小，故将配液温度定为不超过30℃。

实施例2～4

硫辛酸氨丁三醇注射液的处方组成如下：

注：本品百分比为原辅料在总药液重量中所占的重量体积(W/V)百分比。

硫辛酸氨丁三醇注射液的制备方法如下：

1)按处方量称取硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇，备用；

2)在反应器内加入配制量约16％的注射用水，开启搅拌并通入氮气，待溶氧值下降至0.1ppm时，继续搅拌充氮5～10min，并使注射用水的温度降至30℃以下，加入氨丁三醇搅拌溶解，再加入硫辛酸氨丁三醇盐并搅拌使完全溶解；

3)将配制好的上述溶液加入至稀配罐中，并用注射用水荡洗2次预溶桶，将荡洗液加入至稀配罐；

4)加注射用水定容；

5)调节阀门，使药液经0.45μm精滤器、药液输送回流管路循环15分钟后，取经0.45μm精滤器过滤后的药液送化验室检测中间体含量及pH值；

6)中间体检查合格后，药液经0.22μm终端过滤器过滤，灌装于安瓿中；

7)121℃灭菌12～15min；

8)灯检。

实施例5～7

硫辛酸氨丁三醇注射液的处方组成如下：

注：本品百分比为原辅料在总药液重量中所占的重量体积(W/V)百分比。

硫辛酸氨丁三醇注射液的制备方法如下：

1)按处方量称取硫辛酸氨丁三醇盐、氨丁三醇，备用；

2)在反应器内加入配制量约16％的注射用水，开启搅拌并通入氮气，待溶氧值下降至0.1ppm时，继续搅拌充氮5～10min，并使注射用水的温度降至30℃以下，加入氨丁三醇搅拌溶解，再加入硫辛酸氨丁三醇盐并搅拌使完全溶解；

3)将配制好的上述溶液加入至稀配罐中，并用注射用水荡洗2次预溶桶，将荡洗液加入至稀配罐；

4)加注射用水定容；

5)调节阀门，使药液经0.45μm精滤器、药液输送回流管路循环15分钟后，取经0.45μm精滤器过滤后的药液送化验室检测中间体含量及pH值；

6)中间体检查合格后，药液经0.22μm终端过滤器过滤，灌装于安瓿中；

7)121℃灭菌12～15min；

8)灯检。

本发明对实施例2～7配制的注射液，原辅料相容性实验中对加入不同比例氨丁三醇后硫辛酸氨丁三醇降解变化趋势与硫辛酸氨丁三醇溶液的降解变化趋势一致，不同比例氨丁三醇加入量不影响原料药在水溶液中稳定性。

对比例1

购买市售Thioctacid600T

对比例2

购买市售Alpha-Lipon 300Stada

试验例2

取对比例1德国

表8不同处方光照对比

可以明显看出，在光照条件5天的条件下，使用氨丁三醇为辅料的制剂，包括德国

试验例3

取对比例1德国