治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物。

背景技术

糖尿病的患病率在全球范围内不断上升，尤其是在亚太地区，仅我国就有近1亿糖尿病患者

DR的病理变化主要高血糖引起的微血管病变、炎症、视网膜神经退化，升高的血糖水平致使许多生化途径的异常调节，最终导致视网膜组织中产生超氧化物和氧化应激负担。线粒体功能障碍、炎症和缺氧驱动的血管内皮生长因子(VEGF)的分泌相应地会导致血管和神经细胞凋亡、新生血管形成和血管通透性升高

目前对于DR的治疗手段有激光光凝、糖皮质激素、玻璃体切除术和抑制血管内皮生长因子(VEGF)药物等。虽然这些治疗方式显示出适度的临床效益，但尚未完全减轻临床进展或逆转视网膜损伤。

糖尿病在中医范畴属于消渴，DR在古代尚无专属名称，但根据临床症状属于内障眼病范畴，为消渴继发内障眼病，故现代中医眼科称“消渴内障”、“消渴目病”。《河间六书·宣明方论》指出，消渴一证可“变为雀目与内障”。《证治准绳》亦云:“三消久之，精气虚亏则目无所见或手足偏废。”故我们认为，本病病位在营，又与卫、气、血相关。《内经》曰:“诸脉者，皆属于目，目得血而能视。”张子和曰:“然血亦有太过不及也，太过则目壅塞而发痛，不及则目耗竭而失明。”故本病病机主要为营血不和、血脉瘀阻

五轮学说是中医眼科的基础理论和独特的辨证方法，在眼科的临床诊疗中占有着重要地位

海派范氏眼科临床上强调中西医双重诊断，治疗则以中医药治疗为主体，突显中医的诊疗优势。范氏眼科认为，对眼底病以局部体征为主进行辨证，同时要结合西医检查。此为五轮辨证之深入拓展。在中医传统诊疗的基础上，与现代科学技术相结合，通过与西医同仁的合作，来证明中医的疗效，弘扬中医特色。

现有技术中类似的中药组方有：和营清热方、和营健脾方。

1.和营清热方。

由于DR的非增殖期常在糖尿病的早、中期，故其症状常以阴虚燥热为主。久病则瘀血入络，目络瘀阻。故确立了和营清热法，针对非增殖期患者阴虚燥热、气阴两虚又有瘀血阻络的病机特点，基本方为：生地黄12g、当归12g、玄参12g、连翘12g、牛蒡子9g。方中玄参、生地黄清热凉血滋阴；黄连、连翘清热解毒散结；当归辛行温通，补血活血以散瘀血；牛蒡子祛痰散结。纵观全方可以促进眼底微血管瘤、渗出、出血的吸收，改善患者临床中医症状及眼底缺血缺氧状态，延缓视网膜血管病变、黄斑病变、玻璃体及视神经病变。

2.和营健脾方。

饮食失节，损伤脾胃是消渴主要病机之一，正如《素问·奇病论》曰："此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。"DR黄斑水肿乃脾主运化水液功能异常所致，消渴变生内障目疾属久病入络，其血稠黏乃属胃火旺，灼津成瘀，脉络瘀热交阻，血不利则为水。故针对糖尿病黄斑水肿采用和营健脾方以清热解毒、和营化瘀、补中健脾的治疗方法。处方：生地12g、当归12g、玄参12g、金银花12g、蒲公英30g、葛根15g、茯苓12g、黄精12g、枸杞子12g、牛蒡子15g。方中生地、当归、玄参、金银花、蒲公英和营清热，葛根、茯苓、黄精、牛蒡子健脾，枸杞子明目。临床观察本发明中药组合物可以改善黄斑水肿，促进眼底微血管瘤、渗出、出血的吸收。

3.临床的不断优化。

和营清热方以清热和血为主，旨在清虚热、化瘀血，改善眼底微血管瘤、渗出、出血。和营健脾方则在清热和血的基础上，强调健脾利水。但上述两方在视力改善方面有所欠缺。

参考文献：

[1]Diabetes:facts and figures.2017.(www.idf.org)

[2]Simó-Servat O,Hernández C,Simó R.Diabetic Retinopathy in theContext of Patients with Diabetes.Ophthalmic Res.2019；62(4):211-217.

[3]Wang W,Lo ACY.Diabetic Retinopathy:Pathophysiology andTreatments.Int J Mol Sci.2018 Jun 20；19(6):1816.

[4]Whitehead M,Wickremasinghe S,Osborne A,Van Wijngaarden P,MartinKR.Diabetic retinopathy:a complex pathophysiology requiring novel therapeuticstrategies.Expert Opin Biol Ther.2018 Dec；18(12):1257-1270.

[5]张殷建,苏晶,李红,阮雯洁,刘新泉,叶呈枫,邹菊生.和营方联合激光治疗糖尿病视网膜病变临床研究[J].上海中医药杂志,2012,46(08):50-52.

[6]刘昕妍,周剑,王维广,翟双庆.现代中医眼科五轮学说与《灵枢·大惑论》的比较分析[J].环球中医药,2018,11(06):868-870.

[7]杨继红,王育良.《黄帝内经》对中医眼科理论架构的指导探讨[J].江苏中医药,2017,49(04):8-10.

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物。

DR是糖尿病最常见的并发症之一，临床表现以眼底视网膜微血管脉瘤、出血、渗出、黄斑水肿及新生血管的形成、玻璃体机化增殖为主，最终导致患者视觉障碍、视力持续下降，甚至失明。

本发明在上海范氏眼科中医流派特色技术扶持项目的研究基础上，围绕范氏眼科轮脏相关学术思想的传承，挖掘邹菊生名老中医治疗经验，结合现代临床实践及基础研究，优化而成。

邹老认为糖尿病变生目疾的病机为胃火偏旺，灼津成瘀，留阻脉道，脉络瘀滞，久瘀生热，损伤络脉，血不循经则溢于脉外。故采用清热解毒和营之剂四妙勇安汤加蒲公英治疗DR。结合中医眼科临床诊疗方案以补气养阴化瘀治疗DR的背景，发明人通过筛选加入明目类药物以形成本发明中药组合物治疗DR，获得显著疗效。

本发明基于和营法治疗糖尿病视网膜病变学术思想，在和营二方的基础上，经过长期临床实践不断完善而形成本发明中药组合物。

根据实施例，本发明提供的治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物，由以下重量份的原料药制备而成：生地黄10-14、当归10-14、玄参10-14、金银花10-14、蒲公英28-32、丹参13-17、枸杞子10-14、黄精10-14、密蒙花10-14、女贞子10-14、川芎10-14、菟丝子10-15、楮实子10-14、白菊花7-11、车前子13-17。

根据一个实施例，本发明前述治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物中，原料药的重量份分别优选为：生地黄12、当归12、玄参12、金银花12、蒲公英30、丹参15、枸杞子12、黄精12、密蒙花12、女贞子12、川芎12、菟丝子12、楮实子12、白菊花9、车前子15。

根据实施例，本发明治疗糖尿病视网膜病变的中药组合物的制备方法并无特别之处，采用水煎煮方法即可，水煎煮方法包括如下步骤：称取原料药，用清水浸泡1小时，大火熬至沸腾，改用小火煎煮30分钟，将药液滤出。再加入清水，大火熬至沸腾，改用小火煎煮15分钟，滤出药液。两次煎出药液混合,早、晚饭后服用。

因时代所限，中医古籍中没有明确的有关DR的专病描述，但从其发病特点来看当属中医眼科内障眼病范畴。如视力下降不明显，眼前黑影飘舞，属云雾移睛；视力缓慢下降，视力模糊不清，属视瞻昏渺范畴；若起病急骤，视力骤降，则属于暴盲或血灌瞳神范畴。运用现代眼科检测，内眼微观辨证不断深入。本病以眼底出血、渗出、水肿、增殖为主要临床表现，目前认为DR主要中医病机为气血阴阳失调，其中以气阴两虚、肝肾不足、阴阳两虚为本，脉络瘀阻、痰浊凝滞为标。

发明人针对DR“虚、热、瘀”发病特点，认为本病病机为营分不和、血络瘀滞，采用和营法进行治疗，治疗中重视活血、清热、滋阴、温阳、益气等，标本兼顾。在范氏眼科中医流派特色技术扶持项目的研究基础上，围绕范氏眼科轮脏相关学术思想的传承，挖掘传承人邹菊生名老中医治疗经验，结合现代临床实践及基础研究，优化形成本发明中药组合物，其临床疗效确切，患者接受程度高，有大量临床积累。

本发明中药组合物具有和营清热、益精明目的作用，针对DR患者出现的视物模糊、视物变形、视物遮挡，以及眼底黄斑水肿、视网膜出血、渗出、微血管瘤等症状。经多中心、大样本观察，疗效明显。处方中以生地黄、当归、玄参、丹参、川芎为君药，用以和营化瘀。以金银花、蒲公英、白菊花、密蒙花、车前子为臣药，用以清热解毒。佐以女贞子、菟丝子、枸杞子、褚实子、黄精，益精明目。根据病情发展过程，综合全身辨证和眼底微观辨证病，辨证与辨病相结合，发明人认为本病常见证型有气阴两虚、阴虚火旺、阳虚水泛3型，治疗中以本发明中药组合物为基础方，随证加减。

如果患者表现为：视力减退，视物变形，或眼前黑影飘动。眼底检查见微血管脉瘤、出血、渗出等。全身兼有口渴多饮，或口干舌燥，乏力肢软，心烦失眠，舌红苔薄，脉细数或软等症状。属于气阴两虚证，则在本发明中药组合物基础上，酌加黄芪、白术、知母、玉竹等；如果患者表现为：视力下降，眼前有黑影飘动。眼底可见视网膜出血、微血管瘤、水肿、渗出等。全身兼有头昏目眩，肢体麻木，口腔溃疡，舌红少苔，脉细涩或数症状。属于阴虚火旺证，则在本发明中药组合物基础上，酌加丹皮、旱莲草、益母草、天花粉等。如果患者表现为：视力下降，眼前有黑影飘动。眼底检查见视网膜水肿、棉绒斑、出血等。全身兼有面色无华、头晕耳鸣，形寒肢冷，夜尿频，舌淡胖，脉沉弱等症状。属于阳虚水泛证，则在本发明中药组合物基础上，酌加猪苓、泽泻、山药、仙灵脾等。本发明临床应用灵活多变，疗效持久、确切，适应糖尿病视网膜病变各个时期的不同个体，具有创新性。

根据临床观察证实，本发明中药组合物能够缓解糖尿病视网膜病变患者的视物模糊、视物变形、视物遮挡，以及眼底黄斑水肿、视网膜出血、渗出、微血管瘤等症状，进而改善患者的视觉功能。经临床观察，其疗效持久、确切。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

(一)临床研究

1内容

非增生性视网膜病(NPDR)是DR的最早阶段，包括无症状的微血管变化。NPDR从轻度发展到重度的过程中，可能发展为威胁视力的DR。其中，糖尿病黄斑水肿(DME)是DR影响视力的主要原因之一。因此，找到一种对DR黄斑部位具有保护作用的治疗方法极为重要。

2018年我院收集门诊、病房NPDR患者，对本发明中药组合物治疗DR变的临床疗效进行评估，采用前瞻性、随机对照，设立羟苯磺酸钙为对照组，观察中医证候、视觉功能、眼底黄斑、血清生化指标等，从本发明中药组合物治疗糖尿病视网膜病变的宏观和微观的病理改变来探索药物的疗效和作用机制。

2方法

将60例NPDR患者例随机分为联合组、中药组及对照组，三个组别各20例。服药3月为1个疗程。治疗方案：联合组采用本发明中药组合物，每日1剂，分2次服用，联合羟苯磺酸钙口服，500mg/次，3次/日；中药组采用本发明中药组合物，每日1剂，分2次服用。对照组采用羟苯磺酸钙口服，500mg/次，3次/日。治疗前后对视力、血液高凝状态(血小板、糖化血红蛋白、凝血酶原时间)、中医症候评分、黄斑中心凹厚度等临床指标进行观察，评估药物治疗效果。

3结果

3.1视力

对治疗前以及治疗后三组患者的视力数据运用SPSS进行统计分析，计量资料用均数±标准差

表1、治疗前后三组视力比较

注：与对照组相比，*p<0.05。与本组治疗前比，#p<0.05。

对治疗后中药组、对照组、联合组患者视力数据经过F检验，结果显示，治疗3月后：对照组与中药组之间，p＝0.012(p<0.05)，差异具有统计学意义，对照组与联合组之间，p＝0.051(p>0.05)，差异不具有统计学意义，中药组与联合组之间，p＝0.557(p>0.05)，差异无统计学意义。治疗6月后：对照组与中药组之间，p＝0.005(p<0.05)，差异具有统计学意义，对照组与联合组之间，p＝0.002(p<0.05)，差异具有统计学意义，中药组与联合组之间，p＝0.754(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

与对照组比较，联合用药治疗和中药治疗均对患者视力提升有作用；与治疗前比较，中药组和联合组NPDR患者治疗前与治疗3、6月后，患者视力有提升，而对照组治疗前后的视力提升不具有统计学意义。

3.2针对血液高凝状态

3.2.1血小板计数

对治疗前以及治疗后三组患者的血小板计数应用SPSS进行统计分析，计量资料用均数±标准差

表3、治疗前后三组血小板数量比较

注：与本组治疗前比，#p<0.05。

对治疗后三组患者的血小板计数进行统计，对数据进行F检验，结果显示，与对照组比较，中药组的p值为0.316(p>0.05)，差异不具有统计学意义，联合组的p值为0.128(p>0.05)，差异不具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.583(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

中药组、联合组治疗前后对于血小板计数的降低有作用，但是对照组、中药组、联合组治疗后组之间的比较不具有差异性。

3.2.2凝血酶原时间。

应用SPSS对治疗前以及治疗后三组患者的凝血酶原时间进行统计分析，计量资料用均数±标准差

表4、治疗前后三组凝血酶原时间比较

注：与对照组相比，*p<0.05。

对治疗后三组患者的凝血酶原时间进行统计，对数据进行F检验，结果显示，与对照组比较，中药组的p值为0.024(p<0.05)，差异具有统计学意义，联合组的p值为0.092(p>0.05)，差异不具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.555(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

用中药治疗相对于单用羟苯磺酸钙能够降低患者的凝血酶原时间。

3.2.3糖化血红蛋白浓度。

应用SPSS对治疗前以及治疗后三组患者的糖化血红蛋白浓度进行统计分析，计量资料用均数±标准差

表5、治疗前后三组糖化血红蛋白；比较

注：与对照组相比，*p<0.05，与本组治疗前比，#p<0.05

对治疗后三组患者的糖化血红蛋白浓度进行统计，对数据进行F检验，结果显示，与对照组比较，中药组的p值为0.028(p<0.05)，差异具有统计学意义，联合组的p值为0.014(p<0.05)，差异具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.747(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

对照组、中药组、联合组治疗前与治疗后相比，治疗后均能降低糖化血红蛋白数量，但是，与对照组相比，中药组、联合组对降低糖化血红蛋白浓度更有效。

3.3中医症候比较

表6、治疗前后总疗效比较

注：与对照组相比，*p<0.05。

由表6可知，治疗6个月后对照组总有效率为5.55％，中药组总有效率为42.11％，联合组总有效率为44.44％，相较于对照组，中药组和联合组总有效率有较大的提升，差异具有统计学意义(p<0.05)。

3.4黄斑中心凹厚度比较

表7、治疗前后黄斑中心凹厚度比较(

注：与对照组相比，*p<0.05。

由表7可知，对治疗前三组患者的黄斑中心凹厚度进行统计，对数据进行F检验，结果显示，治疗前，与对照组比较，中药组的p值为0.324(p>0.05)，差异不具有统计学意义，联合组的p值为0.621(p>0.05)，差异不具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.625(p>0.05)，差异不具有统计学意义，综上，对照组、中药组、联合组治疗前具有可比性。

对治疗3月后三组患者的黄斑中心凹厚度进行统计，对数据进行F检验，结果显示，与对照组比较，中药组的p值为0.372(p>0.05)，差异不具有统计学意义，联合组的p值为0.381(p>0.05)，差异不具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.995(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

对治疗6月后三组患者的黄斑中心凹厚度进行统计，对数据进行F检验，结果显示，与对照组比较，中药组的p值为0.007(p<0.05)，差异具有统计学意义，联合组的p值为0.001(p<0.05)，差异具有统计学意义，中药组与联合组之间比较，p值为0.503(p>0.05)，差异不具有统计学意义。

与对照组相比，治疗6月后，中药组、联合组可以显著降低黄斑中心凹厚度。

4结论

本发明中药组合物对非增殖期糖尿病视网膜病变黄斑部位具有保护作用。

(二)典型医案

案例1

王某，女，58岁，2019年3月24日初诊

主诉：双眼视物模糊伴黑影飘动数月。

病史：患者有糖尿病史数年，血糖药物控制，时有波动。双眼近数月视物模糊，并有眼前黑影飘动，时有乏力。

眼科检查：右眼视力0.4，左眼视力0.6，双眼眼底后极部散在微血管瘤、黄白色渗出及点片状出血，黄斑部结构紊乱，中心光反射未见。OCT检测双眼黄斑水肿，右眼甚。舌淡，苔薄腻，脉细滑。外院眼底血管造影检查为DR非增殖期。

中医诊断：消渴内障(脾肾不足证)

西医诊断：双眼糖尿病视网膜病变非增殖期

治法：和营健脾，益精明目

方药：生地12g，当归12g，玄参12g，金银花12g，蒲公英30g，淮山药15g，丹参12g，葛根15g，密蒙花12g，茯神12g，泽泻12g，枸杞子12g，女贞子15，车前子15g猪苓12g，楮实子12g。14剂，水煎服，日二次。

水煎煮方法包括如下步骤：称取原料药，用清水浸泡1小时，大火熬至沸腾，改用小火煎煮30分钟，将药液滤出。再加入清水，大火熬至沸腾，改用小火煎煮15分钟，滤出药液。两次煎出药液混合,早、晚饭后服用。

二诊：患者右眼视物模糊较前好转，右眼视力0.5，左眼视力0.6，双眼底检查同前，黄斑区中心反光未见。舌淡，苔薄腻，脉细滑。再拟原方出入，水煎煮方法同前。早、晚饭后服用。

随访：服药三个月后复查双眼视力提高，OCT检查双眼黄斑中心凹水肿减轻。

案例2

高某，男，66岁，2018年11月14日初诊

主诉：右眼视物模糊伴黑影一周。

病史：患者有2型糖尿病史十余年，口服拜糖平、泰白控制血糖，血糖控制欠佳。一周前患者突然出现右眼视物模糊、视力下降。

眼科检查：右眼视力0.12，左眼视力0.6，双眼晶体混浊，右眼玻璃体混浊，眼底不清；左眼底血管偏细，后极部散在微血管瘤及黄白色渗出，黄斑部结构紊乱，中心光反射未见。舌红，苔薄白腻，脉细。

中医诊断：消渴内障(阴虚火旺证)

西医诊断：双眼糖尿病视网膜病变、右眼底出血

治法：和营清热，凉血止血

方药：生地12g，生蒲黄9g，蒲公英30g，白茅根12g，大小蓟各9g，仙鹤草15g，黄芩9g，桑白皮12g，丹参12g，丹皮12g，三七6g，黄精12g，夜交藤30g，百合15g。14剂，水煎服，日二次。

水煎煮方法包括如下步骤：称取原料药，用清水浸泡1小时，大火熬至沸腾，改用小火煎煮30分钟，将药液滤出。再加入清水，大火熬至沸腾，改用小火煎煮15分钟，滤出药液。两次煎出药液混合,早、晚饭后服用。

二诊：患者右眼视物模糊较前好转，右眼视力0.3，左眼视力0.6，双眼底呈糖尿病视网膜病变，黄斑区中心反光未见。舌淡，苔薄腻，脉细。拟和营活血，滋阴明目。

方药：生地12g，当归12g，玄参12g，金银花12g，蒲公英30g，牛蒡子12g，丹参12g，葛根12g，茯神12g，泽泻12g，枸杞子12g，女贞子15，决明子15，车前子15g黄精12g，楮实子12g。14剂。水煎煮方法同前，早、晚饭后服用。

随访：服药六个月期间未见右眼出血反复，双眼视力提高，眼底症情稳定。