用于治疗或预防由暴露于空气污染引起的疾病和/或病症的组合物和方法

本申请要求于2018年9月26日提交的美国临时专利申请序列号62/736,897的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

在美国和大多数欧洲国家，心血管疾病是主要的死亡原因之一。据估计，仅在美国就有超过7千万人患有心血管疾病或病症，包含但不限于高血压，冠心病，血脂异常，充血性心力衰竭，和中风。

长期和/或短期暴露于空气污染有对于心血管疾病和病症的发病机理有贡献。据估计，空气污染每年在全世界造成七百万人死亡，其中一半以上的死亡可归因于心血管疾病或病症的进展或发展。

发明内容

在多个实施例中，提供了在受试者中治疗或预防由吸入颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。在一个实施例中，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包括二十碳五烯酸或其衍生物，例如，二十碳五烯酸乙酯(“E-EPA”)。

在另一个实施例中，提供了在受试者中治疗或预防由长期和/或短期暴露于空气污染诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。在一个此类实施例中，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包括二十碳五烯酸或其衍生物，如E-EPA。

在另一个实施例中，提供了治疗或预防由吸入颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。在一个此类实施例中，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包括二十碳五烯酸或其衍生物，如E-EPA，其中施用所述组合物降低了所述受试者的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

在下文中将进一步详细公开本发明的这些和其它实施例。

具体实施方式

虽然本发明能够以各种形式实施，但是以下对若干实施例的描述是在理解将本公开认为是本发明的例示的前提下进行的，并非旨在将本发明限制于所展示的具体实施例。提供标题仅仅是为了方便起见，而不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下展示的实施例均可以与在任何其它标题下展示的实施例组合。

除非另外明确指出，否则在本申请中指定的各种定量值中使用的数值表示为近似值，就好像在所陈述范围内的最小值和最大值均以词语“约”开头。同样，范围的公开旨在作为连续范围，包含所列举的最小值与最大值之间的每个值以及可以由此类值形成的任何范围。本文还公开了可以通过将公开的数值除以任何其它公开的数值而形成的任何和所有比率(以及任何此类比率的范围)。因此，本领域技术人员将认识到，许多此类比率，范围，和比率的范围可以由本文呈现的数值明确地推导出来，并且在所有情况下，此类比率，范围，和比率的范围表示本公开的多个实施例。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗和/或预防心血管相关疾病的方法。术语“心血管相关疾病”在本文中是指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状。心血管相关疾病和病症的非限制性实例包含高甘油三酯血症，高胆固醇血症，混合血脂异常，冠心病，血管疾病，中风，动脉粥样硬化，心律失常，高血压，心肌梗塞，和其它心血管事件。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗和/或预防氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防与由暴露于空气污染和/或吸入颗粒物质引起的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症相关联的疾病的方法。本文术语“氧化应激”是指患病者中活性氧(ROS)的形成增加和/或抗氧化潜力(即，减少或损害ROS生成的能力)降低。本文术语“内皮功能障碍”是指由许多因素引起的内皮内衬的损伤或降解，所述因素包含但不限于高血压，高血糖水平，和/或升高的血脂水平。内皮功能障碍然后可以导致降低在内皮依赖性血管舒张，促凝，和促炎性应答方面的功能。本文术语动脉的“变窄”是指特征在于以下的病状：血液流动和向患病者的靶组织和器官运输的氧气的减少或完全减少，例如由动脉壁内斑块的形成和/或由于炎症导致动脉壁肿胀而发生的。动脉的闭塞(即，堵塞)会阻止足够的血液流动，并且由此阻止氧气运输到靶组织和器官，这可能导致多种疾病，如但不限于缺氧，心肌梗塞，中风，和/或肺栓塞。本文术语动脉的“增厚”是指动脉壁的实际增厚(即，动脉的壁厚度与半径之比的增加)和/或动脉壁的实际增大(即，扩张)。动脉壁的此增厚可能导致变弱或变窄的动脉壁，这随时间推移可能引起不规律的血液流动和氧气运输。在一些情况下，动脉壁的增厚可能导致壁的实际破裂，从而阻止血液流动和氧气运输。血液流动以及向靶组织运输氧气的部分阻断和完全阻断两者可能导致随后的器官和组织损伤和/或死亡。动脉壁的变窄和增厚可以彼此独立或相互依赖地发生。本文术语“炎症”是指肺部和/或全身性炎症。肺部炎症的特征在于肺部系统的炎症，由于患病者的空气通道变窄，导致氧气流动受限。本文术语“肺部系统”是指负责将氧气吸入体内和/或从体内排出二氧化碳的那些器官和/或结构。器官和/或结构包含但不限于与鼻，咽和喉通道，气管，支气管，细支气管，和/或肺泡相关联的器官和/或结构。在一个实施例中，肺中的肺泡发炎，这可以减少氧气跟着通过肺泡到达血流。空气通道的此变窄引起发作性呼吸困难，咳嗽，和/或喘息，所有这些都与哮喘相关联，并且在严重的情况下导致死亡。全身性炎症的特征在于患病者的整个身体中普遍存在炎症。全身性炎症导致基本器官(如肌肉，心脏，和肝脏)的结构和功能两者的退化，损害免疫系统，并且还导致多器官衰竭和死亡。

在另一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗和/或预防受试者的由长期或短期暴露于空气污染诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。本文术语“长期”是指暴露于空气污染中的时间段大于或等于一年。本文术语“短期”是指暴露于空气污染的时间段小于一年。

在另一个实施例中，本公开提供了一种用于降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险的方法。本文术语“动脉粥样硬化性心血管疾病”是指特征在于累积在血管壁上的斑块和血管炎症的任何病状。

在另一个实施例中，本公开提供了一种抑制由吸入颗粒物质引起的炎性应答的方法。不仅在肺中，而且在其它器官中也观察到炎性应答，包含但不限于脑，肝，肾，和脾脏。

在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防由吸入颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。本文术语“颗粒物质”是指从多种排放源生成的物质的混合物。颗粒物质可以以烟尘，烟雾，和/或灰尘的形式直接排放到空气中。颗粒物质可以由包含但不限于氮氧化物(NO

与给定疾病或病症相关的术语“治疗”包含但不限于抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展；减轻疾病或病症，例如，引起疾病或病症的消退；或缓解由疾病或病症引起或产生的病状，例如，缓解，预防，或治疗疾病或病症的症状。与给定疾病或病症相关的术语“预防”意指：如果没有发生疾病，则预防疾病的发作；预防疾病或病症在可能易患病症或疾病但尚未诊断为患有病症或疾病的受试者中发生，和/或如果已经存在，则预防进一步的疾病/疾病发展。

在本公开的另一个实施例中，术语“治疗”是指在暴露于空气污染之后开始治疗的方法。在本公开的另一方面，术语“预防”是指在暴露于空气污染之前开始治疗的方法。

在一个实施例中，本公开提供了一种血脂治疗的方法，所述方法包括向有需要的受试者或受试者组施用如本文所描述的药物组合物。在另一个实施例中，受试者或受试者组患有高甘油三酯血症，高胆固醇血症，混合血脂异常，和/或非常高的甘油三酯。

在另一个实施例中，受治疗的受试者或受试者组在喂食或禁食情况下的甘油三酯水平(或在受试者组的情况下的平均或中值基线甘油三酯水平)为约200g/dL到约500g/dL。在另一个实施例中，尽管进行了稳定的他汀类疗法，受试者或受试者组的基线LDL-C水平(或平均或中值基线LDL-C水平)为约40mg/dL到约115或约40到约100mg/dL。

在一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组伴随他汀类疗法，例如，阿托伐他汀(atorvastatin)，罗素伐他汀(rosuvastatin)，或辛伐他汀(simvastatin)治疗(含或不含依泽替米贝(ezetimibe))。在另一个实施例中，在超纯EPA治疗开始时，受试者伴随稳定的他汀类疗法。

在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组的体重指数(BMI或平均BMI)不大于约45kg/m

在一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法的基线空腹甘油三酯为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者施用包括约1g到约4g的EPA(例如，超纯EPA)的药物组合物，其中在向受试者每日施用组合物持续约12周的时间段之后，相比于在没有伴随超纯EPA的情况下维持稳定的他汀类疗法(以及任选地匹配超纯EPA的安慰剂)持续约12周的时间段的对照受试者，受试者表现出低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的空腹甘油三酯，其中对照受试者的基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。本文术语“稳定的他汀类疗法”意指所讨论的受试者，受试者组，对照受试者或对照受试者组在基线空腹甘油三酯测量之前，服用稳定的每日他汀类药物(例如，阿托伐他汀，罗素伐他汀，或辛伐他汀)剂量持续至少4周(“达标(qualifying)期”)。例如，在基线空腹甘油三酯测量之前，进行稳定的他汀类疗法的受试者或对照受试者将立即接受每日恒定(即，每日相同剂量)他汀类药物剂量持续至少4周。在一个实施例中，受试者和对照受试者的LDL-C在达标期维持介于约40mg/dL与约115mg/dL之间或约40mg/dL到约100mg/dL。然后在基线后的12周时间段内继续对受试者和对照受试者进行其稳定的他汀类药物剂量。

在一个实施例中，向所述受试者和对照受试者施用的他汀类药物的量为约1mg到约500mg，约5mg到约200mg，或约10mg到约100mg，例如，约1mg，约2mg，约3mg，约4mg，约5mg，约6mg，约7mg，约8mg，约9mg，或约10mg；约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约40mg，约45mg，约50mg，约55mg，约60mg，约65mg，约70mg，约75mg，约80mg，约90mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，或约500mg。在另一个实施例中，尽管进行稳定的他汀类疗法，受试者(以及任选地对照受试者)的基线LDL-C水平为约40mg/dL到约115mg/dL或约40mg/dL到约100mg/dL。在另一个实施例中，受试者和/或对照受试者的体重指数(BMI或平均BMI)不大于约45kg/m

在另一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法的平均基线空腹甘油三酯为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者组中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者组的成员每日施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中在向受试者组的成员每日施用组合物持续约12周的时间段之后，相比于在没有伴随超纯EPA(以及任选地施用匹配的安慰剂)的情况下维持稳定的他汀类疗法持续约12周的时间段的对照受试者组，受试者组表现出低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的平均空腹甘油三酯，其中对照受试者组的平均基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。在相关的实施例中，稳定的他汀类疗法将是充分的，使得受试者组的平均LDL-C水平在紧接在基线空腹甘油三酯测量之前的4周内为至少约40mg/dL且不超过约100mg/dL或约40mg/dL到约100mg/dL。

在另一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法并且平均基线空腹甘油三酯水平为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者组中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者组的成员施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中在向受试者组的成员每日施用组合物持续约12周的时间段之后，受试者组表现出：(a)相比于在没有伴随超纯EPA(以及任选地匹配的安慰剂)的情况下维持稳定他汀类疗法持续约12周的时间段的对照受试者组，低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的平均空腹甘油三酯；以及(b)相比于基线，无血清LDL-C增加，无统计学上显著的血清LDL-C增加，血清LDL-C降低，或受试者在血清LDL-C升高方面在统计学上不逊于对照受试者(他汀类加上任选的安慰剂))，无平均血清LDL-C水平增加，其中对照受试者的平均基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。

在另一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法并且平均基线空腹甘油三酯水平为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中在向受试者每日施用组合物持续约12周的时间段之后，受试者表现出：(a)相比于在没有伴随超纯EPA的情况下维持稳定的他汀类疗法持续约12周的时间段的对照受试者，低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的空腹甘油三酯；以及(b)相比于基线，无血清LDL-C水平增加，其中对照受试者的基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。

在另一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法并且平均基线空腹甘油三酯水平为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者组中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者组的成员施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中在向受试者组的成员每日施用组合物持续约12周的时间段之后，相比于在没有伴随超纯EPA(以及任选地施用匹配的安慰剂)的情况下维持稳定的他汀类药物治疗持续约12周的时间段的对照受试者组，受试者组表现出：(a)低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的平均空腹甘油三酯；以及(b)低至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，或至少50％的平均血清LDL-C水平，无血清LDL-C增加，无统计学上显著的血清LDL-C增加，无统计学上显著的血清LDL-C增加，血清LDL-C降低，或受试者组在血清LDL-C升高方面在统计学上不逊于对照受试者组(他汀类加上任选的安慰剂))，其中对照受试者组的平均基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。

在另一个实施例中，本公开提供了一种降低进行稳定他汀类疗法并且平均基线空腹甘油三酯水平为约200mg/dL到约500mg/dL的受试者组中的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者组的成员施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中在向受试者组的成员每日施用组合物持续约12周的时间段之后，相比于在没有伴随超纯EPA(以及任选地施用匹配的安慰剂)的情况下维持稳定的他汀类疗法持续约12周的时间段的对照受试者组，受试者组表现出(a)低至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，或至少75％的平均空腹甘油三酯，以及(b)低至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，或至少50％的平均血清LDL-C水平，无血清LDL-C增加，无统计学上显著的血清LDL-C增加，无统计学上显著的血清LDL-C增加，血清LDL-C降低，或受试者在血清LDL-C升高方面在统计学上不逊于对照受试者(他汀类加上任选的安慰剂))，其中对照受试者组的平均基线空腹甘油三酯还为约200mg/dL到约500mg/dL。

在另一个实施例中，本公开提供了用于治疗和/或预防受试者的由长期和/或短期暴露于空气污染和/或由吸入颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法，所述方法包括向受试者施用包括约1g到约4g的超纯EPA的药物组合物，其中受试者进一步表现出甘油三酯的减少。在一个此类实施例中，甘油三酯的减少与由长期和/或短期暴露于空气污染引起的和/或由吸入颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的预防和/或治疗之间没有相关性或因果关系。

在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组表现出游离总脂肪酸的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值)不大于约300nmol/ml，不大于约250nmol/ml，不大于约200nmol/ml，不大于约150nmol/ml，不大于约100nmol/ml，或不大于约50nmol/ml。

在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组表现出游离EPA的空腹基线绝对血浆水平(或在受试者的情况下的其平均值)不大于约0.70nmol/ml，不大于约0.65nmol/ml，不大于约0.60nmol/ml，不大于约0.55nmol/ml，不大于约0.50nmol/ml，不大于约0.45nmol/ml，或不大于约0.40nmol/ml。在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组表现出以总游离脂肪酸的百分比表示的游离EPA的基线空腹血浆水平(或其平均值)为不超过约3％，不超过约2.5％，不超过约2％，不超过约1.5％，不超过约1％，不超过约0.75％，不超过约0.5％，不超过约0.25％，不超过约0.2％，或不超过约0.15％。在一个此类实施例中，在开始治疗之前确定游离血浆EPA和/或总脂肪酸水平。

在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组表现出游离EPA的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值)不大于约1nmol/ml，不大于约0.75nmol/ml，不大于约0.50nmol/ml，不大于约0.4nmol/ml，不大于约0.35nmol/ml，或不大于约0.30nmol/ml。

在另一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者或受试者组表现出空腹基线血浆，血清，或红细胞(RBC)膜EPA水平不大于约150μg/ml，不大于约125μg/ml，不大于约100μg/ml，不大于约95μg/ml，不大于约75μg/ml，不大于约60μg/ml，不大于约50μg/ml，不大于约40μg/ml，不大于约30μg/ml，或不大于约25μg/ml。

在另一个实施例中，本公开的方法包括在开始治疗之前测量受试者(或受试者组的平均值)基线脂质分布的步骤。在另一个实施例中，本公开的方法包括确认具有以下中的一个或多个的受试者或受试者组的步骤：约200mg/dL到约400mg/dL的基线非HDL-C值(或平均值)，例如，至少约210mg/dL，至少约220mg/dL，至少约230mg/dL，至少约240mg/dL，至少约250mg/dL，至少约260mg/dL，至少约270mg/dL，至少约280mg/dL，至少约290mg/dL，或至少约300mg/dL；约250mg/dL到约400mg/dL的基线总胆固醇值(或平均值)，例如，至少约260mg/dL，至少约270mg/dL，至少约280mg/dL，或至少约290mg/dL；约140mg/dL到约200mg/dL的基线VLDL-C值(或平均值)，例如，至少约150mg/dL，至少约160mg/dL，至少约170mg/dL，至少约180mg/dL，或至少约190mg/dL；约10到约100mg/dL的基线HDL-C值(或平均值)，例如，不大于约90mg/dl，不大于约80mg/dL，不大于约70mg/dL，不大于约60mg/dL，不大于约60mg/dL，不大于约50mg/dL，不大于约40mg/dL，不大于约35mg/dL，不大于约30mg/dL，不大于约25mg/dL，不大于约20mg/dL，或不大于约15mg/dL；和/或约30到约300mg/dL的基线LDL-C值(或平均值)，例如，不小于约40mg/dL，不小于约50mg/dL，不小于约60mg/dL，不小于约70mg/dL，不小于约90mg/dL，或不小于约90mg/dL。

在另一个实施例中，本公开的方法包括在受试者中治疗和/或预防由长期和/或短期暴露于空气污染引起的和/或由吸入的颗粒物质诱导的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症。在另一个实施例中，本公开的方法包括确认具有以下中的一个或多个的受试者或受试者组的步骤：至少约150mg/dL或小于约150mg/dL的基线禁食甘油三酯值(或平均值)；至少约150mg/dL或小于约150mg/dL的基线非禁食甘油三酯值(或平均值)；约10到约100mg/dL的基线HDL-C值(或平均值)，例如，不大于约90mg/dl，不大于约80mg/dL，不大于约70mg/dL，不大于约60mg/dL，不大于约60mg/dL，不大于约50mg/dL，不大于约40mg/dL，不大于约35mg/dL，不大于约30mg/dL，不大于约25mg/dL，不大于约20mg/dL，或不大于约15mg/dL；和/或约30到约300mg/dL的基线LDL-C值(或平均值)，例如，不小于约40mg/dL，不小于约50mg/dL，不小于约60mg/dL，不小于约70mg/dL，不小于约90mg/dL，或不小于约90mg/dL。在一些实施例中，一个或多个受试者的年龄为至少约四十五(45)岁，患有糖尿病和/或CV疾病，如动脉粥样硬化CV疾病，并且进行他汀类疗法，如稳定或伴随的他汀类疗法或已接受他汀类疗法。在一些实施例中，一个受试者或多个受试者在开始治疗之前未暴露于空气污染。

在另一个实施例中，本公开提供了治疗和预防由暴露于空气污染和/或由吸入的颗粒物质引起的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种在空腹基线甘油三酯为约200mg/dL到约500mg/dL，LDL-C控制，和LDL-C水平为约40mg/dL到100mg/dL的患者中降低心血管风险的方法，所述方法包括向受试者施用包括4g/天的E-EPA的药物组合物，其中在向受试者施用组合物持续12周的时间段之后，与基线或安慰剂对照物相比，受试者表现出甘油三酯的减少而不升高LDL-C水平并且显著改善了致动脉粥样化和炎性参数。在一些实施例中，致动脉粥样硬化和炎性参数包含非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)，总胆固醇(TC)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，与脂蛋白相关联的磷脂酶A

在另一个实施例中，本公开提供了在患有由暴露于空气污染和/或由吸入的颗粒物质引起的氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的患者中降低心血管风险的方法。在一些实施例中，受试者表现出炎性生物标志物，代谢生物标志物，氧化生物标志物，和心律变化中的一种或多种的改善。在一些实施例中，炎性生物标志物包含血管内皮生长因子(VEGF)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)，可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)，可溶性血管细胞粘附分子-1(sVCAM-1)，高灵敏度反应蛋白(hsCRP)，Lp-PLA

在相关的实施例中，在根据本公开进行治疗之后，例如，在约1到约200周，约1到约100周，约1到约80周，约1到约50周，约1到约40周，约1到约20周，约1到约15周，约1到约12周，约1到约10周，约1到约5周，约1到约2周，或约1周的时间段内，受试者或受试者组表现出以下中的一种或多种：

(a)与基线或安慰剂对照物相比(例如，进行稳定的他汀类药物加上匹配EPA治疗组的安慰剂的受试者)，甘油三酯(TG)水平降低；

(b)与基线或安慰剂对照物相比，非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)水平基本上无变化(例如，增加)，无统计学显著变化，或增加；

(c)与基线或安慰剂对照物相比，非HDL-C水平降低；

(d)与基线或安慰剂对照物相比，HDL-C水平基本上无变化(例如，增加)，无统计学显著变化，或增加；

(e)与基线或安慰剂对照物相比，低密度水平胆固醇(LDL-C)水平基本上无变化(例如，无增加)，无统计学显著变化，无增加，或增加；

(f)与基线或安慰剂对照物相比，LDL-C水平降低；

(g)与基线或安慰剂对照物相比，载脂蛋白B(Apo B)水平降低；

(h)与基线或安慰剂对照物相比，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平降低；

(i)与基线或安慰剂对照物相比，载脂蛋白A-I(Apo A-I)水平增加；

(j)与基线或安慰剂对照物相比，apo A-I/Apo B比率增加；

(k)与基线或安慰剂对照物相比，脂蛋白(a)水平降低；

(l)与基线或安慰剂对照物相比，(1)平均LDL颗粒数减少，(2)总LDL颗粒数减少，和/或(3)LDL颗粒数减少；

(m)与基线或安慰剂对照物相比，(1)平均LDL粒度增加，(2)LDL总粒度增加，和/或(3)LDL粒度增加；

(n)与基线或安慰剂对照物相比，残余样颗粒胆固醇(RLP-C)减少；

(o)与基线或安慰剂对照物相比，氧化的LDL减少；

(p)与基线或安慰剂对照物相比，空腹血浆葡萄糖(FPG)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(q)与基线或安慰剂对照物相比，血红蛋白A

(r)与基线或安慰剂对照物相比，脂蛋白相关磷脂酶A

(s)与基线或安慰剂对照物相比，细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和/或可溶性ICAM-1减少；

(t)与基线或安慰剂对照物相比，白介素-6(IL-6)减少；

(u)与基线或安慰剂对照物相比，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)减少；

(v)与基线或安慰剂对照物相比，高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)减少；

(w)与基线或安慰剂对照物相比，血清，血浆，和/或RBC EPA增加；

(z)与基线或安慰剂对照物相比，血清磷脂和/或RBC膜EPA增加；

(y)与基线或安慰剂对照物相比，二十二碳六烯酸(DHA)，二十二碳五烯酸(DPA)，花生四烯酸(AA)，棕榈酸(PA)，十八碳四烯酸(SA)，或油酸(OA)中的一种或多种的血清磷脂和/或RBC含量降低；

(z)与基线或安慰剂对照物相比，二十二碳六烯酸(DHA)，二十二碳五烯酸(DPA)，花生四烯酸(AA)，棕榈酸(PA)，十八碳四烯酸(SA)，或油酸(OA)中的一种或多种的血清磷脂和/或RBC含量增加；

(aa)与基线或安慰剂对照物相比，总胆固醇(TC)水平降低；

(bb)与基线或安慰剂对照物相比，血管内皮生长因子(VEGF)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(cc)与基线或安慰剂对照物相比，极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL-TG)水平降低；

(dd)与基线或安慰剂对照物相比，载脂蛋白C-III(Apo C-III)水平降低；

(ee)与基线或安慰剂对照物相比，循环单核细胞水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(ff)与基线或安慰剂对照物相比，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(gg)与基线或安慰剂对照物相比，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平基本上没有变化，没有统计学显著变化，或降低；

(hh)与基线或安慰剂对照物相比，胰岛素耐受性(HOMA-IR)水平基本上不变，无统计学显著变化，或降低；

(ii)与基线或安慰剂对照物相比，白介素-1β(IL-1β)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(jj)与基线或安慰剂对照物相比，脂质氧化基本上无变化，无统计学显著变化，或减少；

(kk)与基线或安慰剂对照物相比，脂质氢过氧化水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(ll)与基线或安慰剂对照物相比，丙二醛水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(mm)与基线或安慰剂对照物相比，脂质过氧化水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(nn)与基线或安慰剂对照物相比，血小板源性生长因子(PDGF)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(oo)与基线或安慰剂对照物相比，前列腺素-F2α(PGF-2α)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(pp)与基线或安慰剂对照物相比，可溶性血管细胞粘附分子-1(sVCAM-1)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(qq)与基线或安慰剂对照物相比，心律失常抑制水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加；

(rr)与基线或安慰剂对照物相比，心室心律失常率基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(ss)与基线或安慰剂对照物相比，心率变异性(HRV)水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加；

(tt)与基线或安慰剂对照物相比，心率水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(uu)与基线或安慰剂对照物相比，血压基本上无变化，无统计学显著变化，或降低；

(vv)与基线或安慰剂对照物相比，抗氧化潜力水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加；和/或

(ww)与基线或安慰剂对照物相比，HDL-C功能基本上无变化(例如，无增加)，无统计学显著变化，无增加，或增加。

在一个实施例中，本公开的方法包括在受试者或受试者组给药之前测量上文(a)-(ww)中所示的一种或多种标志物的基线水平。在另一个实施例中，方法包括在确定(a)-(ww)中所示的一种或多种标志物的基线水平之后，向受试者施用如本文所公开的组合物，并且随后对所述一种或多种标志物进行另外的测量。

在另一个实施例中，在用本公开的组合物治疗之后，例如，在约1到约200周，约1到约100周，约1到约80周，约1到约50周，约1到约40周，约1到约20周，约1到约15周，约1到约12周，约1到约10周，约1到约5周，约1到约2周，或约1周的时间段内，受试者或受试者组表现出上文刚刚描述的结果(a)-(ww)中的任何2种或更多种，任何3种或更多种，任何4种或更多种，任何5种或更多种，任何6种或更多种，任何7种或更多种，任何8种或更多种，任何9种或更多种，任何10种或更多种，任何11种或更多种，任何12种或更多种，任何13种或更多种，任何14种或更多种，任何15种或更多种，任何16种或更多种，任何17种或更多种，任何18种或更多种，任何19种或更多种，任何20种或更多种，任何21种或更多种，任何22种或更多种，任何23种或更多种，任何24种或更多种，或全部25种。

在另一个实施例中，在用本公开的组合物治疗之后，受试者或受试者组表现出以下结果中的一种或多种：

(a)与基线或安慰剂对照物(例如，进行他汀类药物和匹配EPA治疗组的安慰剂的受试者)相比，TG水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(b)与基线或安慰剂对照物相比，非HDL-C水平基本上无变化(例如，没有增加)，无统计学上显著变化，或增加少于30％，增加少于20％，增加少于10％，增加少于5％(实际变化％或中值变化％)，或者没有增加；

(c)与基线或安慰剂对照物相比，非-HDL-C水平降低至少约1％，至少约3％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(d)与基线或安慰剂对照物相比，HDL-C水平基本上无变化，无变化，或增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(e)与基线或安慰剂对照物相比，LDL-C水平基本上无变化，无统计学显著变化，没有增加，或增加，增加小于60％，增加小于50％，增加小于40％，增加小于30％，增加小于20％，增加小于10％，增加小于5％(实际变化％或中值变化％)；

(f)与基线或安慰剂对照物相比，LDL-C水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(g)与基线或安慰剂对照物相比，Apo B水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(h)与基线或安慰剂对照物相比，VLDL-C水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(i)与基线或安慰剂对照物相比，Apo A-I水平增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(j)与基线或安慰剂对照物相比，apo A-I/Apo B比率增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(k)与基线或安慰剂对照物相比，脂蛋白(a)水平增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(1)与基线或安慰剂对照物相比，(1)平均LDL颗粒数，(2)总LDL颗粒数，和/或(3)LDL颗粒数降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(m)与基线或安慰剂对照物相比，(1)平均LDL粒度，(2)总LDL粒度，和/或(3)LDL颗粒数降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(n)与基线或安慰剂对照物相比，RLP-C减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(o)与基线或安慰剂对照物相比，氧化LDL减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(p)与基线或安慰剂对照物相比，FPG基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(q)与基线或安慰剂对照物相比，HbA

(r)与基线或安慰剂对照物相比，Lp-PLA

(s)与基线或安慰剂对照物相比，ICAM-1和/或可溶性ICAM-1减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(t)与基线或安慰剂对照物相比，IL-6减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(u)与基线或安慰剂对照物相比，PAI-1减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(v)与基线或安慰剂对照物相比，hsCRP减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(w)与基线或安慰剂对照物相比，血清，血浆，和/或RBC EPA增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约100％，至少约200％，或至少约400％(实际变化％或中值变化％)；

(x)与基线或安慰剂对照物相比，血清磷脂和/或RBC膜EPA增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约100％，至少约200％，或至少约400％(实际变化％或中值变化％)；

(y)与基线或安慰剂对照物相比，血清磷脂和/或RBC DHA，DPA，AA，SA，PA，和/或OA中的一种或多种减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(z)与基线或安慰剂对照物相比，血清磷脂和/或RBC DHA，DPA，AA，SA，PA，和/或OA中的一种或多种增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(aa)与基线或安慰剂对照物相比，总胆固醇降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，或至少约75％(实际变化％或中值变化％)；

(bb)与基线或安慰剂对照物相比，VEGF水平无变化，无统计学显著变化，或与基线或安慰剂对照物相比降低至少约0.5％，至少约1％，至少约2％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(cc)与基线或安慰剂对照物相比，VLDL-TG降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％；或至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(dd)与基线或安慰剂对照物相比，Apo C-III降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，或至少约25％；至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(ee)与基线或安慰剂对照物相比，循环单核细胞基本上无变化，无统计学显著变化，或降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，或至少约25％；至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(ff)与基线或安慰剂对照物相比，TNF-α水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，或至少约25％；至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(gg)与基线或安慰剂对照物相比，MCP-1水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，或至少约25％；至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；以及

(hh)与基线或安慰剂对照物相比，HOMA-IR水平基本上无变化，无统计学显著变化，或降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，或至少约25％；至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(ii)与基线或安慰剂对照物相比，IL-1β水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(jj)与基线或安慰剂对照物相比，脂肪氧化水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(kk)与基线或安慰剂对照物相比，脂肪过氢氧化水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(ll)与基线或安慰剂对照物相比，丙二醛水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(mm)与基线或安慰剂对照物相比，脂肪过氧化水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(nn)与基线或安慰剂对照物相比，PDGF水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(oo)与基线或安慰剂对照物相比，PGF-2α水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(pp)与基线或安慰剂对照物相比，sVCAM-1水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(qq)与基线或安慰剂对照物相比，心律失常抑制水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(rr)与基线或安慰剂对照物相比，心室心律失常率基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(ss)与基线或安慰剂对照物相比，HRV水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(tt)与基线或安慰剂对照物相比，心率水平基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(uu)与基线或安慰剂对照物相比，血压基本上无变化，无统计学显著变化，或减少至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；

(vv)与基线或安慰剂对照物相比，抗氧化潜力水平基本上无变化，无统计学显著变化，或增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)；和/或

(ww)与基线或安慰剂对照物相比，HDL-C功能基本上无变化(例如，无增加)，无统计学显著变化，无增加，或增加至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约100％(实际变化％或中值变化％)。

在一个实施例中，本公开的方法包括在受试者或受试者组给药之前测量(a)-(ww)中所示的一种或多种标志物的基线水平。在另一个实施例中，方法包括在确定(a)-(ww)中所示的一种或多种标志物的基线水平之后向受试者施用如本文所公开的组合物并且随后对所述一种或多种标志物进行第二测量，如在基线测量的，以用于与其进行比较。

在另一个实施例中，在用本公开的组合物治疗之后，例如，在约1到约200周，约1到约100周，约1到约80周，约1到约50周，约1到约40周，约1到约20周，约1到约15周，约1到约12周，约1到约10周，约1到约5周，约1到约2周，或约1周的时间段内，受试者或受试者组表现出上文刚刚描述的结果(a)-(ww)中的任何2种或更多种，任何3种或更多种，任何4种或更多种，任何5种或更多种，任何6种或更多种，任何7种或更多种，任何8种或更多种，任何9种或更多种，任何10种或更多种，任何11种或更多种，任何12种或更多种，任何13种或更多种，任何14种或更多种，任何15种或更多种，任何16种或更多种，任何17种或更多种，任何18种或更多种，任何19种或更多种，任何20种或更多种，任何21种或更多种，任何22种或更多种，任何23种或更多种，任何24种或更多种，或全部27种或更多种。

参数(a)-(ww)可以根据任何临床可接受的方法进行测量。例如，可以从血清中采样甘油三酯，总胆固醇，HDL-C，和空腹血糖，并使用标准测光度测定技术进行分析。可以通过制备性超速离心，并且随后通过折光测定法或分析超速离心方法进行定量分析，使用血清脂蛋白分级来计算或确定VLDL-TG，LDL-C，和VLDL-C。可以使用标准浊度法从血清中确定ApoA-1，Apo B，和hsCRP。可以使用标准浊度计免疫测定技术从血清中测定脂蛋白(a)。可以使用核磁共振(NMR)光谱测定确定LDL颗粒数和粒度。可以使用酶免疫分离技术分别从EDTA血浆或血清和血清中测定残余的脂蛋白和LDL-磷脂酶A

在一个实施例中，受试者在血液样品收集之前禁食长达12小时，例如，约10小时。

在另一个实施例中，被治疗的受试者属于LDL胆固醇，总胆固醇，和HDL胆固醇(mg/dL)的成人治疗小组(ATP)III分类的最高风险类别(例如，CHD或CHD风险等同疾病(10年风险大于约20％))。在另一个实施例中，受试者属于ATP III多重(2+)危险因素类别。

在一个实施例中，本公开提供了降低LDL胆固醇，总胆固醇，和HDL胆固醇(mg/dL)的成人治疗小组(ATP)III分类的最高风险类别(例如，CHD或CHD风险等同疾病(10年风险大于约20％))中的受试者中的甘油三酯的方法。在另一个实施例中，受试者属于ATP III多重(2+)危险因素类别。在另一个实施例中，方法包含在将超纯E-EPA施用于受试者之前，在ATPIII多重(2+)危险因素类别中确认受试者的步骤。

在另一个实施例中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗或预防原发性高胆固醇血症和/或混合血脂异常(弗雷德里克森IIa和IIb型)的方法，所述方法包括向患者施用如本文所公开的一种或多种组合物。在相关的实施例中，本公开提供了一种当认为他汀类药物或烟酸缓释单药治疗不足(弗雷德里克森IV型高脂血症)时降低受试者中的甘油三酯水平的方法。

在另一个实施例中，本公开提供了一种在具有心肌梗塞病史的患者中治疗或预防复发性非致命性心肌梗塞的风险的方法，所述方法包括向患者施用一种或多种如本文所公开的组合物。

在另一个实施例中，本公开提供了一种在有需要的患者中减缓动脉粥样硬化疾病的进展或促进其消退的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用一种或多种如本文公开的组合物。

在另一个实施例中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗或预防非常高的血清甘油三酯水平(例如，IV型和V型高脂血症)的方法，所述方法包括向患者施用一种或多种如本文所公开的组合物。

在一个实施例中，以以下足以提供每日EPA剂量的量向受试者施用本公开的组合物：约1mg到约10,000mg，约25mg到约5000mg，约50mg到约3000mg，约75mg到约2500mg，或约100mg到约1000mg，例如，约75mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，约500mg，约525mg，约550mg，约575mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，约1500mg，约1525mg，约1550mg，约1575mg，约1600mg，约1625mg，约1650mg，约1675mg，约1700mg，约1725mg，约1750mg，约1775mg，约1800mg，约1825mg，约1850mg，约1875mg，约1900mg，约1925mg，约1950mg，约1975mg，约2000mg，约2025mg，约2050mg，约2075mg，约2100mg，约2125mg，约2150mg，约2175mg，约2200mg，约2225mg，约2250mg，约2275mg，约2300mg，约2325mg，约2350mg，约2375mg，约2400mg，约2425mg，约2450mg，约2475mg，约2500mg，约2525mg，约2550mg，约2575mg，约2600mg，约2625mg，约2650mg，约2675mg，约2700mg，约2725mg，约2750mg，约2775mg，约2800mg，约2825mg，约2850mg，约2875mg，约2900mg，约2925mg，约2950mg，约2975mg，约3000mg，约3025mg，约3050mg，约3075mg，约3100mg，约3125mg，约3150mg，约3175mg，约3200mg，约3225mg，约3250mg，约3275mg，约3300mg，约3325mg，约3350mg，约3375mg，约3400mg，约3425mg，约3450mg，约3475mg，约3500mg，约3525mg，约3550mg，约3575mg，约3600mg，约3625mg，约3650mg，约3675mg，约3700mg，约3725mg，约3750mg，约3775mg，约3800mg，约3825mg，约3850mg，约3875mg，约3900mg，约3925mg，约3950mg，约3975mg，约4000mg，约4025mg，约4050mg，约4075mg，或约4100mg。

在另一个实施例中，本文所公开的方法中的任何方法在治疗食用传统西方饮食的一个或多个受试者中使用。在一个实施例中，本公开的方法包含以下步骤：将受试者确认为西方饮食消费者或审慎饮食消费者，并且然后如果受试者被认为是西方饮食消费者，则治疗受试者。本文术语“西方饮食”通常是指由占总卡路里的百分比的约45％到约50％碳水化合物，约35％到约40％脂肪，以及约10％到约15％蛋白质组成的典型的饮食。西方饮食可以可替代地或另外地特征在于红色和加工肉类，糖果，精制谷物，和甜点的摄入量较高，例如，超过50％，超过60％，或更多或70％的总卡路里来自这些来源。

在另一个实施例中，本文所公开的方法中的任何方法用于治疗每日消耗少于(实际或平均)约150g，小于约125g，小于约100g，小于约75g，小于约50g，小于约45g，小于约40g，小于约35g，小于约30g，小于约25g，小于约20g，或小于约15g的鱼的一个受试者或多个受试者。

在另一个实施例中，本文所公开的方法中的任何方法用于治疗从饮食来源每日消耗小于(实际或平均)约10g，小于约9g，小于约8g，小于约7g，小于约6g，小于约5g，小于约4g，小于约3g，或小于约2g ω-3脂肪酸的一个受试者或多个受试者。

在另一个实施例中，本文所公开的方法中的任何方法用于治疗从饮食来源每日消耗小于(实际或平均)约2.5g，小于约2g，小于约1.5g，小于约1g，小于约0.5g，小于约0.25g，或小于约0.2g EPA和DHA(一起)的一个受试者或多个受试者。

在一个实施例中，可用于本公开的多个实施例的组合物包括多不饱和脂肪酸作为活性成分。在另一个实施例中，此类组合物包括EPA作为活性成分。如本文所使用的，术语“EPA”是指二十碳五烯酸(例如，二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯，衍生物，缀合物，或其盐，或上述中的任何混合物。

在一个实施例中，EPA包括全顺式二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸。在另一个实施例中，EPA呈二十碳五烯酸酯的形式。在另一个实施例中，EPA包括EPA的C

在仍其它实施例中，EPA包括乙基-EPA，EPA锂，甘油单酯，甘油二酯，或甘油三酯EPA，或EPA的任何其它酯或盐，或EPA的游离酸形式。EPA也可以是2-取代的衍生物或其它衍生物的形式，这减慢其氧化速度，但是不会在任何实质程度上改变其生物作用。

术语“药学上可接受的”在上下文中意指所讨论的物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分进行相互作用。

在一个实施例中，存在于根据本公开适于使用的组合物中的EPA包括超纯EPA。如本文相对于EPA所使用的术语“超纯”是指包括至少96重量％的EPA的组合物(如术语“EPA”在本文中定义和例示的)。超纯EPA可以包括甚至更高纯度的EPA，例如，至少97重量％的EPA，至少98重量％的EPA，或至少99重量％的EPA，其中EPA是本文所示的任何形式的EPA。可以通过本文提供的EPA的描述中的任何描述进一步定义超纯EPA(例如，杂质分布)。

在一些实施例中，EPA以以下量存在于组合物中：约50mg到约5000mg，约75mg到约2500mg，或约100mg到约1000mg，例如，约75mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，约500mg，约525mg，约550mg，约575mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，约1500mg，约1525mg，约1550mg，约1575mg，约1600mg，约1625mg，约1650mg，约1675mg，约1700mg，约1725mg，约1750mg，约1775mg，约1800mg，约1825mg，约1850mg，约1875mg，约1900mg，约1925mg，约1950mg，约1975mg，约2000mg，约2025mg，约2050mg，约2075mg，约2100mg，约2125mg，约2150mg，约2175mg，约2200mg，约2225mg，约2250mg，约2275mg，约2300mg，约2325mg，约2350mg，约2375mg，约2400mg，约2425mg，约2450mg，约2475mg，或约2500mg。

在多个实施例中，一种或多种抗氧化剂可以存在于EPA中(例如，E-EPA或超纯E-EPA)。合适的抗氧化剂的非限制性实例包含生育酚，卵磷脂，柠檬酸，和/或抗坏血酸。如果需要，一种或多种抗氧化剂通常以约0.01重量％到约0.1重量％，或约0.025重量％到约0.05重量％的量存在于EPA中。

在一个实施例中，本公开的组合物含有总脂肪酸的不超过约10重量％，不超过约9重量％，不超过约8重量％，不超过约7重量％，不超过约6重量％，不超过约5重量％，不超过约4重量％，不超过约3重量％，不超过约2重量％，不超过约1重量％，或不超过约0.5重量％的二十二碳六烯酸或其衍生物，如E-DHA，如果有的话。在另一个实施例中，本公开的组合物基本上不含二十二碳六烯酸或其衍生物，如E-DHA。在仍另一个实施例中，本公开的组合物不含有二十二碳六烯酸或E-DHA。

在另一个实施例中，EPA占存在于根据本公开有用的组合物中的所有脂肪酸的至少约60重量％，至少约70重量％，至少约80重量％，至少约90重量％，至少约95重量％，至少约97重量％，至少约98重量％，至少约99重量％，或100重量％。

在另一个实施例中，本公开的组合物所含除了EPA之外的任何脂肪酸或其衍生物占总组合物或总脂肪酸的小于30重量％，小于20重量％，小于10重量％，小于9重量％，小于8重量％，小于7重量％，小于6重量％，小于5重量％，小于4重量％，小于3重量％，小于2重量％，小于1重量％，小于0.5重量％，或小于0.25重量％。“除了EPA之外的脂肪酸”的说明性实例包含亚麻酸(LA)或其衍生物，如乙基亚麻酸，花生四烯酸(AA)，或其衍生物，如乙基-AA，二十二碳六烯酸(DHA)，或其衍生物，如乙基-DHA，α-亚麻酸(ALA)，或其衍生物，如乙基-ALA，十八碳四烯酸(STA)，或其衍生物，如乙基-SA，二十碳三烯酸(ETA)，或其衍生物，如乙基-ETA，和/或二十碳五烯酸(DPA)或其衍生物，如乙基-DPA。

在另一个实施例中，本公开的组合物具有以下特征中的一个或多个：(a)二十碳五烯酸乙酯占存在于组合物中的所有脂肪酸的至少96重量％，至少97重量％，或至少98重量％；(b)组合物所含除了二十碳五烯酸乙酯之外的脂肪酸占总脂肪酸的不超过4重量％，不超过3重量％，或不超过2重量％；(c)组合物所含除了二十碳五烯酸乙酯之外的任何单独脂肪酸不超过0.6％，0.5％，0.4％，或0.3％；(d)组合物的折射率(20℃)为约1到约2，约1.2到约1.8，或约1.4到约1.5；(e)组合物的比重(20℃)为约0.8到约1.0，约0.85到约0.95，或约0.9到约0.92；(f)组合物含有不超过20ppm，15ppm，或10ppm重金属，(g)组合物含有不超过5ppm，4ppm，3ppm，或2ppm砷，和/或(h)组合物的过氧化物值不超过5，4，3，或2Meq/kg。

在另一个实施例中，根据本公开有用的组合物包括至少95重量％的二十碳五烯酸乙酯(E-EPA)，约0.2重量％到约0.5重量％的十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)，约0.05重量％到约0.25重量％的九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)，约0.2重量％到约0.45重量％的花生四烯酸乙酯(AA-E)，约0.3重量％到约0.5重量％的二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)，和约0.05％到约0.32％的正二十一烷五烯酸乙酯(HPA-E)，基本上由其组成或由其组成。在另一个实施例中，组合物存在于胶囊壳中。在仍另一个实施例中，胶囊壳不含有化学修饰的明胶。

在另一个实施例中，根据本公开有用的组合物包括至少95重量％，96重量％，或97重量％的二十碳五烯酸乙酯，约0.2重量％到约0.5重量％的十八碳四烯酸乙酯，约0.05重量％到约0.25重量％的九碳五烯酸乙酯，约0.2重量％到约0.45重量％的花生四烯酸乙酯，约0.3重量％到约0.5重量％的二十碳四烯酸乙酯，和约0.05重量％到约0.32重量％的正二十一烷五烯酸乙酯，基本上由其组成或由其组成。任选地，组合物含有不超过约0.06重量％，约0.05重量％，或约0.04重量％的DHA或其衍生物(如乙基-DHA)。在一个实施例中，组合物基本上不含有或不含有任何量的DHA或其衍生物，如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括一种或多种以不超过约0.5％或不超过0.05％的量存在的抗氧化剂(例如，生育酚)。在另一个实施例中，组合物包括约0.05重量％到约0.4重量％，例如，约0.2重量％的生育酚。在另一个实施例中，在胶囊壳中提供约500mg到约1g的组合物。在另一个实施例中，胶囊壳不包含化学修饰的明胶。

在另一个实施例中，根据本公开有用的组合物包括至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯，约0.22重量％到约0.4重量％的十八碳四烯酸乙酯，约0.075重量％到约0.20重量％的九碳五烯酸乙酯，约0.25重量％到约0.40重量％的花生四烯酸乙酯，约0.3重量％到约0.4重量％的二十碳四烯酸乙酯，和约0.075重量％到约0.25重量％的正二十一烷五烯酸乙酯，基本上由其组成或由其组成。任选地，组合物含有不超过约0.06重量％，约0.05重量％，或约0.04重量％的DHA，或其衍生物(如乙基-DHA)。在一个实施例中，组合物基本上不含有或不含有任何量的DHA或其衍生物，如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括一种或多种以不超过约0.5％或不超过0.05％的量存在的抗氧化剂(例如，生育酚)。在另一个实施例中，组合物包括约0.05重量％到约0.4重量％，例如，约0.2重量％的生育酚。在另一个实施例中，本公开提供了在胶囊壳中包括约500mg到约1g的前述组合物的剂型。在一个实施例中，剂型是含有凝胶或液体的胶囊，并被包装在每片约1个到约20个胶囊的泡罩包装中。

在另一个实施例中，根据本公开有用的组合物包括至少96重量％，97重量％，或98重量％的二十碳五烯酸乙酯，约0.25重量％到约0.38重量％的十八碳四烯酸乙酯，约0.10重量％到约0.15重量％的九碳五烯酸乙酯，约0.25重量％到约0.35重量％的花生四烯酸乙酯，约0.31重量％到约0.38重量％的二十碳四烯酸乙酯，和约0.08重量％到约0.20重量％的正二十一烷五烯酸乙酯，基本上由其组成或由其组成。任选地，组合物含有不超过约0.06重量％，约0.05重量％，或约0.04重量％的DHA，或其衍生物(如乙基-DHA)。在一个实施例中，组合物基本上不含有或不含有任何量的DHA或其衍生物，如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括一种或多种以不超过约0.5％或不超过0.05％的量存在的抗氧化剂(例如，生育酚)。在另一个实施例中，组合物包括约0.05重量％到约0.4重量％，例如，约0.2重量％的生育酚。在另一个实施例中，本公开提供了在胶囊壳中包括约500mg到约1g的前述组合物的剂型。

在另一个实施例中，胶囊壳不包含化学修饰的明胶。

在另一个实施例中，将如本文所描述的组合物每日一次或两次施用于受试者。在另一个实施例中，每日向受试者施用1个，2个，3个，或4个胶囊，每个胶囊含有约1g的如本文所描述的组合物。在另一个实施例中，在早晨，例如在约上午5点与约上午11点之间，向受试者施用1个或2个胶囊，每个胶囊含有约1g如本文所描述的组合物，并且在晚上，例如在约下午5点与约下午11点之间，向受试者施用1个或2个胶囊，每个胶囊含有约1g如本文所描述的组合物。

在一个实施例中，根据本公开的方法治疗的受试者未进行贝特(fibrate)或硝酸盐治疗。

在另一个实施例中，根据本公开的方法有用的组合物是口服可递送的。本文术语“口服可递送”或“口服施用”包含将治疗剂或其组合物递送到受试者的任何形式，其中药剂或组合物被放置于受试者的口中，无论药剂或组合物是否被吞咽。因此，“口服施用”包含颊和舌下以及食道施用。在一个实施例中，组合物存在于胶囊中，例如，软明胶胶囊。

可以将根据本公开使用的组合物调配成一种或多种剂量单位。本文术语“剂量单位(dose unit)”和“剂量单位(dosage unit)”是指药物组合物的一部分，其含有适于单次施用以提供治疗效果的一定量的治疗剂。此类剂量单位可以每日一次到多次(即，1次到约10次，1次到8次，1次到6次，1次到4次，或1次到2次，或者以根据需要引发治疗应答的次数进行施用。

在另一个实施例中，本公开提供了本文所描述的任何组合物用于在有需要的受试者中治疗中度到重度高甘油三酯血症的用途，所述用途包括：提供空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dL到约1500mg/dL的受试者，以及向受试者施用如本文所述的药物组合物。在一个实施例中，组合物包括约1g到约4g的二十碳五烯酸乙酯，其中组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。

实例

实例1.超纯EPA的安全性和功效。

进行了一项多中心的安慰剂对照的随机双盲12周的研究，以评估尽管进行了他汀类疗法，空腹甘油三酯水平≥200mg/dL且＜500mg/dL的患者中＞96％的E-EPA的功效和安全性(两个合格的输入值的平均值必须≥185mg/dL，并且值中的至少一个值必须≥200mg/dL)。尽管以他汀类疗法治疗达到LDL-C目标，但是研究的主要目的是确定与安慰剂相比每日2g和每日4g的＞96％的E-EPA在患有高风险心血管疾病并且空腹TG患者水平为≥200mg/dL且＜500mg/dL的患者中降低空腹TG水平的功效。

这项研究的次要目标如下：

1.确定每日2g和每日4g的＞96％E-EPA的安全性和耐受性；

2.确定＞96％E-EPA对脂质和载脂蛋白分布的影响，包含总胆固醇(TC)，非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，和极高密度脂蛋白胆固醇(vHDL-C)；

3.确定从基线到第12周，＞96％E-EPA对脂蛋白相关磷脂酶A

4.确定＞96％E-EPA对低密度脂蛋白(LDL)颗粒数和大小的影响；

5.确定＞96％E-EPA对氧化的LDL的影响；

6.确定＞96％E-EPA对空腹血糖(FPG)和血红蛋白A

7.确定＞96％E-EPA对胰岛素耐受性的影响；

8.确定＞96％E-EPA对高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)的影响；

9.确定每日2g和每日4g＞96％E-EPA对脂肪酸进入到红细胞膜和血浆磷脂的影响；

10.探讨基线空腹TG水平与空腹TG水平降低之间的关系；以及

11.探讨血浆和红细胞膜中脂肪酸浓度变化与空腹TG水平降低之间的关系。

这项研究的群体为年龄＞18岁的男性和女性，其体重指数≤45kg/m

服用单独或与他汀治疗(含或不含依泽替米贝)组合的任何另外的非他汀类药物改变脂质的药物(烟酸＞200毫克/天，贝特，鱼油，其它含有ω-3脂肪酸的产品，或其它具有潜在改变脂质作用的草药产品或膳食补充剂)的患者必须能够在筛选时安全地停止非他汀类药物改变脂质的治疗。

处于CVD的高风险下的患者，即，如国家胆固醇教育计划(National CholesterolEducation Program，NCEP)成人治疗小组III(ATP III)指南中的定义的患有临床冠心病(CHD)或临床CHD风险等同疾病(10年风险＞20％)的患者将有资格参加这项研究。这些包含具有以下标准中的任何标准的患者：(1)已知的CVD，临床冠心病(CHD)，要么有症状的颈动脉疾病(CAD)，外周动脉疾病(PAD)，或腹主动脉瘤；或(2)糖尿病(1型或2型)。

在美国，大约648名患者将被随机分配在大约80个中心处。研究将是一个18周到20周的3期多中心研究，其由2个研究期组成：(1)6周到8周的筛选期，所述筛选期包含饮食和生活方式的稳定，非他汀类药物改变脂质的治疗洗脱，以及LDL-C和TG达标期；以及(2)12周双盲随机化安慰剂对照的治疗期。

在筛选期和双盲治疗期期间，所有访视都应在安排的时间的±3天内。在其参与研究的整个期间，所有患者将继续以与筛选时服用的相同的剂量服用他汀类药物产品(含或不含依泽替米贝)。

6周到8周的筛选期包含饮食和生活方式的稳定，非他汀类药物改变脂质的治疗洗脱，以及LDL-C和TG达标期。在随机化之前，将在所有患者的第6周(对于在筛选时进行稳定的含或不含依泽替米贝的他汀类疗法的患者)或第8周(对于在筛选时需要洗脱其当前非他汀类药物改变脂质的治疗的患者)进行筛选访视(访视1)，如下所示：

·不需要洗脱的患者：将在访视1(第6周)时进行筛选访视。符合资格的患者将进入4周的饮食和生活方式稳定期。在筛选访视时，所有患者都将接受关于国家胆固醇教育计划(NCEP)治疗性生活方式改变(TLC)饮食重要性的咨询，并将接受关于如何遵循这种饮食的基本说明。

·需要洗脱的患者：将在访视1(第8周)时进行筛选访视。符合资格的患者将在筛选访视时开始6周的洗脱期(即，在第一次LDL-C/TG资格访视之前进行6周洗脱)。患者将接受关于NCEP TLC饮食的咨询，并将接受关于如何遵循这种饮食的基本说明。现场人员将基于筛选实验室测试结果联系没有资格参加的患者，以指示其恢复其以前的改变脂质的药物。

患有高风险心血管疾病的患者有冠心病病史(例如，心肌梗塞病史，不稳定型或稳定型心绞痛，冠状动脉介入，或临床上显著的心肌缺血)，非冠状形式的临床动脉粥样硬化(例如，外周动脉疾病，腹主动脉瘤，或颈动脉疾病)，或1型或2型糖尿病。如果因肾功能不全而接受腹膜透析或血液透析的患者被排除在研究之外。患者被随机分配以接受4克/天的E-EPA，2克/天的E-EPA，或安慰剂。ANCHOR研究中与肾功能有关的排除标准包含已知的肾病范围(大于3克/天)蛋白尿，干扰研究的进行或数据解释的主要和临床上显著的肾脏疾病的病史或证据，以及因肾功能不全需要进行腹膜透析或血液透析。

在4周的饮食和生活方式稳定期或6周的饮食和稳定以及洗脱期结束时，符合资格的患者将进入2周LDL-C和TG达标期，并在访视2(第-2周)时和访视3(第-1周)时测量空腹LDL-C和TG水平。符合资格的患者的平均空腹LDL-C水平必须≥40mg/dL且＜100mg/dL，并且平均空腹TG水平≥200mg/dL且＜500mg/dL才能进入12周双盲治疗期。用于资格鉴定的LDL-C和TG水平将基于访视2(第-2周)和访视3(第-1周)值的平均值(算术平均值)。如果患者的来自访视2和访视3的平均LDL-C和/或TG水平超出了进入研究所需的范围，则可以在1周后在访视3.1时收集另外的空腹脂质分布。如果在访视3.1时收集了第三样品，则进入研究将基于访视3和访视3.1的值的平均值(算术平均值)。

在确认有资格的空腹LDL-C和TG值之后，符合资格的患者将进入12周的随机双盲治疗期。在访视4(第0周)时，患者将被随机分配到以下治疗组之1：

·每日2克的＞96％E-EPA，

·每日4克的＞96％E-EPA，或者

·安慰剂。

每个治疗组大约有216名患者将在这项研究中进行随机化。将通过他汀类药物的类型(阿托伐他汀，罗素伐他汀，或辛伐他汀)，糖尿病的存在，和性别进行分层。

在双盲治疗期期间，患者将在访视5(第4周)时，访视6(第11周)时，和访视7(第12周)时返回现场，以进行功效和安全性评估。

符合资格的患者将在访视4(第0周)时被随机分配，以口服接受每日2g的＞96％E-EPA，每日4g的＞96％E-EPA，或安慰剂。

在1g液体填充的椭圆形明胶胶囊中提供＞96％E-EPA。匹配的安慰剂胶囊填充有轻质液体石蜡，并含有0g的＞96％E-EPA。＞96％E-EPA胶囊应与食物(即，在吃饭时或吃饭结束时)一起服用。

在双盲治疗期期间，患者将在早晨服用2颗胶囊(＞96％E-EPA或匹配的安慰剂)，并且在晚上服用2颗胶囊，每日总计4颗胶囊。

·＞96％E-EPA 2克/天治疗组中的患者将在早晨和晚上各接受1颗＞96％E-EPA的1g胶囊和1颗匹配的安慰剂胶囊。

·＞96％E-EPA 4克/天治疗组中的患者将在早晨和晚上接受2颗＞96％E-EPA的1g胶囊。

安慰剂组中的患者将在早晨和晚上接受2个匹配的安慰剂胶囊。

双盲治疗期的主要功效变量是TG从基线到第12周端点的百分比变化。双盲治疗期的次要功效变量包含以下：

·总胆固醇(TC)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，LDL-C，所计算的非HDL-C，和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)从基线到第12周端点的百分比变化；

·极低密度脂蛋白TG从基线到第12周的百分比变化；

·载脂蛋白A-I(apo A-I)，载脂蛋白B(apo B)，和apo A-I/apo B比率从基线到第12周的百分比变化；

·脂蛋白(a)从基线到第12周的百分比变化；

·通过核磁共振测量的从基线到第12周的LDL粒子数和大小的百分比变化；

·残余样颗粒胆固醇从基线到第12周的百分比变化；

·氧化LDL从基线到第12周的百分比变化；

·FPG和HbA

·如通过稳态模型指数胰岛素耐受性评估的胰岛素耐受性从基线到第12周的变化；

·脂蛋白相关磷脂酶A

·细胞内粘附分子-1从基线到第12周的变化；

·白介素-2从基线到第12周的变化；

·纤溶酶原激活物抑制剂-1从基线到第12周的变化。注意：仅在具有适当存储条件的位点处收集此参数；

·hsCRP从基线到第12周的变化；以及

·脂肪酸的血浆浓度和红细胞膜含量从基线到第12周的变化，包含EPA，二十二碳五烯酸(DPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，花生四烯酸(AA)，二高-γ-亚麻酸(DGLA)，EPA/AA的比率，油酸/硬脂酸(OA/SA)的比率，以及总ω-3酸与总ω-6酸的比率。

安全性评估将包含不良事件，临床实验室测量值(化学，血液学，和尿液分析)，12导联心电图(ECG)，生命体征，和体检。

对于TG，TC，HDL-C，LDL-C，所计算的非HDL-C，和VLDL-C，基线将被定义为访视4(第0周)和之前的脂质有资格的访视(访视3[第-1周]，或者如果发生的话，访视3.1)测量值的平均值。所有其它功效参数的基线将是访视4(第0周)测量值。

对于TG，TC，HDL-C，LDL-C，所计算的非HDL-C，和VLDL-C，第12周端点将被定义为访视6(第11周)和访视7(第12周)测量值的平均值。

所有其它功效参数的第12周端点将是访视7(第12周)的测量值。

主要功效分析将使用双向协方差(ANCOVA)分析模型进行，其中以治疗作为因素，并且将基线TG值作为协变量。将估计每个治疗组和每个比较的最小二乘平均值，标准误差，和2尾95％置信区间(2-tailed 95％confidence interval)。相同的双向ANCOVA模型将用于分析次要疗效变量。

将对每方案群体重复主要分析，以确认针对意向治疗群体的结果的稳健性。

将使用非劣性效界值6％和显著水平0.05在＞96％E-EPA剂量与安慰剂之间执行LDL-C与基线相比的百分比变化的非劣性检验。

对于以下关键的次要功效参数，将使用邓尼特检验(Dunnett′s test)对治疗组进行比较，以控制1型误差率：TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，VLDL-C，Lp-PLA2，和Apo B。对于剩余次要功效参数，将不使用邓尼特检验，并且ANCOVA输出将被视为描述性的。

安全性评估将主要基于不良事件的频率，临床实验室评估，生命体征，和12导联ECG。主要功效变量是空腹TG水平从基线到第12周的百分比变化。每个治疗组194名已完成患者的样品大小将提供90.6％能力，以检测出＞96％E-EPA与安慰剂之间的空腹TG水平与基线的百分比变化相差15％，假设TG测量值的标准偏差为45％，并且显著性水平为p＜0.05。

之前关于禁食LDL-C的数据显示，研究药物与安慰剂之间的与基线的百分比变化相差2.2％，其中标准偏差为15％。每个治疗组194名已完成患者的样品大小将提供80％能力以证明每日4g的＞96％E-EPA与安慰剂之间的LDL-C应答的非劣性(p＜0.05，单侧)处于在6％效界值内。为了适应从随机化到完成双盲治疗期的10％的退出率，计划了共计648名随机分组的患者(每个治疗组216名患者)。

实例2.暴露于受污染的空气和/或颗粒物质的患者的EPA治疗

暴露于空气污染与增加氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增厚，和/或炎症的风险相关联。受污染的空气经常含有导致心血管疾病的发病机理的颗粒物质。

将进行人体暴露研究，以研究二十碳五烯酸乙酯(E-EPA)对治疗和预防暴露于空气污染的不良作用的影响。这项研究将包含评估E-EPA在长期(即，暴露一年或一年以上)以及短期(即，暴露少于一年)空气污染的患者中治疗和预防氧化应激，内皮功能障碍，动脉变窄和/或增粗，和/或炎症的功效。研究还将包含未暴露于空气污染的患者的子集。将对这些患者施用E-EPA，并且然后将其暴露于具有已知浓度的颗粒物质的受污染的空气中，以评估E-EPA预防与暴露于空气污染相关联的不良作用的能力。患者将被随机化分成两组：(1)随机化分成E-EPA的患者和(2)随机化分成安慰剂对照的患者。下文提供的是根据开始治疗前暴露于空气污染的持续时间定义的两个队列和三个患者群体的表。

这项研究的主要目的是确定与安慰剂相比，每天4g的E-EPA是否以及如何影响暴露于受污染的空气的患者。具体地，将进行E-EPA对患者的炎性生物标志物，代谢生物标志物，氧化生物标志物，动脉壁组成的变化(包含斑块特性的变化)，以及心率节律的有益效果的影响的评估。次要目标是确定与安慰剂相比，每日4g E-EPA是否以及如何影响暴露于空气污染和具有高CVD风险的患者的CVD相关参数。

炎性生物标志物将包含TNFα，MCP-1，IL-1β，sICAM-1，sVCAM-1，hsCRP，Lp-PLA

代谢生物标志物将包含TC，VLDL-C，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，Apo B，Apo A-1，HDL-C功能，HOMA-IR水平，或其任何组合。

氧化生物标志物将包含脂质氧化，脂质过氧化，脂质氢过氧化，丙二醛，PGF-2α，PDGF，抗氧化潜力水平，或其任何组合。

对心率的有益效果将包含对心律失常抑制，室性心律失常率，HRV，心率，和其任何组合的评估。

这些CVD参数包含脂质水平，脂蛋白水平，和炎性标志物，如血浆和RBC EPA浓度中的TC，LDL-C，HDL-C，VLDL-C，VLDL-TG，RLP-C，非HDL-C，Apo B，Apo C-III，Lp-PLA，hsCRP，和ox-LDL，或其任何组合。

在施用E-EPA之前和之后，将确定患者的炎性生物标志物，代谢生物标志物，心率，和CVD参数的测量值。与安慰剂相比，将确定炎性生物标志物，代谢生物标志物，心率变化，和CVD参数从基线到施用E-EPA之后的中值差。