一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法

技术领域

本发明属于药物纯化技术领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法。

背景技术

盐酸奥洛他定，化学名称为(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐，是由日本协和发酵公司(Kyowa Hakka)开发的第三代强效、安全的抗过敏药，能够抑制速激肽及其它化学递质，如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的释放，对选择性较高的H

目前有多种合成盐酸奥洛他定的方法，其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐和NaH、正丁基锂等强碱反应制备Wittig试剂，再与伊索克酸反应得到奥洛他定的制备方法最为常用。但是，上述方法副产物较多，尤其是过量的[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐反应残留的大量溴离子，反应和后处理产生大量无机盐，收率及产品纯度较低。现有的后处理均采取自粗品中提取奥洛他定游离碱，后再进行精制的方法。然而这些方法中存在以下缺陷：(1)后处理、纯化后产品中仍含少量的溴离子杂质难以除去；(2)提取奥洛他定游离碱时会损失部分目标产品，影响产品收率；(3)终产品中含有较多无机盐，大大影响盐酸奥洛他定的制备收率及产品质量。主要原因是奥洛他定及其盐酸盐在水中溶解度极大，反应及后处理产生的溴离子、锂盐、钠盐等无机杂质也为水溶性。采用常规的水或者水和与水互溶的溶剂的混合溶剂进行结晶虽然能够有效的去除上述杂质，但是收率偏低。对于盐酸奥洛他定的质量，药典对其杂质限度的要求严格，在美国药典收载的盐酸奥洛他定的标准中，盐酸奥洛他定有关物质总杂不超过0.25％，α-羟基奥洛他定不超过0.2％，单个未知杂质不超过0.1％；炽灼残渣不超过0.1％。因此，制备盐酸奥洛他定的关键性技术难题在于后处理及结晶过程中，既要保证能够将杂质去除，同时要兼顾目标产品的收率。

CN104262318A公开了对反应液采用乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物；后与盐酸进行成盐反应，析晶得到盐酸奥洛他定，产品收率仅有33.45％。该专利申请公开的后处理纯化方法虽然能通过正丁醇萃取清除无机盐，但在浓缩过程中极容易形成正丁酯杂质，发明人按照CN104262318A公开的方法多次重现后发现，正丁酯杂质的转化率为约20-30％，经过丙酮结晶后仍有部分残留，且产品中残留部分的溴离子，严重影响盐酸奥洛他定的制备收率及产品纯度。

CN110343086A公开了对反应液淬灭、调pH后浓缩干，滴加浓盐酸、搅拌、抽滤、得到盐酸奥洛他定粗品，再将所得粗品溶于水、调pH、加活性炭搅拌回流、抽滤降温，得到奥洛他定游离碱晶体；后进行成盐、结晶纯化得到盐酸奥洛他定，纯度达到99.90％。然而，发明人按照CN110343086A公开的方法多次重现后发现，采用粗品制备奥洛他定游离碱的过程中，虽能够去除无机盐及溴离子，但是游离碱在水中溶解度大，不易析晶，严重影响盐酸奥洛他定的收率。

因此，亟需一种新的盐酸奥洛他定的后处理纯化方法，用以提高盐酸奥洛他定的制备收率及产品质量。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法。在本发明的方法中，并未将奥洛他定游离碱单独提取出来，而是将奥洛他定粗品反应液经后处理后直接加入氯化钠溶液洗涤除溴离子，高浓度的氯化钠溶液在保证反应液中的产品不会进入水相的同时，还使体系中的大量溴离子能够进入水相，然后通过选择特定的除盐体系及结晶条件，使得目标产品盐酸奥洛他定的无机盐含量极低，同时大大提高盐酸奥洛他定的制备收率和产品纯度。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案。

一方面，本发明提供一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1)：将反应液粗品经氯化钠溶液洗涤除溴离子，得盐酸奥洛他定含盐粗品；

步骤2)：将步骤1)制得的盐酸奥洛他定含盐粗品溶于二氯甲烷、乙酸和醇类的混合溶剂中进行除盐处理，得盐酸奥洛他定粗品；

步骤3)：将步骤2)所得的盐酸奥洛他定粗品进行重结晶，其中重结晶所采用的溶剂为二甲基亚砜和异丙醚的混合溶剂。

优选地，在步骤1)中，所述氯化钠溶液的浓度为20％～27％(w/w)，更优选为25％～27％(w/w)；进一步优选为25％(w/w)或27％(w/w)；

优选地，在步骤1)中，所述氯化钠溶液洗涤时的温度为35～50℃，更优选为35～40℃或45～50℃；

优选地，在步骤2)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选地为甲醇；

优选地，在步骤2)中，所述二氯甲烷、乙酸和醇类的体积比为20:7:0.5～2，更优选地为20:7:1～1.5；进一步优选地为20:7:1或20:7:1.5；

优选地，在步骤2)中，除盐处理的温度为-10～20℃，更优选地为-5～5℃，进一步优选地为0～5℃或-5～0℃；

优选地，在步骤3)中，二甲基亚砜和异丙醚的体积比为1:3～5，更优选地为1:3或1:5；

优选地，在步骤3)中，所述重结晶的析晶温度为-10～10℃，更优选地为-5～0℃。

在本发明的一些实施方案中，在进行步骤1)之前，还包括将反应液体系进行淬灭、加碱处理的步骤，优选地，包括将反应液体系进行如下处理的步骤：将反应溶液体系降至室温，滴加水淬灭反应；随后加入NaCl、NaOH、水，升温至55～60℃搅拌2h；分相，保留有机相即为所述反应液粗品。

在本发明的另一些实施方案中，所述反应液体系通过如下方法获得：将[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐和四氢呋喃置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸的四氢呋喃溶液，升温至55～60℃，反应4h，即得所述反应液体系。

在本发明的再一些实施方案中，在步骤1)之后步骤2)之前，还包括如下处理步骤：将经氯化钠溶液洗涤的混合液静置分相，留有机相；加水萃取，留水相；加入二氯甲烷，搅拌，留水相；加浓盐酸，调pH至1-2，再加入乙酸乙酯，搅拌，分相，将水相浓缩；向浓缩所得固体中加入丙酮，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；干燥得盐酸奥洛他定含盐粗品。

在本发明的优选实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：

(1)以四氢呋喃为溶剂，使[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与丁基锂反应形成磷叶立德，然后滴加伊索克酸的四氢呋喃溶液进行反应，得反应溶液体系；

(2)反应完成后，向反应溶液体系中加水淬灭反应，然后加入NaCl、NaOH、水，升温至55～60℃搅拌2h；分相，保留有机相即为所述反应液粗品；

(3)将反应液粗品用氯化钠溶液洗涤置换体系中的溴离子，所述氯化钠的浓度为20％～27％(w/w)，优选25％～27％(w/w)，更优选为25％(w/w)或27％(w/w)，所述氯化钠溶液洗涤时的温度为35～50℃，优选35～40℃或45～50℃；

(4)将经氯化钠溶液洗涤的混合液静置分相，有机相加水萃取，水相用二氯甲烷萃取除杂，然后向水相中加入浓盐酸调pH至1-2，再加入乙酸乙酯，搅拌，分相，将水相浓缩，向浓缩所得固体中加入丙酮，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；干燥得盐酸奥洛他定含盐粗品；

(5)将步骤(4)得到的盐酸奥洛他定含盐粗品溶于二氯甲烷、乙酸和醇类的混合溶剂中进行除盐处理，得盐酸奥洛他定粗品；

其中所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；所述二氯甲烷、乙酸和醇类的体积比为20:7:0.5～2，优选20:7:1～1.5；进一步优选地为20:7:1或20:7:1.5；优选地，除盐处理的温度为-10～20℃，优选-5～5℃，更优选地为0～5℃或-5～0℃；

(6)将步骤(5)得到的盐酸奥洛他定粗品溶于二甲基亚砜中，然后滴加异丙醚析晶，过滤，干燥得到终产品盐酸奥洛他定；

其中二甲基亚砜与异丙醚的体积比1:3-5，优选1:3或1：5；析晶温度为-10～10℃，优选-5～0℃。

在本发明的一些更优选的实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h；

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入25％(w/w)氯化钠溶液(305ml)洗涤，35～40℃或45～50℃条件下搅拌30min，静置分相，留有机相；加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1-2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(92g)；

将盐酸奥洛他定含盐粗品(92g)、二氯甲烷(1840ml)、乙酸(644ml)、甲醇(92ml)加入至反应瓶中，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干得到盐酸奥洛他定粗品(43g)，总的摩尔收率50.6％，纯度99.01％，炽灼残渣为0.04％；

将所得盐酸奥洛他定粗品(10g)和二甲基亚砜(50ml)加入至反应瓶中，加热至50～60℃溶清；滴加异丙醚(250ml)，随后缓慢降温至-5～0℃析晶，析晶时间为2h；抽滤，固体60℃干燥至恒重，得目标产品盐酸奥洛他定(9.1g)，收率为91.0％，纯度99.94％，炽灼残渣为0.03％，液相数据显示(图1)，无大于0.10％的杂质。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

本发明在后处理的过程中通过氯化钠置换的方式将大量的溴离子去除掉，降低了后续纯化中溴离子残留的风险。同时，在本发明的后处理纯化方法中，未将奥洛他定游离碱单独提取出来，而是经后处理、调pH、浓缩直接得到盐酸奥洛他定含盐粗品，后通过选择特定的除盐体系及结晶条件，使得目标产品盐酸奥洛他定的无机盐含量极低，同时大大提高盐酸奥洛他定的制备收率和产品纯度，降低生产成本，适合工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步说明。

图1实施例4得到的盐酸奥洛他定纯度；

图2对比例1经正丁醇萃取得到的盐酸奥洛他定粗品纯度；

图3对比例6未经本发明后处理氯化钠洗涤置换的盐酸奥洛他定粗品纯度。

实施例

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h。

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入25％(w/w)氯化钠溶液(305ml)洗涤，35～40℃条件下搅拌30min，静置分相，留有机相；加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1～2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(92g)。

将盐酸奥洛他定含盐粗品(92g)、二氯甲烷(1840ml)、乙酸(644ml)、甲醇(92ml)加入至反应瓶中，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干燥得到盐酸奥洛他定粗品(43g)，总的摩尔收率为50.6％，纯度为99.01％，炽灼残渣为0.04％。

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h。

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入27％(w/w)氯化钠溶液(305ml)洗涤，45～50℃条件下搅拌30min，静置分相，留有机相；加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1～2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(89g)。

将盐酸奥洛他定含盐粗品(85g)、二氯甲烷(1700ml)、乙酸(595ml)、乙醇(85ml)加入至反应瓶中，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干燥得到盐酸奥洛他定粗品(36.81g)，总的摩尔收率为45.33％，纯度98.93％，炽灼残渣为0.05％。

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h。

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入20％(w/w)氯化钠溶液(305ml)洗涤，35～40℃条件下搅拌30min，静置分相，留有机相；加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1～2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(90g)。

将盐酸奥洛他定含盐粗品(90g)、二氯甲烷(1800ml)、乙酸(630ml)、异丙醇(135ml)加入至反应瓶中，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干得到盐酸奥洛他定粗品(37.08g)，总的摩尔收率43.62％，纯度99.25％，炽灼残渣为0.05％。

将实施例2制备所得盐酸奥洛他定粗品(10g)和二甲基亚砜(50ml)加入至反应瓶中，加热至50～60℃溶清；滴加异丙醚(250ml)，随后缓慢降温至-5～0℃析晶，析晶时间为2h；抽滤，固体60℃干燥至恒重，得目标产品盐酸奥洛他定(9.1g)，摩尔收率为91.0％，纯度99.94％，炽灼残渣为0.03％，液相数据显示(图1)，无大于0.10％的杂质。

将实施例2制备所得盐酸奥洛他定粗品(10g)和二甲基亚砜(50ml)加入至反应瓶中，加热至50～60℃溶清；滴加异丙醚(150ml)，随后缓慢降温至-5～0℃析晶，析晶时间为2h；抽滤，固体60℃干燥至恒重，得目标产品盐酸奥洛他定(8.7g)，摩尔收率为87.0％，纯度99.92％，炽灼残渣为0.03％。

仅改变除盐溶剂的种类和体积比，其余试验条件与实施例1相同，所得盐酸奥洛他定粗品炽灼试验结果如下：

表1不同溶剂比例试验结果汇总

表2不同种类的醇试验结果汇总

如上表所示，由炽灼残渣量及摩尔收率可见，体积比为20:7:1～1.5的二氯甲烷：乙酸：甲醇为最佳的除盐比例。

仅改变氯化钠溶液的浓度，其余试验条件与实施例1相同，所得盐酸奥洛他定固体粗品纯度与收率试验结果如下：

表3不同氯化钠溶液的浓度试验结果汇总

如上表所示，由纯度和摩尔收率可见25％和27％的氯化钠浓度为最优选。

1)称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(62g)，加入无水THF(300ml)，氮气保护，分批加入NaH(10.6g)，控温至约20～40℃，加完后，升温至50～60℃，反应3h；

2)加入伊索克酸(10g)，室温搅拌过夜；

3)降温至0～15℃，加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，水相用HCl调节pH至8；

4)用正丁醇(40ml×2)萃取，有机相再用水(20ml)洗涤，浓缩正丁醇近干，加入乙酸乙酯(40ml)搅拌1h；

5)抽滤，固体干燥至恒重，为3.5g，摩尔收率为25.2％，炽灼残渣为0.08％；

6)液相数据显示(图2)，固体纯度仅为95.46％，其中盐酸奥洛他定正丁酯杂质为1.11％，E构型盐酸奥洛他定正丁酯杂质为0.62％，同时含有少量的溴离子。

该对比例后处理采用正丁醇萃取水洗的方式虽能够除盐，但是奥洛他定中的羧基易与正丁醇反应成酯，导致产品的纯度较低。

1)称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物(50g)，加入THF(125ml)，氮气保护，于20～22℃缓慢加入NaH(10g)，加完升温回流搅拌1h；

2)加入伊索克酸(25g)，回流反应2h，降温至10℃，缓慢加入甲醇(10ml)，再加入100ml质量浓度为50％的四氢呋喃水溶液，最后加入400ml水淬灭反应。

3)用浓盐酸调节pH至6，然后浓缩干，再将固体溶于400ml丙酮，加入10ml浓盐酸，再降温至10～15℃析晶10h，过滤，得到盐酸奥洛他定粗品，产量为13g。

4)将盐酸奥洛他定粗品13g加入水(35ml)，再以20％的氢氧化钠溶液调节pH至6，升温至回流，加入活性炭0.5g回流0.5h，抽滤，滤液降温至10～15℃析晶8h，无固体析出，加入晶种继续析晶8h，过滤，干燥，得到固体8.3g，收率23.8％，炽灼残渣为0.15％。

1)称实施例2所制得的盐酸奥洛他定粗品(5g)，加丙酮(30ml)与水(10ml)，70℃加热溶清后，于室温搅拌24h；

2)抽滤，固体为3.2g，收率为64％(较低)，且固体性状较差。

将实施例2制备所得盐酸奥洛他定粗品(10g)和二甲基亚砜(50ml)加入至反应瓶中，加热至50～60℃溶清；滴加异丙醚(300ml)，随后缓慢降温至-5～0℃析晶，析晶时间为2h；抽滤，固体60℃干燥至恒重，得目标产品盐酸奥洛他定(9.4g)，收率为94％，纯度99.53％(总杂超过美国药典标标准，美国药典规定总杂不超过0.25％)，炽灼残渣为0.03％。

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h。

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入15％(w/w)氯化钠溶液(305ml)洗涤，35～40℃条件下搅拌30min，静置分相，留有机相；加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1-2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(76g)。

将盐酸奥洛他定含盐粗品(76g)、二氯甲烷(1520ml)、乙酸(532ml)、甲醇(76ml)加入至反应瓶中，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干得到盐酸奥洛他定粗品(35g)，总的摩尔收率41.2％，纯度98.35％，炽灼残渣为0.03％。

称[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(231.6g)和四氢呋喃(915ml)置于反应瓶中，氮气保护，随后于-10℃冷却浴中搅拌；滴加BuLi(284.5g)于体系，保持体系温度为-10～10℃，滴完后，搅拌2h；滴加伊索克酸(61g)的四氢呋喃(305ml)溶液，升温至55～60℃，反应4h。

反应溶液体系降至室温，滴加水(305ml)淬灭反应；随后加入NaCl(91.5g)、NaOH(37g)、水(183ml)，升温至55～60℃搅拌2h；分相，留有机相，加入水(305ml)萃取，留水相；加入二氯甲烷(710ml)，搅拌10min，留水相；加浓盐酸(40ml)，调pH至1-2，再加入乙酸乙酯(305ml)，搅拌10min，分相，水相浓缩；向浓缩所得固体加入丙酮(1500ml)，升温至50～55℃打浆1h；降至室温，抽滤，固体用少许丙酮洗涤；所得固体于60℃鼓风干燥至恒重，得盐酸奥洛他定含盐粗品(95g)。

将盐酸奥洛他定含盐粗品(95g)、二氯甲烷(1900ml)、乙酸(665ml)、甲醇(95ml)加入至反应瓶中，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩干得到盐酸奥洛他定粗品(44g)，总的摩尔收率51.7％，纯度98.21％，炽灼残渣为0.06％。液相数据显示(图3)，含有溴离子影响了粗品的纯度。

将盐酸奥洛他定粗品(44g)和二甲基亚砜(220ml)加入至反应瓶中，加热至50～60℃溶清；滴加异丙醚(1100ml)，随后缓慢降温至-5～0℃析晶，析晶时间为2h；抽滤，固体60℃干燥至恒重，得目标产品盐酸奥洛他定(39.6g)，收率为90％，纯度99.72％(总杂超过美国药典标标准，美国药典规定总杂不超过0.25％)，炽灼残渣为0.05％。

本发明的应用不限于上述举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。