骨水泥组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及骨组织工程支架材料领域，具体涉及一种骨水泥组合物及其制备方法。

背景技术

目前临床上对于骨质疏松性骨缺损修复材料的需求逐年增加，但用于骨质疏松性骨缺损修复的材料还较少，给临床治疗带来了极大的挑战。骨质疏松的骨缺损相对于正常的骨缺损治疗而言更加复杂，个体间的差异更大，对于人工骨修复材料的要求更高，需要材料既能够适用于不同类型的骨质疏松骨缺损的修复，还需要具有一定的活性。

目前关于骨质疏松骨缺损的治疗，主要由两种方法，一种是在骨质疏松骨缺损部位植入骨修复材料，然后口服雷尼酸锶(SrR)进行联合治疗，这种治疗在临床上取得了一定的效果。但是研究表明，口服SrR时，锶(Sr)的实际利用效率小于20％，而且长期大量的服用SrR会影响肾脏的功能。目前常用的人工骨修复材料对于骨缺损的修复也存在一系列的问题，例如：磷酸钙陶瓷和骨水泥材料降解时间较长，其降解时间一般大于一年，降解速率过慢会导致新骨长入困难，延长了骨修复的时间；而硫酸钙和生物玻璃等材料由于降解较快，纤维组织长入最终会导致骨不连。因此，目前的人工骨修复材料存在着材料的降解速率与新骨的生长速率不匹配的问题。骨质疏松性骨缺损相对于普通的骨缺损治疗而言更加复杂，个体间的差异更大，对于人工骨修复材料的要求更高，需要材料既能够适用于不同类型的骨质疏松性骨缺损的修复，还需要具有一定的活性。

半水硫酸钙(α-CSH)是目前临床上用量最多和应用范围最广的材料，具备较强的自固化和可注射性能，而且具有一定的强度，无免疫源性，优良的生物相容性和骨传导性，在体内能完全吸收等优良特性。但是其在骨质疏松性骨缺损的治疗中还存在着许多问题亟待解决：1、活性较差，仅能够用于普通的骨缺损的修复，对骨质疏松性骨缺损的修复效果较差；目前关于掺锶半水硫酸钙的研究主要集中在将锶盐溶液直接与半水硫酸钙进行混合后固化，但是这种方法制备出的材料锶(Sr)容易在体液浸泡下溶出，释放较快，对锶(Sr)的利用率也较低。2、降解速率不可控，临床使用过程中降解速率较快(≤8周)，目前在临床上大多用于骨搬运和体积较小的骨缺损修复；其降解速率与骨生长速率不匹配，容易导致临床后期骨修复再生能力低下，缺损末端达不到与移植物的骨整合，致使晚期新生骨组织断裂产生骨不连。3、单纯的硫酸钙由于自身特性的问题，在降解后期易溃散，对于大段的或需要降解时间较长的骨质疏松性骨缺损并不适用。因此，有必要制备一种兼具有可注射性能和快速成型性能以及降解速率可控、活性较高的骨质疏松性骨缺损修复材料，该材料能够根据临床需求进行调控，使材料的降解时间与骨修复的时间相匹配，缩短愈合时间，达到更好的治愈效果，提高患者生活质量。

发明内容

为解决上述问题，本发明一方面提供了骨水泥组合物，该骨水泥组合物将锶交联至半水硫酸钙中形成三维高分子网络，既可提高半水硫酸钙的细胞亲和力，又可提高锶的利用率，延缓骨吸收的速率，促进骨质疏松骨缺损的修复效果。

为了达到上述技术效果，本发明提出的骨水泥组合物，包括

半水硫酸钙、海藻酸钠、锶盐和葡糖糖己内酯。

进一步的，所述锶盐选用碳酸锶。

此外，本发明还提供了骨水泥组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、采用高压水热盐溶液法制备得到半水硫酸钙；

S2、将海藻酸钠溶解成均相溶液；

S3、将碳酸锶粉末和葡萄糖己内酯粉末分别加入至海藻酸钠溶液中并混合均匀，得到固化液；

S4、将半水硫酸钙与固化液进行搅拌调和，得到骨水泥浆液；

S5、将复合骨水泥浆液注射至模具中并在室温下孵育至硬化，得到复合型骨水泥。

本发明的有益效果如下：1、本发明将锶(Sr)掺杂到半水硫酸钙中，获得更具细胞亲和力的骨水泥材料，不仅提高了Sr的利用率，而且在骨质疏松性骨缺损修复过程中Sr能够抑制破骨细胞的活性，延缓骨吸收的速率，促进骨质疏松性骨缺损的修复。

2、本发明针对半水硫酸钙降解速率较快和降解后期易溃散的问题，将高分子网络复合到骨水泥中，在不影响半水硫酸钙可注射性能的基础上，实现降解时间梯度调节，适用于不同类型的骨质疏松性骨缺损的修复。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是骨水泥组合物制备流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

目前，主流的骨水泥材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥、磷酸钙骨水泥和硫酸钙骨水泥。半水硫酸钙是最简单的骨修复替代材料，并且在骨修复材料中应用已经超过了100年，有着最长的临床应用历史。硫酸钙具有良好的人体耐受性，可降解，具有骨传导性能，在早年的研究中是自体骨移植的重要替代材料。硫酸钙骨水泥的固相主流是无水硫酸钙粉末，液相是生理盐水和其它的一些水溶液。当固相和液相混合时，硫酸钙发生水化反应，生成针状的二水硫酸钙晶须，相互桥连和堆积，从而固化成具有一定形状和强度的堆积体。然而，由于生物活性差，硫酸钙骨水泥不能在硫酸钙移植物和骨组织之间形成化学键，会快速降解。

为了解决半水硫酸钙生物活性差的问题，本发明在半水硫酸钙中掺入了碳酸锶。

为了解决半水硫酸钙降解速度快、无法形成梯度降解的问题，本发明又在半水硫酸钙中加入了海藻酸钠和葡糖糖己内酯。

本发明提出的骨水泥组合物，包括半水硫酸钙、海藻酸钠、锶盐和葡糖糖己内酯。

海藻酸钠与碳酸锶形成的凝胶复合到半水硫酸钙中，一方面能够将锶掺入半水硫酸钙中，从而赋予半水硫酸钙成骨活性；另一方面，海藻酸锶凝胶干燥后形成的高分子网络能够达到固定半水硫酸钙骨水泥的目的，同时还可以以延长其降解时间，达到降解速率可控的目的，使材料能够根据实际需要进行梯度降解，从而适用于不同类型的骨质疏松性骨缺损的修复。

同时，本发明还提供了骨水泥组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、采用高压水热盐溶液法制备得到半水硫酸钙；

S2、将海藻酸钠溶解成均相溶液；

S3、将碳酸锶粉末和葡萄糖己内酯粉末分别加入至海藻酸钠溶液中并混合均匀，得到固化液；

S4、将半水硫酸钙与固化液进行搅拌调和，得到骨水泥浆液；

S5、将复合骨水泥浆液注射至模具中并在室温下孵育至硬化，得到复合型骨水泥。

实施例

本实施例将通过实验进一步验证本发明的骨水泥组合物促进骨质疏松性骨缺损再生能力。

1、骨质疏松大鼠颅骨缺损模型建立

将大鼠麻醉至稳定状态后，取仰卧位，固定于操作台，选择腹部正中切口，切口位置在肋下约1cm处，切口大小为1cm，钝性游离皮下到肌肉层，切开腹膜，组织镊提起腹腔脂肪从中找到绿豆大小呈梅花状的卵巢组织，从输卵管处剪断分离卵巢，1号线结扎，确认无活动出血后，将腹腔脂肪回纳入腹腔，分层缝合肌肉和筋膜。术后同样青霉素80万单位注射3天。

切除卵巢的老鼠进行自由的进食低钙饲料(0.01％Ca和0.77％P)。术后4周采用通用公司生产的双能X线骨密度检测仪对动物的骨密度测定。确认骨质疏松模型成功之后将大鼠麻醉，取俯卧位，选择头部正中切口，切开皮肤以及皮下，切口大小为1cm，钝性游离皮下到肌肉层分离肌肉，暴露颅骨，用慢速电钻钻一个直径5mm的临界骨缺损，然后在缺损区域分别植入复合骨水泥(半水硫酸钙骨水泥作为对照)，最后用可吸收缝合线缝合肌肉和皮肤。术后按照80万单位/只/天的剂量给每只大鼠连续注射青霉素。术后所有实验大鼠，自由饮水并且用正常的饲料(含Ca1.17％P0.91％)进行喂养，并观察大鼠状态并记录。

2、骨水泥组合物促进骨质疏松性骨缺损再生性能检测

分别在骨水泥植入后的不同时间点将大鼠颅骨取下，然后利用Micro-CT对标本进行扫描，观察缺损的大体修复情况和材料的降解情况，同时分析不同组和不同植入时间点缺损处的骨密度(BMD)、相对骨体积(BV/TV)和骨小梁厚度(Tb.Th)。将标本包埋切片后对其进行组织学染色(HE、Masson-Goldner、Trap)、免疫组化(OPG、OCN、CD31)、免疫荧光等染色，观察和分析缺损处新骨长入情况以及成骨、破骨相关因子的表达情况。

通过实验可明显观察到注射本发明的骨水泥的骨质疏松性大鼠颅骨模型，其相对骨体积、骨密度和骨小梁厚度均明显大于注射半水硫酸钙骨水泥的骨质疏松性大鼠颅骨模型。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。