一种白芷配方颗粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种配方颗粒的制备方法，尤其涉及一种白芷配方颗粒的制备方法。

背景技术

白芷为伞形科当归属植物白芷Angelicadahurica(Fisch.exhoffm)Benth.ethook.f.或杭白芷Angelicadahurica(Fischexhoffm.)Benth.ethook.f.var.formosana(Boiss.)ShanetYuan的根。在中医上具有解表散寒，祛风止痛，通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓，祛风止痒的功效。主治风寒感冒，头痛、牙痛、痹痛等多种疼痛，鼻渊，带下证，疮痈肿毒，皮肤风湿瘙痒等。

白芷主要含挥发油，并含欧前胡素、白当归素等多种香豆素类化合物，另含白芷毒素、花椒毒素、甾醇、硬脂酸等，具有解热、抗炎、镇痛、解痉、抗病原微生物、抑制平滑肌、抗肿瘤、抑制黑色素生成等多种药理作用。其中欧前胡素含量为白芷配方颗粒质量评价的重要成分指标。

现有技术中，李敏等通过正交试验探究了白芷的水提取工艺(李敏,王晓楠,张涛,陈庆.正交试验优化白芷的水提取工艺研究[J].现代药物与临床,2020,35(09):1745-1749.)，通过单因素试验考察浸泡时间、提取时间、提取次数和加水倍数对提取效果的影响。中国专利201410752410.1公开了一种白芷药材中白芷提取物大生产提取工艺，具体采用75％～85％浓度的乙醇溶液提取白芷提取物。采用有机溶剂提取，可能会增加毒副作用，而且会对空气环境、生产环境带来污染，安全系数较低。中国专利201810119001.6的专利公开了一种白芷配方颗粒的制备方法，具体使用连续动态逆流提取机进行提取后制得白芷配方颗粒。

在实际生产过程中，为规范中药配方颗粒的质量控制，中药配方颗粒提取用溶媒应为制药用水，不得使用酸碱和有机溶媒。而且欧前胡素稳定性较差，在高温及光照条件下容易分解或损失，且在制备过程中受提取方式、提取时间、提取温度等因素影响，特别是在放大生产过程中，会受到受热方式、受热时长等因素影响，导致欧前胡素从饮片到成品的含量转移率较低，导致制备成的配方颗粒质量达不到国家标准，很大程度上影响白芷配方颗粒的产品质量与临床疗效。如何获取有效成分含量及含量转移率高的白芷配方颗粒制备工艺，以保证配方颗粒的功效与中药白芷的一致性是迫切需要解决的技术问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种产品质量高，有效成分含量及含量转移率高的白芷配方颗粒的制备方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加10～15倍量的水，80～95℃，温浸1～2h，过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加10～15倍量的水，80～95℃，温浸1～2h，过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、将第二滤渣加4～6倍量的水，95℃，温浸0.5～1h，过滤得第三滤液和第三滤渣；

步骤四、合并第一滤液、第二滤液和第三滤液，经减压浓缩、加辅料干燥、粉碎后加辅料混匀，进行制粒。

优选地，步骤一和步骤二中的温度均为85℃。

优选地，所述步骤一中白芷饮片加14倍量水，85℃，温浸2h；步骤二中第一滤渣加12倍量水，85℃，温浸1.5h。

优选地，所述步骤三中第二滤渣加4倍量水，95℃，温浸45min。

优选地，所述步骤三中第二滤渣加4倍量水，95℃，温浸30min。

优选地，所述步骤四中浓缩的方法是在50～70℃条件下真空减压浓缩得到浸膏。

优选地，所述步骤四中干燥工序所述辅料为β-环糊精，β-环糊精添加量为白芷饮片投料量的2％。

优选地，所述步骤四中干燥采用真空烘箱干燥，干燥温度60～80℃，浸膏厚度不超过1.5cm，干燥时长不超过24h。

优选地，所述步骤四中干燥工序粉碎后加入辅料为糊精，糊精添加量为颗粒制成量的0％～38％。

优选地，所述步骤四中制粒采用干法制粒、湿法制粒或一步制粒。

本发明提供一种白芷配方颗粒的制备方法，所述制备方法采用三步温浸水提取方式，(1)无需采用其它有机溶剂进行提取，保证了白芷配方颗粒的质量与安全性；(2)相较于两次提取，三次提取能使得欧前胡素的含量及含量转移率提高5倍以上；(3)相较于煎煮提取，温浸提取方式能使得使得欧前胡素的含量及含量转移率显著提高；(4)以物理方法固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产，辅料用量以最少化，实现白芷中药配方颗粒整体质量控制。

实验人员在大量创造性劳动的探索中，发现控制前两步温浸温度在80～95℃之间同时控制第三步温浸温度不低于95℃，尤其是控制前两步温浸温度为85℃同时控制第三步温浸温度为95℃时，白芷配方颗粒中的欧前胡素的含量不低于0.6mg/g，欧前胡素的转移率不低于9％，不仅制得的白芷配方颗粒能达到国家药品标准，而且显著提高了欧前胡素的转移率，最大程度的保留了其含量，从而更大限度保证白芷配方颗粒的质量。

此外，在配方颗粒制备过程中加入β-环糊精，β-环状糊精作为新型药用辅料主要用于增加药物的稳定性，防止药物氧化与分解，用于提高药物的溶解和生物利用度，在药品制造中是良好的稳定剂和矫味剂。白芷(白芷)配方颗粒国家标准中指标性成分为欧前胡素，其分子量为270.3，熔点98～100℃，且难溶于水。而β-环状糊精包合时对药物分子的要求为：①稠环数少于5；②药物分子量在100～400之间；③水中溶解度少于10g/L；④熔点低于250℃。β-环状糊精与欧前胡素两者契合度高，因此将β-环糊精加入稠膏中充分搅拌均匀后干燥，有助于提高指标性成分欧前胡素在白芷(白芷)配方颗粒中的稳定性，同时也具有一定的矫味效果。

本发明克服了传统中药生产过程中提取液、浓缩液等中间体温度高、受热时间长的问题，干燥过程更简单，损失更少，解决了白芷配方颗粒中热敏性成分欧前胡素易降解损失的问题，所得白芷配方颗粒的欧前胡素含量及含量转移率更高，同时本发明的制备工艺本发明制备工艺设计合理，操作简单、可靠，适用于工业化大生产。

附图说明

图1为实施例1白芷配方颗粒含量测定图谱；

图2为实施例2白芷配方颗粒含量测定图谱；

图3为对比例1白芷配方颗粒含量测定图谱；

图4为对比例2白芷配方颗粒含量测定图谱；

图5为对比例3白芷配方颗粒含量测定图谱；

图6为对比例4白芷配方颗粒含量测定图谱；

图7为对比例5白芷配方颗粒含量测定图谱；

图8为实施例1白芷配方颗粒特征图谱；

图9为实施例2白芷配方颗粒特征图谱；

图10为对比例4白芷配方颗粒特征图谱；

图11为对比例5白芷配方颗粒特征图谱。

具体实施方式

为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。

实施例1

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加14倍量的水，85℃，温浸2h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加12倍量的水，85℃，温浸1.5h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、将第二滤渣加4倍量的水，95℃，温浸45min，200药典标准筛过滤得第三滤液和第三滤渣；

步骤四、合并第一、第二滤液和第三滤液，60℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量2％的β-环糊精，搅拌均匀后，70℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图1所示，检测结果见表二及表三。

实施例2

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加14倍量的水，85℃，温浸2h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加12倍量的水，85℃，温浸1.5h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、将第二滤渣加4倍量的水，95℃，温浸30min，200药典标准筛过滤得第三滤液和第三滤渣；

步骤四、合并第一、第二滤液和第三滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量2％的β-环糊精，搅拌均匀后，80℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图2所示，检测结果见表二及表三。

对比例1

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，加12倍量的水，煎煮1h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加10倍量的水，煎煮1h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、合并第一滤液和第二滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量0.66％的二氧化硅，搅拌均匀后，105℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.5cm，干燥时长不超过3h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图3所示，检测结果见表二及表三。

对比例2

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加12倍量的水，95℃，温浸2.5h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加10倍量的水，95℃，温浸2.5h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、合并第一滤液和第二滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量0.66％的二氧化硅，搅拌均匀后，70℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，

干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图4所示，检测结果见表二及表三。

对比例3

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加14倍量的水，85℃，温浸2h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加12倍量的水，85℃，温浸2h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、合并第一滤液和第二滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量0.66％的二氧化硅，搅拌均匀后，70℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图5所示，检测结果见表二及表三。

对比例4

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加10倍量的水，85℃，温浸1h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加8倍量的水，85℃，温浸1h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、将第二滤渣加8倍量的水，85℃，温浸1h，200药典标准筛过滤得第三滤液和第三滤渣；

步骤四、合并第一、第二滤液和第三滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量2％的β-环糊精，搅拌均匀后，80℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图6所示，检测结果见表二及表三。

对比例5

一种白芷配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、取白芷饮片，温浸提取，加10倍量的水，75℃，温浸2h，200药典标准筛过滤得第一滤液和第一滤渣；

步骤二、将第一滤渣加8倍量的水，75℃，温浸1.5h，200药典标准筛过滤得第二滤液和第二滤渣；

步骤三、将第二滤渣加8倍量的水，95℃，温浸45min，200药典标准筛过滤得第三滤液和第三滤渣；

步骤四、合并第一、第二滤液和第三滤液，70℃下减压浓缩，浓缩至浸膏密度为1.15～1.30，加入投料量2％的β-环糊精，搅拌均匀后，80℃真空干燥，浸膏厚度不超过1.0cm，干燥时长不超过21h，加入辅料糊精补足至颗粒制成量(糊精加入量：制成量的0％～38％)，混合均匀，干法制粒。

经过以上步骤，可制得白芷(白芷)配方颗粒成品(每1g配方颗粒相当于饮片3g)。

取样送检，方法及标准参考白芷(白芷)配方颗粒标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004)，高效液相检测图谱如图7所示，检测结果见表二及表三。

各实施例与对比例制备工艺中制备工艺条件主要区别如表一所示。

表一实施例与对比例部分制备工艺条件主要区别

表二：实施例与对比例HPLC检测结果

表三：实施例与对比例制备工艺比较

从表三中可以看出，实施例1中每1g白芷(白芷)配方颗粒含欧前胡素为0.61mg，实施例2中每1g白芷(白芷)配方颗粒含欧前胡素为0.58mg，实施例1和实施例2的指标成分欧前胡素含量及转移率远高于对比例1、2、3、5。实施例1中出膏率为32.83％，实施例2中出膏率为31.88％。根据白芷(白芷)配方颗粒国家药品标准(国家药品监督管理局，国家药品标准，编号：YBZ-PFKL-2021004，中规定：本品每1g含欧前胡素应为0.25mg～1.20mg，出膏率20％～33％)，实施例1和实施例2均符合白芷(白芷)配方颗粒国家药品标准。

实施例1、实施例2、对比例4和对比例5进一步检测特征图谱，对应特征图谱如图8～11所示，对比例1、对比例2、对比例3因含量与国家标准差距较大，故未再检测特征图谱。检测结果显示与上述白芷(白芷)配方颗粒国家药品标准中规定的特征图谱相比，实施例1、实施例2和对比例5特征图谱合格，对比例4特征图谱因相对峰面积比值不符合白芷配方颗粒国家标准不合格。

结果表明，当采用三步温浸水提取方式并控制温浸温度，不仅制得的白芷配方颗粒能达到国家药品标准，而且显著提高了欧前胡素的转移率，最大程度的保留了其含量，从而更大限度保证白芷配方颗粒的质量。此外，在配方颗粒制备过程中加入β-环糊精，β-环状糊精与欧前胡素两者契合度高，因此将β-环糊精加入稠膏中充分搅拌均匀后干燥，有助于提高指标性成分欧前胡素在白芷(白芷)配方颗粒中的稳定性，同时也具有一定的矫味效果。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上实施例仅为本发明的示例性实施例，不用于限制本发明，本发明的保护范围由权利要求书限定。本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明的保护范围内。