一种茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用

【技术领域】

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，涉及一种茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，具体涉及1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

【背景技术】

癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。近几十年来，随着人类生活习性和生存环境的改变，癌症的发病率一直呈现上涨的趋势。世界卫生组织发布的《2018世界卫生统计报告》显示，全球每年有约4000万人死于非传染性疾病，其中880万人死于癌症，占据死亡人数的22％。

目前，针对肿瘤的放化疗及免疫治疗取得了一定的进展，但因其毒副作用较大，价格昂贵，对实体瘤效果较差，限制了部分药物的使用。因此，现有的抗肿瘤药物，无法满足日益增长的癌症患者的需要，新型抗肿瘤药物的研发和设计，仍是研究的重要方向。

目前，已经有很多抗肿瘤药物的研究，例如中国专利申请号CN201310624275.8本发明公开了一类吡咯类衍生物及其制备方法和应用。所述的吡咯类衍生物以烯烃、芳香胺和β-酮酯为原料，在铜催化剂的作用下合成得到，其对T24细胞株具有较好的活性，且合成方法操作简单，产率可观，具有良好的应用前景。所述的吡咯类衍生物具有如下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

国际专利WO2020173328A1一种吡咯类衍生物、其制备方法与应用，该化合物具有如通式(Ⅰ)

所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐，以此吡咯类衍生物作为活性组分的药物组合物在制备预防和/或治疗与BRD蛋白有关疾病的产品中的应用。

目前尚无1,2-二氢茚并吡咯类衍生物用于抗肿瘤生物活性或临床应用方面的相关研究报道。

【发明内容】

本发明在于提供一种茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

本发明所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物的化学结构式如下所示：

其中，R

进一步说明，R

上述1,2-二氢茚并吡咯类衍生物是通过以下步骤催化合成的，具体为：

取一支25mL的反应管，依次加入邻炔基苯乙腈1(0.2mmol),异氰2(0.4mmol),Pd(PPh

上述1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，是将1,2-二氢茚并吡咯类衍生物作为治疗肿瘤的候选药物或先导化合物，利用1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对多种肿瘤细胞均具有抑制活性，为开发抗肿瘤新药奠定基础。

所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述的药物组合物的治疗对象为哺乳动物或人。

进一步的，所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物组合物是以1,2-二氢茚并吡咯类衍生物为主要成分，加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂，所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在药物组合物中的含量通常为0.1-95.0％(w/w)。

进一步的，所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。

进一步的，所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液。

通常而言，作为药物，均是在制备成制剂后才临床应用。本发明所述的药物组合物，作为药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明药物组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。

本发明药物组合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明药物组合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明药物组合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明药物组合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明药物组合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明药物组合物的胶囊剂。

为将本发明药物组合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。

和现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤效果好，1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对肿瘤细胞的抑制效果好于阳性药物5-氟尿嘧啶。

2、本发明所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤范围广，1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和淋巴癌等均显示出良好的抑制活性。

3、本发明所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，成本优势明显，1,2-二氢茚并吡咯类衍生物是由邻炔基苯乙腈与异氰通过Pd(PPh

【附图说明】

图1是本发明所述的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物的化学结构式的图。

【具体实施方式】

以下结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步说明。

实施例1：

1,2-二氢茚并吡咯类衍生物是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下反应：

取一支25mL的反应管，依次加入邻炔基苯乙腈1(0.2mmol),异氰2(0.4mmol),Pd(PPh

实施例2：

化合物1是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物1的技术路线如下：

化合物1的表征数据如下：

实施例3：

化合物2是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物2的技术路线如下：

化合物2的表征数据如下：

实施例4：

化合物3是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-甲基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物3的技术路线如下：

化合物3的表征数据如下：

实施例5：

化合物4是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((3-甲基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物4的技术路线如下：

化合物4的表征数据如下：

实施例6：

化合物5是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-乙基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物5的技术路线如下：

化合物5的表征数据如下：

实施例7：

化合物6是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-三氟甲基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物6的技术路线如下：

化合物6的表征数据如下：

实施例8：

化合物7是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物7的技术路线如下：

化合物7的表征数据如下：

实施例9：

化合物8是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物8的技术路线如下：

化合物8的表征数据如下：

实施例10：

化合物9是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物9的技术路线如下：

化合物9的表征数据如下：

实施例11：

化合物10是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-氯苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物10的技术路线如下：

化合物10的表征数据如下：

实施例12：

化合物11是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-氰基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物11的技术路线如下：

化合物11的表征数据如下：

实施例13：

化合物12是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-(萘-2基)苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，叔丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物12的技术路线如下：

化合物12的表征数据如下：

实施例14：

化合物13是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物13的技术路线如下：

化合物13的表征数据如下：

实施例15：

化合物14是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((3-甲基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物14的技术路线如下：

化合物14的表征数据如下：

实施例16：

化合物15是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-氯苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物15的技术路线如下：

化合物15的表征数据如下：

实施例17：

化合物16是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(吡啶-3基乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物16的技术路线如下：

化合物16的表征数据如下：

实施例18：

化合物17是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(噻吩-3基乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物17的技术路线如下：

化合物17的表征数据如下：

实施例19：

化合物18是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(辛-1-炔-1-基)苯基)乙腈(0.2mmol)，1,1,3,3-四甲基丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物18的技术路线如下：

化合物18的表征数据如下：

实施例20：

化合物19是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，金刚烷基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物19的技术路线如下：

化合物19的表征数据如下：

实施例21：

化合物20是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，金刚烷基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物20的技术路线如下：

化合物20的表征数据如下：

实施例22：

化合物21是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，环己烷基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物21的技术路线如下：

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化合物21的表征数据如下：

实施例23：

化合物22是通过以下合成路线实现的，具体步骤如下：取一支25mL反应管，依次加入2-(2-((3-甲基苯基)乙炔基)苯基)乙腈(0.2mmol)，正丁基异腈(0.4mmol)，Pd(PPh

制备化合物22的技术路线如下：

化合物22的表征数据如下：

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。本发明实验使用的肿瘤细胞株是用于制备人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2、人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞Hela、人神经胶质癌细胞U87、人恶性淋巴癌细胞NK-92这些细胞形成的肿瘤的药物。

1,2-二氢茚并吡咯类衍生物的体外抗肿瘤细胞活性测试：

1.细胞和药物：

人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2、人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞Hela、人神经胶质癌细胞U87、人恶性淋巴癌细胞NK-92均购自中国科学院上海细胞库；

阳性药物：5-氟尿嘧啶(5-Fu)，购自Sigma Aldrich Company(St.Louis,MO,USA)，纯度>99.5％(HPLC)。

2.实验方法

取对数生长期的肿瘤细胞5.0×10

用二甲基亚砜(DMSO)溶解受试样品，再使用新鲜培养基配制成终浓度为1.0-100μM的样品培养液，加入96孔板中，37℃和5％CO

除去培养基，每孔加入浓度0.5mg/mL MTT 100μL，37℃和5％CO

酶标仪以570nm为实验波长，630nm为参照波长检测吸光值，IC

3.实验结果

如表1所示，实验结果表明，1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2、人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞Hela、人神经胶质癌细胞U87、人恶性淋巴癌细胞NK-92均具有明显的抑制作用，其对上述肿瘤细胞的IC

表1 1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对多种肿瘤细胞的IC

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综上，本发明涉及的1,2-二氢茚并吡咯类衍生物对结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和淋巴癌具有显著抑制作用，表现出优良的抗肿瘤特性，可以作为抗肿瘤的先导药物分子，在研制抗肿瘤药物方面具有良好的开发应用前景。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。