用于治疗复发形式的多发性硬化的方法

本申请是申请日为2016年9月9日，申请号为201680066116.2，发明名称为“用于治疗复发形式的多发性硬化的方法”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求于2015年9月11日提交的美国专利申请序列号62/217,672、于2016年6月1日提交的美国专利申请序列号62/344,024、于2016年7月15日提交的美国专利申请序列号62/362,931、以及于2016年8月30日提交的美国专利申请序列号62/381,322的权益。上述申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。

序列表

本申请包含已经由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且在此通过引用以其整体并入本文。于2016年9月9日创建的所述ASCII副本被命名为ABV12225WOO1_SEQ-LIST.txt，并且大小为27,242字节。

技术领域

本发明涉及抗RGMa抗体和使用这些抗体治疗多发性硬化的方法，所述多发性硬化包括复发形式的多发性硬化，例如复发缓解型多发性硬化或复发继发性进展型多发性硬化。

背景技术

多发性硬化（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性自身免疫和神经退行性病症，其特征在于炎症、脱髓鞘、轴突横断和神经元丢失。该疾病影响全世界大约250万人，并且是年轻人中最常见的神经残疾的原因。它通常在年龄20到40岁之间诊断，其中受影响的女性是男性的两倍。

大约85%的MS患者最初被诊断为复发缓解型MS（RRMS）。RRMS患者经历不连续的神经功能障碍发作（称为复发、恶化或发作），每次持续数天至数周，其经过多年间隔发生，并且特征在于由相对稳定期分开的神经功能丧失。复发后的神经功能恢复是可变的，但随着时间过去恢复趋于不完全，并且估计42%至57%的复发与残留神经缺陷相关。临床症状是多变的，包括运动、感觉、视觉、膀胱和肠功能障碍以及不平衡。脑萎缩是轴突和髓鞘损失的标志且与认知功能的丧失一致，较早发生并且在临床过程自始至终是进行性的。大多数RRMS患者最终发展为继发性进展型MS（SPMS），其中残疾进展不依赖于临床上不同的复发。复发可在SPMS患者中发生，尤其是在从RRMS到SPMS过渡期间和在SPMS（复发型SPMS）早期过程期间，并且可能与T1加权磁共振成像（MRI）上通过钆增强检测到的急性炎性病变相关。因此，术语复发形式的MS（RFMS）指患有RRMS或复发型SPMS的患者。然而，随着时间过去，复发变得不那么频繁，并且可能停止发生，与在MRI（非复发型SPMS）上检测到的急性炎性病变的相称减少平行。

MS患者中不可逆残疾的主要原因是随着时间过去累积的轴突/神经元和髓鞘/少突胶质细胞的损伤。轴突损伤，包括轴突横断，在MS中早期开始并且与炎症活动相关联，但可在具有很少炎症证据或没有炎症证据的区域中发生。几种机制导致轴突损失，包括炎性分泌物、少突胶质细胞来源支持的丧失、轴突离子浓度的破坏、能量衰竭和钙积累。免疫系统的先天性和适应性臂两者均涉及在通过自体或交叉反应性微生物病原体激活免疫细胞后，对与髓鞘和少突胶质细胞相关的几种抗原的异常应答。T细胞（特别是CD4+ Th1细胞）上的细胞标记物已被牵连，但由在CNS之外和之内均起作用的各种其他细胞类型（CD8 T细胞、B细胞、巨噬细胞和小神经胶质细胞）和可溶性产物（蛋白酶、细胞因子和一氧化氮）促进。已显示尸检研究中描述的轴突横断和轴突损失与对髓鞘再生和神经再生抑制性的因子有关。另外，脑和脊髓萎缩是MS患者的标志特点，并且在终末期疾病时的脊髓损伤中的总轴突损失估计值接近70%。

因此，人们越来越认识到，尽管过去二十年来在开发更强大的免疫调节、抗炎药物方面的重大治疗进展，但这些治疗模式仅在预防和逆转轴突病变和少突胶质细胞凋亡的神经退行性组成中适度有效，这代表MS患者的永久性神经失能的主要原因。因此，本领域需要治疗MS患者的新方法，其有效预防、逆转且恢复轴突病变和少突神经胶质细胞凋亡的神经退行性组成。

发明内容

在一个方面，本公开内容提供了在有此需要的个体中治疗复发形式的多发性硬化的方法。该方法包括施用治疗有效量的特异性结合排斥性导向分子A（Repulsive GuidanceMolecule A , RGMa）的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：

（a）可变重链，其包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的互补决定区（CDR）-1、含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR-2和含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR-3；和

（b）可变轻链，其包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR-1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR-2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR-3。

依照上述方法治疗的复发形式的多发性硬化可以是复发缓解型多发性硬化（RRMS）或复发继发性进展型多发性硬化（SPMS）。

在上述方法中，抗体或其抗原结合片段可以以约50 mg至约4000 mg的量、或以约50 mg至约2500 mg的量施用于个体。

更具体而言，抗体或其抗原结合片段可以以约50 mg、75 mg、100 mg、120 mg、125mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450mg、475 mg、500 mg、600 mg、1000 mg、1200 mg、1600 mg、1800 mg、2400 mg或3600 mg的量施用于个体。

这种抗体或抗原结合片段可以静脉内施用于个体。可替代地，这种抗体或抗原结合片段可以皮下施用于个体。

上述方法中使用的抗体或抗原结合片段具有包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链。另外，抗体可以选自人抗体、免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、亲和力成熟的抗体、scFv、嵌合抗体、CDR移植的抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD、Fab'、双特异性抗体、F（ab'）

另外，上述方法中采用的抗体可以进一步包含SEQ ID NO：12的恒定序列。

在某些方面，本文公开的方法包括多重变量剂量方案，其中所述方案包含至少两个阶段。例如，多重可变剂量方案可以包括第一阶段，所述第一阶段包括施用至少一个负荷剂量的抗体或其抗原结合片段，随后为后续阶段，所述后续阶段包括施用小于负荷剂量的至少一个治疗剂量。治疗剂量可以是这样的量，所述量比负荷剂量小至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%。

在另一个方面，本文公开的方法进一步包括给个体施用另外的治疗剂。另外的治疗剂可以是免疫抑制剂或者治疗与多发性硬化相关的一种或多种症状的药剂。例如，另外的治疗剂可以包含α或β干扰素（例如Avonex或Betaseron）、全身皮质类固醇如甲泼尼龙（Solu-Medrol）或泼尼松（Deltasone）、格拉默（Copaxone）、芬戈莫德（Gilenya）、那他珠单抗（Tysabri）、米托蒽醌（Novantrone）、特立氟胺（Aubagio）、BG-12（Tecfidera）、阿仑珠单抗（Lemtrada）、达利珠单抗（Zinbryta）、奥瑞珠单抗（Ocrevus）、金刚烷胺（Symmetrel）、阿米替林（Elavil）、去甲替林、莫达非尼（Provigil）、达伐吡啶（Ampyra）、认知增强药物、免疫调节药物或神经保护药物。认知增强药物可以包含乙酰胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂、5-HT 4受体激动剂、5-HT 6受体拮抗剂、血清素1A受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、钙蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白质或激动剂、营养生长因子、抗凋亡化合物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、L型或N型钙通道阻滞剂或调节剂、钾通道阻滞剂、缺氧诱导因子（HIF）激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、消炎药、淀粉样蛋白Aβ肽或淀粉样蛋白斑抑制剂、tau过磷酸化抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、其药学可接受的盐或其组合。例如，认知增强药物可以包含多奈哌齐（Aricept®）、利凡斯的明（Exelon®）、加兰他敏（Reminyl®）、美金刚（Namenda®）或其组合。AE-12-1-Y-QL以及本文公开的其他抗RGMa抗体可以与另外的治疗剂组合使用。本文公开的抗RGMa抗体（包括全人单克隆抗体如AE-12-1-Y-QL）代表具有来自上述另外治疗剂的特异性、独特和新型作用机制的新分子实体。此外，AE-12-1-Y-QL不诱导细胞色素酶活性，并且因此药物-药物相互作用的机会不太可能。

附图说明

图1显示了在AE-12-1-Y-QL以所示量和途径的单个剂量后的平均（±SD）（标准差）浓度-时间概况。左图是直线标尺，并且右图是对数标尺。

图2显示了通过静脉内（IV）或皮下（SC）途径施用单个剂量后150 mg AE-12-1-Y-QL的平均（+SD）浓度-时间概况。左图是直线标尺，并且右图是对数标尺。

图3显示了在AE-12-1-Y-QL的单个剂量后的平均（SD）剂量归一化C

图4显示了在AE-12-1-Y-QL以所示量的单个剂量施用后的第7天时，在血清（μg/mL）和脑脊液（ng/mL）中的AE-12-1-Y-QL浓度。

图5显示了在基线和AE-12-1-Y-QL以所示量和途径的单个剂量施用后的第7天时的结合的RGMa水平（ng/mL）。

图6显示了在基线和AE-12-1-Y-QL以所示量和途径的单个剂量施用后的第7天时的游离RGMa水平（ng/mL）。

图7显示了在基线和AE-12-1-Y-QL以所示量和途径的单个剂量施用后的第7天时的总RGMa水平（ng/mL）。

具体实施方式

本文提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的一种或多种更多抗RGMa抗体，治疗多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）的方法。

1. 定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。在冲突的情况下，以本文件（包括定义）为准。下文描述了优选的方法和材料，尽管与本文所述那些相似或等价的方法和材料可以用于本发明的实践或测试。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献整体通过引用并入本文。本文公开的材料、方法和例子仅是说明性的，而不是限制性的。

如本文使用的，术语“包含”、“包括”、“具有（having）”、“具有（has）”、“可以”、“含有”及其变体预期是不排除另外作用或结构的可能性的开放式过渡短语、术语或词语。除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个/种”、“和”以及“该/所述”包括复数形式。本公开内容还考虑了“包括本文呈现的实施方案或元件”、“由本文呈现的实施方案或元件组成”以及“基本上由本文呈现的实施方案或元件组成”的其他实施方案，无论是否明确阐述。

如本文使用的，“约”可以指与所述值大约+/- 10%的变化。应理解，这种变化总是包括在本文提供的任何给定值中，无论是否具体提及它。

“亲和力成熟的抗体”在本文中用于指在一个或多个CDR中具有一种或多种改变的抗体，其导致与不具有改变的亲本抗体相比，抗体对于靶抗原的亲和力（即K

如本文使用的，“抗体（Antibody）”和“抗体（antibodies）”指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体（完全或部分人源化）、动物抗体例如但不限于鸟（例如鸭子或鹅）、鲨鱼、鲸和哺乳动物，包括非灵长类动物（例如牛、猪、骆驼、美洲驼、马、山羊、兔、绵羊、仓鼠、豚鼠、猫、犬、大鼠、小鼠等）或非人灵长类动物（例如猴、黑猩猩等）、重组抗体、嵌合抗体、单链Fv（“scFv”）、单链抗体、单结构域抗体、Fab片段、F（ab'）片段、F（ab'）

如本文使用的，“抗体片段”指包含抗原结合位点或可变区的完整抗体的一部分。该部分不包括完整抗体的Fc区的恒定重链结构域（即CH2、CH3或CH4，取决于抗体同种型）。抗体片段的实例包括但不限于Fab片段、Fab'片段、Fab'-SH片段、F（ab'）

“双特异性抗体”在本文中用于指通过下述生成的全长抗体：四源杂交瘤技术（参见Milstein等人，Nature，305（5934）: 537-540（1983））、两种不同单克隆抗体的化学缀合（参见Staerz等人，Nature，314（6012）: 628-631（1985））、或者在Fc区中引入突变的结进洞（knob-into-hole）或类似方法（参见Holliger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90（14）: 6444-6448（1993）），导致多重不同的免疫球蛋白种类，其中仅一种是功能性双特异性抗体。双特异性抗体结合其两个结合臂之一（一对HC/LC）上的一个抗原（或表位），并且结合在其第二臂（不同的HC/LC对）上的不同抗原（或表位）。通过该定义，双特异性抗体具有两个不同的抗原结合臂（在特异性和CDR序列两者中），并且对于它与之结合的每种抗原是单价的。

“CDR”在本文中用于指抗体可变序列内的“互补决定区”。对于每个可变区，在重链和轻链的每个可变区中存在三个CDR，其被命名为“CDR1”、“CDR2”和“CDR3”。如本文使用的，术语“CDR集合”指存在于结合抗原的单个可变区中的一组三个CDR。根据不同的系统对这些CDR的确切边界进行了不同的定义。由Kabat（Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest（National Institutes of Health，Bethesda，Md.（1987）和（1991））描述的系统不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，并且还提供了限定三个CDR的精确残基边界。这些CDR可以被称为“Kabat CDR”。Chothia和其同事（Chothia和Lesk，J. Mol. Biol.，196: 901-917（1987）；和Chothia等人，Nature，342:877-883（1989））发现Kabat CDR内的某些亚部分采取几乎相同的肽主链构象，尽管在氨基酸序列水平上具有很大的多样性。这些亚部分被称为“L1”、“L2”和“L3”或“H1”、“H2”和“H3”，其中“L”和“H”分别指示轻链和重链区域。这些区域可以被称为“Chothia CDR”，其具有与Kabat CDR重叠的边界。限定与Kabat CDR重叠的CDR的其他边界已由Padlan，FASEBJ.，9: 133-139（1995）以及MacCallum，J. Mol. Biol.，262（5）: 732-745（1996）描述。另外其他CDR边界定义可能不严格遵循本文系统之一，但仍然与Kabat CDR重叠，尽管鉴于特定残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合的预测或实验发现它们可以缩短或延长。尽管某些实施方案使用Kabat-或Chothia-限定的CDR，本文使用的方法可以利用根据这些系统中的任一个限定的CDR。

如本文使用的，抗体的“衍生物”可以指当与真正的或亲本抗体相比时具有对其氨基酸序列的一种或多种修饰，并且显示出修饰的结构域结构的抗体。该衍生物可能仍然能够采用天然抗体中发现的典型结构域配置以及是能够以特异性与靶（抗原）结合的氨基酸序列。抗体衍生物的典型实例是与其他多肽、重排的抗体结构域或抗体片段偶联的抗体。衍生物还可以包含至少一种进一步的化合物，例如蛋白质结构域，所述蛋白质结构域通过共价键或非共价键连接。连接可以根据本领域已知的方法基于遗传融合。存在于包含根据本发明采用的抗体的融合蛋白中的另外结构域可以优选通过柔性接头（有利地肽接头）连接，其中所述肽接头包含多个亲水性肽键合的氨基酸，其长度足以跨越进一步的蛋白质结构域的C-末端与抗体的N-末端之间的距离，或反之亦然。抗体可以与效应分子连接，所述效应分子具有适合于生物活性的构象，或者与例如固体支持物、生物活性物质（例如细胞因子或生长激素）、化学试剂、肽、蛋白质或药物选择性结合。

“双特异性抗体”在本文中用于指可结合其两个结合臂（一对HC/LC）各自中的两种不同抗原（或表位）的全长抗体（参见PCT公开WO 02/02773）。相应地，双重特异性结合蛋白具有两个相同的抗原结合臂，具有相同的特异性和相同的CDR序列，并且对于它与之结合的每种抗原是二价的。

“双重可变结构域”在本文中用于指结合蛋白上的两个或更多个抗原结合位点，其可以是二价（两个抗原结合位点）、四价（四个抗原结合位点）或多价结合蛋白。DVD可以是单特异性的，即能够结合一种抗原（或一个特异性表位），或多特异性的，即能够结合两种或更多种抗原（即，相同靶抗原分子的两个或更多个表位，或者不同靶抗原的两个或更多个表位）。优选的DVD结合蛋白包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽，并且被称为“DVD免疫球蛋白”或“DVD-Ig”。这样的DVD-Ig结合蛋白因此是四聚体并且使人联想到IgG分子，但提供比IgG分子更多的抗原结合位点。因此，四聚体DVD-Ig分子的每一半使人联想到IgG分子的一半，并且包含重链DVD多肽和轻链DVD多肽，但不同于提供单个抗原结合结构域的IgG分子的一对重链和轻链，DVD-Ig的一对重链和轻链提供两个或更多个抗原结合位点。

DVD-Ig结合蛋白的每个抗原结合位点可以衍生自供体（“亲本”）单克隆抗体，并且因此包含重链可变结构域（VH）和轻链可变结构域（VL），其中总共六个CDR涉及抗原结合/抗原结合位点。相应地，结合两个不同表位（即，两种不同抗原分子的两个不同表位或相同抗原分子的两个不同表位）的DVD-Ig结合蛋白包含衍生自第一亲本单克隆抗体的抗原结合位点和第二亲本单克隆抗体的抗原结合位点。

在PCT公开号WO2007/024715、美国专利号7,612,181和Wu等人，Nature Biotech.，25: 1290-1297（2007）中提供了DVD-Ig结合分子的设计、表达和表征的描述。这种DVD-Ig分子的优选实例包含含有结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的重链，其中VD1是第一重链可变区，VD2是第二重链可变结构域，C是重链恒定结构域，X1是接头，条件是它不是CH1，X2是Fc区，并且n是0或1，但优选1；和包含结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的轻链，其中VD1是第一轻链可变区，VD2是第二轻链可变区，C是轻链恒定区，X1是接头，条件是它不是CH1，并且X2不包含Fc区；并且n为0或1，但优选为1。这样的DVD-Ig可以包含两条这样的重链和两条这样的轻链，其中每条链包含串联连接的可变结构域，而在可变区之间没有插入恒定区，其中重链和轻链结合以形成串联功能性抗原结合位点，并且一对重链和轻链可以与另一对重链和轻链结合，以形成具有四个功能性抗原结合位点的四聚体结合蛋白。在另一个实例中，DVD-Ig分子可以包含重链和轻链，其各自包含串联连接的三个可变结构域（VD1、VD2、VD3），而可变结构域之间没有插入恒定区，其中一对重链和轻链可以结合以形成三个抗原结合位点，并且其中一对重链和轻链可以与另一对重链和轻链结合，以形成具有六个抗原结合位点的四聚体结合蛋白。

在一个实施方案中，根据本发明的DVD-Ig结合蛋白不仅结合由其亲本单克隆抗体结合的相同靶分子，而且还具有一种或多种其亲本单克隆抗体的一种或多种期望性质。例如，这种另外的性质是一种或多种亲本单克隆抗体的抗体参数。可以从其一种或多种亲本单克隆抗体对DVD-Ig结合蛋白贡献的抗体参数包括但不限于抗原特异性、抗原亲和力、效力、生物学功能、表位识别、蛋白质稳定性、蛋白质溶解度、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用度、组织交叉反应性和直向同源抗原结合。

DVD-Ig结合蛋白结合RGMa的至少一个表位。DVD-Ig结合蛋白的非限制性实例包括结合RGMa的一个或多个表位的DVD-Ig结合蛋白、结合人RGMa的表位和另一个物种（例如小鼠）的RGMa的表位的DVD-Ig结合蛋白、以及结合人RGMa的表位和另一种靶分子（例如VEGFR2或VEGFR1）的表位的DVD-Ig结合蛋白。

“表位（Epitope）”或“表位（epitopes）”或“目标表位”指任何分子上被其特异性结合配偶体上的互补位点识别并且可结合的位点。分子和特异性结合配偶体是特异性结合对的部分。例如，表位可以在多肽、蛋白质、半抗原、碳水化合物抗原（例如但不限于糖脂、糖蛋白或脂多糖）或多糖上。其特异性结合配偶体可以是但不限于抗体。

如本文使用的，“构架”（FR）或“构架序列”可意指可变区减去CDR的剩余序列。由于CDR序列的确切定义可以通过不同系统来确定（例如，参见上文），构架序列的含义经受相应不同的解释。六个CDR（轻链的CDR-L1、-L2和-L3以及重链的CDR-H1、-H2和-H3）也将轻链和重链上的构架区分成四个亚区（FR1、FR2、FR3和FR4），其中CDR1位于FR1和FR2之间，CDR2位于FR2和FR3之间，并且CDR3位于FR3和FR4之间。如果没有将具体亚区指定为FR1、FR2、FR3或FR4，则如其他人所提及的，构架区代表单个天然存在的免疫球蛋白链的可变区内的组合FR。如本文使用的，FR代表四个亚区之一，并且FR代表构成构架区的四个亚区中的两个或更多个。

本领域已知人重链和轻链FR序列，其可以用作重链和轻链“受体”构架序列（或简称为“受体”序列），以使用本领域已知的技术人源化非人抗体。在一个实施方案中，人重链和轻链受体序列选自可公开获得的数据库如V-碱基或国际ImMunoGeneTics®（IMGT®）信息系统中列出的构架序列。

如本文使用的，“功能性抗原结合位点”可以意指结合蛋白（例如抗体）上能够结合靶抗原的的位点。抗原结合位点的抗原结合亲和力可能不如抗原结合位点由其衍生的亲本结合蛋白（例如亲本抗体）那么强，但与抗原结合的能力必须可使用已知用于评估蛋白质（例如抗体）与抗原结合的各种方法中的任何一种测量。此外，多价蛋白质（例如多价抗体）的每个抗原结合位点的抗原结合亲和力在本文中无需在数量上相同。

如本文使用的，“人抗体”可以包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本文所述的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基（例如通过体外随机或位点特异性诱变或者通过体内体细胞突变引入的突变）。然而，如本文使用的，术语“人抗体”不预期包括其中衍生自另一个哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列已移植到人构架序列上的抗体。

“人源化抗体”在本文中用于描述抗体，其包含来自非人物种（例如小鼠）的重链和轻链可变区序列，但其中VH和/或VL序列的至少一部分已改变为更“像人”，即更类似于人种系可变序列。“人源化抗体”是这样的抗体或者其变体、衍生物、类似物或片段，其与目标抗原免疫特异性结合，并且包含基本上具有人抗体的氨基酸序列的构架（FR）区和基本上具有非人抗体的氨基酸序列的互补决定区（CDR）。如本文使用的，术语“基本上”在CDR的上下文中指与非人抗体CDR的氨基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%相同的氨基酸序列的CDR。人源化抗体包含至少一个，并且通常为两个可变结构域（Fab、Fab'、F（ab'）

人源化抗体可以选自任何种类的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何同种型，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗体可以包含来自超过一个类别或同种型的序列，并且可以选择特定的恒定结构域以使用本领域众所周知的技术优化所需的效应子功能。

人源化抗体的构架区和CDR无需精确地对应于亲本序列，例如，可以通过取代、插入和/或缺失至少一个氨基酸残基来诱变供体抗体CDR或共有构架，使得在该位点处的CDR或构架残基不对应于供体抗体或共有构架。然而，在一个优选实施方案中，这种突变并不广泛。通常，人源化抗体残基的至少80%，优选至少85%，更优选至少90%，并且最优选至少95%将对应于亲本FR和CDR序列的那些。如本文使用的，术语“共有构架”指共有免疫球蛋白序列中的构架区。如本文使用的，术语“共有免疫球蛋白序列”指由相关免疫球蛋白序列家族中最频繁出现的氨基酸（或核苷酸）形成的序列（参见例如Winnaker，From Genes to Clones（Verlagsgesellschaft，Weinheim，1987））。“共有免疫球蛋白序列”因此可以包含“共有构架区”和/或“共有CDR”。在免疫球蛋白家族中，共有序列中的每个位置被家族中在该位置处最频繁出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸同样频繁地出现，则任一可以包括在共有序列中。

“连接序列”或“连接肽序列”指与一个或多个目标多肽序列（例如全长、片段等）连接的天然或人工多肽序列。术语“连接”指连接序列与目标多肽序列的连接。这种多肽序列优选通过一个或多个肽键连接。连接序列可以具有约4至约50个氨基酸的长度。优选地，连接序列的长度为约6至约30个氨基酸。天然连接序列可以通过氨基酸置换、添加或缺失来修饰，以产生人工连接序列。示例性的连接序列包括但不限于：（i）组氨酸（His）标签，例如6XHis标签（SEQ ID NO：15），其具有HHHHHH（SEQ ID NO：15）的氨基酸序列，是可用作促进多肽和目标抗体的分离和纯化的连接序列；（ii）肠激酶切割位点，如His标签，用于分离和纯化目标蛋白质和抗体。通常，肠激酶切割位点与His标签一起用于分离和纯化目标蛋白质和抗体。本领域已知各种肠激酶切割位点。肠激酶切割位点的实例包括但不限于DDDDK的氨基酸序列（SEQ ID NO：16）及其衍生物（例如ADDDDK（SEQ ID NO：17）等）；（iii）混杂序列可以用于联系或连接单链可变区片段的轻链和/或重链可变区。其他连接序列的实例可以在Bird等人，Science 242: 423-426（1988）；Huston等人，PNAS USA 85: 5879-5883（1988）；和McCafferty等人，Nature 348: 552-554（1990）中找到。连接序列也可以进行修改用于另外的功能，例如药物的附着或附着至固体支持物。在本公开内容的上下文中，单克隆抗体例如可以含有连接序列，例如His标签、肠激酶切割位点或两者。

“多重可变剂量方案”指治疗时间表或方案，其包括在治疗过程自始至终的不同时间点施用不同剂量的抗RGMa抗体或其抗原结合片段。例如，多重变量剂量方案可以包含在第一时间施用的负荷剂量和此后施用的一个或多个治疗剂量。在一个实施方案中，负荷剂量是比后续治疗剂量更高的剂量。

如本文使用的，“负荷剂量”指最初用于治疗个体中的复发形式的多发性硬化的抗RGMa抗体或其抗原结合片段的第一剂量。与后续治疗剂量相比，负荷剂量可更大。负荷剂量可以是单个剂量，或者可替代地是一组剂量。例如，3600 mg剂量可以作为单个的3600 mg剂量、作为各1800 mg的两个剂量或各900 mg的四个剂量施用。在一个实施方案中，负荷剂量后续随后为较小剂量例如治疗剂量的施用。

如本文使用的，“治疗剂量”指在负荷剂量后施用于个体的抗RGMa抗体或其抗原结合片段的后续剂量。将治疗剂量施用于个体以维持或持续所需疗效。治疗剂量可以是单个剂量，或者可替代地是一组剂量。在一个实施方案中，治疗剂量小于负荷剂量，并且当接连施用时，每个治疗剂量可以彼此相等。

如本文可互换使用的，术语“哥伦比亚自杀严重程度评定量表（Columbia-SuicideSeverity Rating Scale）”或“C-SSRS”指开发用于跟踪跨越治疗研究的自杀不良事件的系统施用设备。该设备被设计为评价自杀行为和观念，跟踪且评价所有自杀事件以及企图的致命性。评价的其他特点包括频率、持续时间、可控性、意念原因和阻遏物。C-SSRS被视为低负担器械，因为它需要不到5分钟来施用。

如本文可互换使用的，术语“扩展残疾状态量表（Expanded Disability StatusScale）（EDSS）”或“EDSS”指使用需要人评价的有序（顺序）评定量表的标准化评定量表。EDSS量化8个功能系统（FS）的残疾：锥体、小脑、脑干、感觉、肠和膀胱、视觉、大脑及其他。EDSS允许神经科医生在这些的每一个中分配功能系统得分（FSS）。

如本文可互换使用的，术语“多发性硬化功能复合体（Multiple SclerosisFunctional Composite）”或“MFSC”指性能测量，其使用标准化程序用于测试人功能，并且由定时25英尺步行（Timed 25 Foot Walk）（T25FW）；9孔插棒测试（9 Hole Peg Test）（9HPT）；和步调听觉连续算术测试（Paced Auditory Serial Arithmetic Test）（PASAT）组成。由于某些MSFC限制，即其总结得分的抽象和无量纲性质，许多临床医生不熟悉z得分的事实，并且因为参考人群影响组分的绝对值及其权重，所以MSFC得分不是容易临床解释或跨研究比较的。替代分析方法用于将恶化定义为在任何组成测试中得分中通过预先指定的量的增加，并且可以可靠地确定并且具有临床相关性（例如20%），并且可以证实在两个连续的时间点相同组分的恶化。

如本文可互换使用的，术语“多发性硬化影响量表，身体的（Multiple SclerosisImpact Scale，Physical）”、“MSIS-29 PHYS”或“MSIS-29”指用于评估MS的身体和心理影响的疾病特异性、患者报告的结果测量。MSIS-29包括20项身体影响子量表（MSIS-29 PHYS）和9项心理影响子量表（MSIS-29 PSYCH）。在MSIS-29 PHYS中从基线的≥7.50点恶化已显示临床研究人群中是临床上有意义的。经过研究过程，在连续的时间点评价患者报告的MS身体影响具有临床意义上的恶化（在MSIS-29 PHYS上≥ 7.5点恶化）的患者比例。

如本文可互换使用的，术语“多发性硬化生活质量-54（Multiple SclerosisQuality of Life-54）”或“MSQOL-54”指将通用和MS特异性项目两者组合成单一器械的多维度健康相关生活质量测量。这个54项器械生成12个子量表，连同两个总结得分和两个另外的单项测量。子量表是：身体功能、角色限制-身体、角色限制-情绪、疼痛、情绪健康、能量、健康知觉、社会功能、认知功能、健康困扰、总体生活质量和性功能。总结得分是身体健康综合总结和心理健康综合总结。单项测量是性功能满足和健康中的变化。

“多发性硬化”（MS）指特征在于髓鞘的进行性破坏的中枢神经系统的慢性且经常致残的疾病。存在四种国际公认的MS形式，即原发性进展型多发性硬化（PPMS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发性进展型多发性硬化（SPMS）和复发继发性进展型多发性硬化（RSPMS）。复发形式的MS包括复发-缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化。

“复发-缓解型多发性硬化”或“RRMS”是复发形式的多发性硬化，其特征在于明确限定的疾病复发（也称为恶化），伴随特征在于缺乏疾病进展的在疾病复发之间的恢复期时的完全恢复或后遗症和残留缺陷。RRMS的定义要素是神经功能急性恶化的发作，随后为不同程度的恢复，在发作之间具有稳定的过程（Lublin，F. D. & Reingold，S. O，Neurology（46）907-911（1996））。复发可持续数天、数周或数月，并且恢复可以是缓慢和逐渐的或几乎瞬时的。绝大多数呈现有MS患者首先诊断为RRMS。这通常在他们二十多岁或三十多岁时，虽然已知发生得更早或更晚的诊断。呈现有这种亚型MS的女性是男性的两倍。在复发过程中，髓鞘（中枢神经系统（CNS）的白质区域中的神经纤维（神经元）周围的保护性绝缘鞘）可能因机体自身免疫系统的炎症反应而受损。这引起广泛多样的神经症状，其根据CNS的哪些区域受损而变化很大。复发后不久，炎症应答逐渐消失，并且CNS中特殊类型的神经胶质细胞（称为少突胶质细胞）发起髓鞘再生—由此可以修复轴突周围的髓鞘的过程。正是这种髓鞘再生可能负责缓解。

“原发进展型多发性硬化”或“PPMS”在复发缓解疾病过程（RRMS）之后发生。在最初诊断为RRMS的人的85百分比中，大多数最终转变为SPMS，这意味着在其中他们经历复发和缓解的一段时间后，该疾病开始更稳定性进展（尽管不一定更快），伴随或不伴随任何复发（也称为发作或恶化）。在任何时候，SPMS占所有多发性硬化患者的大约30%。MS的自然病史指示诊断为RRMS的那些中的50百分比在10年内转变为继发进展型MS（SPMS），并且90百分比在25年内转变。

当不依赖于复发时，发生从RRMS到SPMS的明显转变，存在神经功能的进行性恶化。在SPMS中，人们可能继续或也可能不继续经历由炎症引起的复发；该疾病从RRMS中可见的炎症过程逐渐改变为特征在于神经损伤或丧失的更稳定进展期。如在脑或脊髓MRI上的新的T1钆增强损伤或者新的或新近扩大的T2损伤在神经影像学研究上记录的，“复发继发性进展型多发性硬化”或“复发型SPMS”包括在转变至SPMS后的早期阶段期间，仍然显示出复发活性和炎症特点的那些个体。

“多价结合蛋白”在本文中用于指包含两个或更多个抗原结合位点（在本文中也称为“抗原结合结构域”）的结合蛋白。多价结合蛋白优选改造为具有三个或更多个抗原结合位点，并且一般不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”指可以结合两个或更多个相关或不相关的靶的结合蛋白，包括能够结合相同靶分子的两个或更多个不同表位的结合蛋白。

“重组抗体（Recombinant antibody）”和“重组抗体（recombinant antibodies）”指通过一个或多个步骤制备的抗体，包括通过重组技术将编码一种或多种单克隆抗体的全部或部分的核酸序列克隆到适当的表达载体内，并且随后在适当的宿主细胞中表达抗体。该术语包括但不限于重组产生的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体（完全或部分人源化）、由抗体片段形成的多特异性或多价结构、双功能抗体、异源缀合物Ab、DVD-Ig、和如本文（i）中所述的其他抗体。（双重可变结构域免疫球蛋白及其制备方法在Wu，C.,等人，NatureBiotechnology，25:1290-1297（2007）中描述）。如本文使用的，术语“双功能抗体”指包含对一个抗原位点具有特异性的第一臂和对不同抗原位点具有特异性的第二臂的抗体，即双功能抗体具有双重特异性。

如本文使用的，“特异性结合（Specific binding）”或“特异性结合（specificallybinding）”可以指抗体、蛋白质或肽与第二化学种类的相互作用，其中所述相互作用取决于在化学物种上特定结构（例如，抗原决定簇或表位）的存在；例如，抗体一般识别并且结合特定蛋白质结构而不是蛋白质。如果抗体对表位“A”是特异性的，则在含有标记的“A”和抗体的反应中，含有表位A的分子（或游离的未标记的A）的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。

“治疗（Treat）”、“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”在本文中各自可互换使用，以描述逆转、减轻或抑制疾病的进展、或此类术语适用于其的此类疾病的一种或多种症状。治疗可以以急性或慢性方式执行。该术语还指在受该疾病折磨之前降低疾病或与这种疾病相关的症状的严重程度。折磨前疾病的严重程度的这种降低指将本文所述的抗体或药物组合物施用于在施用时不受疾病折磨的个体。当“治疗”如上定义时，“治疗”和“治疗性”指治疗的行为。

“变体”在本文中用于描述通过氨基酸的插入、缺失或保守置换在氨基酸序列上不同，但保留至少一种生物活性的肽或多肽。“生物活性”的代表性例子包括由特定抗体结合或促进免疫应答的能力。变体在本文中还用于描述具有氨基酸序列的蛋白质，所述氨基酸序列与具有保留至少一种生物活性的氨基酸序列的参考蛋白质基本上相同。氨基酸的保守取代，即将氨基酸替换为具有相似性质（例如，亲水性、荷电区域的程度和分布）的不同氨基酸在本领域通常视为涉及较小的变化。如本领域理解的，这些较小的变化可以部分通过考虑氨基酸的亲水指数来鉴定。Kyte等人，J. Mol. Biol. 157:105-132（1982）。氨基酸的亲水指数基于其疏水性和电荷的考虑。本领域已知具有相似亲水指数的氨基酸可以被取代并且仍然保留蛋白质功能。在一个方面，具有±2亲水指数的氨基酸被取代。氨基酸的亲水性也可以用于揭示导致蛋白质保留生物学功能的取代。肽上下文中氨基酸的亲水性的考虑允许计算该肽的最大局部平均亲水性，据报道与抗原性和免疫原性良好相关的有用量度。美国专利4,554,101，通过引用并入本文。如本领域理解的，具有相似亲水性值的氨基酸的取代可以导致肽保留生物活性，例如免疫原性。可用疏水指数和亲水性值彼此在±2内的氨基酸进行取代。氨基酸的疏水性指数和亲水性值两者均受该氨基酸的特定侧链影响。与该观察一致，与生物学功能相容的氨基酸取代被理解为取决于氨基酸的相对相似性，且特别是那些氨基酸的侧链，如由疏水性、亲水性、电荷、大小和其他性质揭示的。“变体”也可以用于指抗RGMa抗体的抗原反应性片段，其在氨基酸序列中不同于抗RGMa抗体的相应片段，但仍是抗原反应性的并且可以与抗RGMa抗体的相应片段竞争与RGMa的结合。“变体”也可以用于描述这样的多肽或其片段，其已例如通过蛋白水解、磷酸化或其他翻译后修饰差异加工，但仍保留其抗原反应性。

对于本文中的数字范围的叙述，明确考虑具有相同程度的精确度的其间的每个中间数字。例如，对于6-9的范围，除6和9之外，还考虑数字7和8，并且对于6.0-7.0的范围，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。

2. 抗RGMa抗体

本文提供了通过给有此需要的患者施用一种或多种抗RGMa抗体，治疗多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）的方法。用于本文所述方法中的抗RGMa抗体与RGMa结合，同时最小化或消除与排斥性导向分子c（“RGMc”）的反应性。因为针对RGMa产生的抗体经常可以与RGMc交叉反应，并且在高静脉内剂量下，可以导致肝细胞中的铁积聚，所以本文描述的抗体对于RGMa的特异性结合具有治疗益处。此外，这些抗体的高选择性提供了大的治疗剂量窗口或治疗范围。

RGMa以膜结合和可溶形式存在。RGMa在神经管发育中起作用，并且另外，在细胞粘附、细胞迁移、细胞极性和细胞分化中具有作用，它们一起影响早期形态发生事件。RGMa也抑制神经再生。RGMa（膜结合形式和可溶形式两者）的效应可能由新生蛋白（neogenin）和/或骨形态发生蛋白（BMP）受体介导。例如，RGMa-BMP相互作用可以加强神经突生长抑制（例如，通过神经元BMP受体），并且可以抑制髓鞘再生（例如通过神经胶质BMP受体）。作为另一个例子，RGMa-新生蛋白相互作用可以抑制轴突生长。

在某些实施方案中，本文提供的抗RGMa抗体能够结合并中和人RGMa。在某些实施方案中，本文提供的抗RGMa抗体具有神经再生和神经修复性质的独特组合，并且在动物模型中证实轴突再生、神经保护和髓鞘再生。鉴于RGMa的多效性作用，期望在哺乳动物且特别是人中建立使用抗RGMa抗体的安全限度。

a. RGMa识别抗体

可以用于治疗患有多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）的患者的抗体是与RGMa、其片段或变体结合的抗体。抗体可以是抗RGMa抗体或其变体或衍生物的片段。抗体可以是多克隆或单克隆抗体。抗体可以是嵌合抗体、单链抗体、亲和力成熟抗体、人抗体、人源化抗体、全人抗体或抗体片段如Fab片段或其混合物。抗体片段或衍生物可以包含F（ab'）

人抗体可以衍生自噬菌体展示技术或表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠。人抗体可以由于人体内免疫应答而生成并分离。参见例如Funaro等人，BMC Biotechnology，2008（8）:85。因此，抗体可以是人而不是动物储库的产物。因为它具有人起源，所以对抗自身抗原的反应性风险可以降到最低。可替代地，标准酵母展示文库和展示技术可以用于选择和分离人抗RGMa抗体。例如，首次用于实验的人单链可变片段（scFv）的文库可以用于选择人抗RGMa抗体。转基因动物可以用于表达人抗体。

人源化抗体可以是来自结合所需抗原的非人物种抗体的抗体分子，其具有来自非人物种的一个或多个互补决定区（CDR）和来自人免疫球蛋白分子的构架区。

抗体可以特异性结合RGMa。RGMa特异性RGMa抗体可以包含SEQ ID NO：2-4和6-8，SEQ ID NO：13-14或SEQ ID No：2-4、6-8和13-14。抗体可以结合SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20或其片段或变体。抗体可以识别并特异性结合存在于如上所述的RGMa多肽或变体上的表位。该表位可以是SEQ ID NO：18（全长人RGMa）、SEQ ID NO：19（对应于SEQID NO：18的氨基酸47-168的人RGMa片段）、SEQ ID NO：20（人RGMa片段）或其变体，其序列在下文提供：

。

（1）抗体结构

（a）重链和轻链CDR

该抗体可以免疫特异性结合RGMa（SEQ ID NO：18）、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、其片段或其变体，并且包含表1中所示的可变重链和/或可变轻链。抗体可以免疫特异性结合RGMa、其片段、衍生物或变体，并且还包含表1中所示的一个或多个重链或轻链CDR序列。抗体的轻链可以是κ链或λ链。例如，参见表1。表1中所示的用于制备抗体的方法在WO 2013/112922中描述，所述专利的内容通过引用并入本文。

表1全人抗RGMa单克隆抗体-AE12-1-Y-QL的VH和VL区的氨基酸序列列表

该抗体或其变体或衍生物可以含有一个或多个氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：1-8或13-14中的一个或多个大于95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%或50%相同。抗体或其变体或衍生物可以由一个或多个核酸序列编码，所述核酸序列与SEQ IDNO：1-8或13-14中的一个或多个大于95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%或50%相同。多肽的同一性和同源性可以通过例如报告中描述的算法确定：Wilbur，W. J.和Lipman，D.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80，726-730（1983）。

抗体可以是IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY分子类别（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或亚类。例如，该抗体可以是具有下述恒定区序列的IgG1分子：

。

在SEQ ID NO：9中的上述恒定区含有在位置234和235处的野生型恒定区序列的两个（2）突变。具体地，这些突变是在位置234和235的每一个处的亮氨酸至丙氨酸变化（其被称为“LLAA”突变）。这些突变在上文以粗体和加下划线显示。这些突变的目的是消除效应子功能。

可替代地，IgG1分子可以具有含有一个或多个突变的上述恒定区序列（SEQ IDNO：9）。例如，SEQ ID NO：9的恒定区序列可以含有其中苏氨酸替换为谷氨酰胺的在氨基酸250处的突变（SEQ ID NO：10），其中甲硫氨酸替换为亮氨酸的在氨基酸428处的突变（SEQID NO：11），或者其中苏氨酸替换为谷氨酰胺的在氨基酸250处和其中甲硫氨酸替换为亮氨酸的在氨基酸428处的突变（SEQ ID NO：12），如下表2中所示。

可替代地，IgG1分子可含有包含下述的重链：AE12-1（VH）CDR-H1（SEQ ID NO: 2）、AE12-1（VH）CDR-H2（SEQ ID NO: 3）、AE12-1（VH）CDR-H3（SEQ ID NO: 4），以及包含下述的轻链：AE12-1（VL）CDR-L1（SEQ ID NO: 6）、AE12-1（VL）CDR-L2（SEQ ID NO: 7）和AE12-1-Y（VL）CDR-L3（SEQ ID NO: 8），以及SEQ ID NO：12的恒定序列，如下表3中所示（该抗体被称为AE12-1-Y-QL，并且具有SEQ ID NO：13的轻链序列和SEQ ID NO：14的重链序列）。

表3

3. 药物组合物

抗体可以是药物组合物中的组分。药物组合物还可以含有药学可接受的载体。包含本文所述抗体的药物组合物用于治疗多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）。在一个具体实施方案中，组合物包含本文所述的一种或多种抗体。在另一个实施方案中，药物组合物包含本文所述的一种或多种抗体和除本文所述抗体外的一种或多种预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂用于治疗多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）。在一个进一步的实施方案中，预防剂或治疗剂已知可用于或已用于或目前正用于预防、治疗、管理或改善多发性硬化或者其一种或多种症状。根据这些实施方案，组合物可以进一步包含载体、稀释剂或赋形剂。

本文所述的抗体可以掺入适合于施用于个体的药物组合物内。通常，药物组合物包含本文所述的抗体（例如AE-12-1-Y-QL）和药学可接受的载体。如本文使用的，“药学可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。药学可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等等中的一种或多种及其组合。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。药学可接受的载体可以进一步包含少量辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增加抗体的贮存期限或效力。

在进一步的实施方案中，药物组合物包含至少一种另外的治疗剂，其用于治疗多发性硬化，特别是复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化），如本文所述。

各种递送系统是已知的，并且可以用于施用例如封装在脂质体、微粒、微胶囊、能够表达抗体或抗体片段的重组细胞、受体介导的内吞作用（参见例如，Wu和Wu，J. Biol.Chem. 262:4429-4432（1987））、构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的部分等，本文描述的一种或多种抗体或本文描述的一种或多种抗体和预防剂或治疗剂的组合，所述预防剂或治疗剂可用于预防、管理、治疗或改善多发性硬化，例如复发形式的多发性硬化（例如复发缓解型多发性硬化和复发继发性进展型多发性硬化）、或者其一种或多种症状。施用预防剂或治疗剂的方法包括但不限于肠胃外施用（例如皮内、肌内、腹膜内、静脉内、鞘内和皮下）、硬膜外施用、瘤内施用和粘膜施用（例如鼻内和经口途径）。另外，可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，并且使用雾化剂配制。参见例如，美国专利号6,019,968；5,985,320；5,985,309；5,934,272；5,874,064；5,855,913；5,290,540；和4,880,078；以及PCT公开号WO 92/19244；WO97/32572；WO97/44013；WO98/31346；和WO99/66903，所述专利各自通过引用并入本文。在一个实施方案中，使用Alkermes AIR®肺部药物递送技术（Alkermes，Inc.，Cambridge，Mass.）施用本文所述的抗体、组合疗法或本文所述的组合物。在一个具体实施方案中，本文所述抗体的预防剂或治疗剂肌内、静脉内、瘤内、经口、鼻内、肺部或皮下施用。预防剂或治疗剂可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注、通过经由上皮或皮肤粘膜衬里（例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收，并且可以连同其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身或局部的。

在一个具体实施方案中，可能期望将本文所述的抗体局部施用于需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于局部输注、通过注射或借助于植入物来实现，所述植入物是多孔或无孔材料，包括膜和基质，例如硅橡胶膜、聚合物、纤维基质（例如Tissuel®）或胶原基质。在一个实施方案中，将有效量的本文所述的一种或多种抗体局部施用至个体的患病区域，以预防、治疗、管理和/或改善病症或其症状。在另一个实施方案中，将有效量的本文所述的一种或多种抗体与有效量的除了本文所述的抗体之外的一种或多种疗法（例如，一种或多种预防剂或治疗剂）组合局部施用于个体中的患病区域，以预防、治疗、管理和/或改善病症或其一种或多种症状。

在另一个实施方案中，抗体可以在控制释放或持续释放系统中递送。在一个实施方案中，泵可以用于实现受控或持续释放（参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. 14:20；Buchwald等人，1980，Surgery 88:507；Saudek等人，1989，N.Engl. J. Med. 321:574）。在另一个实施方案中，聚合物材料可以用于实现本文所述治疗的受控或持续释放（参见例如Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise（编辑），CRC Pres.，Boca Raton，Fla.（1974）；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design 和Performance，Smolen和Ball（编辑），Wiley，New York（1984）；Ranger和Peppas，1983，J.，Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61；还参见Levy等人，1985，Science 228:190；During等人，1989，Ann. Neurol. 25:351；Howard等人，1989，J. Neurosurg. 7 1:105）；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO99/15154；和PCT公开号WO99/20253。用于持续释放制剂中的聚合物的实例包括但不限于聚（2-羟乙基甲基丙烯酸酯）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸）、聚（乙烯-共-乙酸乙烯酯）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙交酯（PLG）、聚酸酐、聚（N-乙烯基吡咯烷酮）、聚（乙烯醇）、聚丙烯酰胺、聚（乙二醇）、聚丙交酯（PLA）、聚（丙交酯共乙交酯）（PLGA）和聚原酸酯。在一个特定实施方案中，用于持续释放制剂中的聚合物是惰性的，不含可浸出的杂质，贮存时稳定，无菌并且可生物降解。在另外一个实施方案中，可以将受控或持续释放系统置于预防或治疗靶附近，因此仅需要全身剂量的一部分（参见例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，同上，第2卷，第115-138页（1984））。

在通过Langer的综述（1990，Science 249：1527-1533）中讨论了控制释放系统。本领域技术人员已知的任何技术可以用于生产包含本文所述是一种或多种抗体的持续释放制剂。参见例如，美国专利号4,526,938，PCT公开WO91/05548，PCT公开WO96/20698，Ning等人，1996，“Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer XenograftUsing a Sustained-Release Gel,” Radiotherapy &Oncology 39:179-189；Song等人，1995，“Antibody Mediated Lung Targeting of Long- Circulating Emulsions,” PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397；Cleek等人，1997，“Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for CardiovascularApplication,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854；和Lam等人，1997，“Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibodyfor Local Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760，所述参考文献各自通过引用以其并入本文。

药物组合物配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括但不限于肠胃外，例如静脉内、鞘内、皮内、皮下、经口、鼻内（例如吸入）、透皮（例如局部）、透粘膜和直肠施用。在一个具体实施方案中，组合物根据常规程序配制为适合静脉内、皮下、肌内、经口、鼻内或局部施用于人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，以缓解在注射部位处的疼痛。

本文所述的方法可以包含配制用于通过注射（例如通过快速浓注或连续输注）肠胃外施用的组合物的施用。用于注射的制剂可以具有添加的防腐剂的单位剂量形式（例如在安瓿或多剂量容器中）提供。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂的此类形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物（例如无菌无热原水）构建。本文所述的方法可另外包含施用配制为储库制剂的组合物。这种长效制剂可以通过植入（例如皮下、鞘内或肌内）或通过肌内注射施用。因此，例如，组合物可以用合适的聚合物或疏水材料（例如作为在可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂或作为略溶衍生物（例如作为略溶盐）配制。

本文所述的方法涵盖配制为中性或盐形式的组合物的施用。药学可接受的盐包括用阴离子形成的那些，例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些，以及用阳离子形成的那些，例如衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。

一般地，组合物的成分以单位剂型分开供应或混合在一起，例如作为在指示活性剂数量的密封容器如安瓿或小药囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当施用模式是输注时，组合物可以用含有无菌药物级别的水或盐水的输液瓶分配。当施用模式是通过注射时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得可以在施用之前混合成分。

特别地，本文所述的方法还考虑将本文所述的一种或多种抗体或药物组合物包装在指示抗体数量的密封容器如安瓿或小药囊中。在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体或药物组合物作为在密封容器中的干燥无菌冻干粉末或无水浓缩物供应，并且可以（例如用水或盐水）重构为用于施用于个体的适当浓度。在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体或药物组合物作为在密封容器中的干燥无菌冻干粉末以至少5 mg，例如至少10 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少35 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少75 mg或至少100 mg的单位剂量供应。本文所述的冻干抗体或药物组合物应该在2℃至8℃之间贮存在其原始容器中，并且本文所述的抗体或药物组合物应该在重构后1周内，例如5天内、72小时内、48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、5小时内、在3小时内、或1小时内施用。在一个替代实施方案中，本文所述的一种或多种抗体或药物组合物在指示抗体数量和浓度的密封容器中以液体形式供应。在一个进一步实施方案中，所施用的组合物的液体形式在密封容器中以至少0.25 mg/ml，例如至少0.5 mg/ml、至少1 mg/ml、至少2.5 mg/ml、至少5 mg/ml、至少8mg/ml、至少10 mg/ml、至少15 mg/ml、至少25 mg/ml、至少50 mg/ml、至少75 mg/ml或至少100 mg/ml供应。液体形式应该在2℃至8℃之间贮存在其原始容器中。

本文所述的抗体可以掺入适合于肠胃外施用的药物组合物内。在一个方面，抗体制备为含有0.1-500 mg/ml抗体的可注射溶液。可注射溶液可以由在火石或琥珀小瓶、安瓿或预填充注射器中的液体或冻干剂型组成。缓冲剂可以是L-组氨酸（1-50 mM），最佳为5-10mM，在pH 5.0至7.0（最佳为pH 6.0）下。其他合适的缓冲剂包括但不限于琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾。氯化钠可以用于修改浓度为0-300 mM（对于液体剂型，最佳为150 mM）的溶液的张力。对于冻干剂型可以包括冷冻保护剂，主要为0-10%蔗糖（最佳为0.5-1.0%）。其他合适的冷冻保护剂包括海藻糖和乳糖。对于冻干剂型可以包括填充剂，主要是1-10%甘露醇（最佳为2-4%）。稳定剂可以用于液体和冻干剂型两者，主要是1-50 mM L-甲硫氨酸（最佳为5-10 mM）。其他合适的填充剂包括甘氨酸、精氨酸，可以包括为0-0.05%聚山梨醇酯80（最佳为0.005-0.01%）。另外的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。包含本文所述抗体的药物组合物制备成用于肠胃外施用的可注射溶液，可以进一步包含用作佐剂的试剂，例如用于增加抗体吸收或分散的那些。特别有用的佐剂是透明质酸酶，例如Hylenex®（重组人透明质酸酶）。透明质酸酶在可注射溶液中的添加改善了肠胃外施用，特别是皮下施用后的人生物利用度。它还允许更大的注射部位体积（即大于1 ml），伴随较少的疼痛和不适，以及注射部位反应的最小发生率。（参见国际申请公开号WO 04/078140和美国专利申请公开号US2006104968，通过引用并入本文）。

本文所述的组合物可以是各种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液（例如可注射和输注溶液）、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗应用。组合物可以是可注射或不可溶性溶液的形式，例如与用于用其他抗体被动免疫接种人的那些相似的组合物。在一个实施方案中，抗体通过静脉内输注或注射施用。在另一个实施方案中，抗体通过肌内或皮下注射施用。

治疗组合物通常在制造和贮存条件下必须是无菌和稳定的。该组合物可以配制为适合于高药物浓度的溶液、微乳剂、分散体、脂质体或其他有序结构。无菌可注射溶液可以通过下述来制备：在合适溶剂中掺入以所需量的活性化合物（即结合蛋白，例如本文所述的抗体）根据需要与上文列举的成分之一或其组合，随后为过滤除菌。一般地，通过将活性化合物掺入无菌媒介物内来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上文列举那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌冻干粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和喷雾干燥，这从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加任何另外所需成分的粉末。例如，通过使用包衣例如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶来达到可注射组合物的延长吸收。

本文所述的抗体可以通过本领域已知的各种方法施用。例如，施用途径/模式可以是皮下注射、静脉内注射或输注。如本领域技术人员应了解的，施用途径和/或模式将取决于所需结果而变化。在某些实施方案中，活性化合物可以用保护化合物免于快速释放的载体制备，例如控制释放制剂，包括植入物/透皮贴剂和微囊化递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这种制剂的许多方法是有专利权的或者是本领域技术人员一般已知的。参见例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R. Robinson，编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978.。

在某些实施方案中，本文所述的抗体可以例如用惰性稀释剂或可同化的可食用载体经口施用。抗体（和需要时的其他成分）也可以封装在硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或直接掺入个体的饮食内。对于经口治疗施用，抗体可以与赋形剂一起掺入并且以可摄取片剂、颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂（wafer）等等的形式使用。为了通过除肠胃外施用外的方式施用本文所述的抗体，可能必需用防止其失活的材料包被抗体或与抗体共施用。

补充性活性化合物也可以掺入组合物内。在某些实施方案中，本文描述的抗体与一种或多种另外的治疗剂共配制和/或共施用，所述治疗剂可以用于治疗本文所述的病症或疾病。例如，本文所述的抗RGMa抗体可以与结合其他靶的一种或多种另外抗体（例如，结合其他可溶性抗原或结合细胞表面分子的抗体）共配制和/或共施用。此外，本文所述的一种或多种抗体可以与前述治疗剂中的两种或更多种组合使用。这样的组合疗法可以有利地利用较低剂量的所施用的治疗剂，因此避免与各种单一治疗相关的可能毒性或并发症。

在某些实施方案中，本文所述的抗体与本领域已知的半衰期延长媒介物连接。这些媒介物包括但不限于Fc结构域、聚乙二醇和葡聚糖。这种媒介物例如在美国申请序列号09/428,082和公开的PCT申请号WO 99/25044中描述，所述专利在此引入作为参考用于任何目的。

应该理解，本文所述的抗体可以单独使用或者与一种或多种另外的药剂（例如治疗剂（例如，小分子或生物制品））组合使用，所述另外的药剂由技术人员就其预期目的选择。例如，另外的治疗剂可以是免疫抑制剂或者治疗与多发性硬化相关的一种或多种症状的药剂。其他药剂可以是α或β干扰素。α或β干扰素，如Avonex、Betaseron、Extavia和Rebif，可以减缓在其下多发性硬化症状随着时间恶化的速率。另外的药剂可以是皮质类固醇，如甲泼尼龙（Solu-Medrol）或泼尼松（Deltasone）。另外的药剂可以是格拉默（Copaxone），其可以阻断免疫系统对髓鞘的攻击。另外的药剂可以是芬戈莫德（Gilenya），其可以将免疫细胞诱陷在淋巴结中。另外的药剂可以是那他珠单抗（Tysabri），其可以干扰潜在有害的免疫细胞从血流到脑和脊髓的运动。另外的药剂可以是米托蒽醌（Novantrone），其是免疫抑制剂药物。另外的药剂可以是特立氟胺（Aubagio）。另外的药剂可以是BG-12（Tecfidera）。另外的药剂可以是阿仑珠单抗（Lemtrada）。另外的药剂可以是达利珠单抗（Zinbryta），其是白细胞介素-2受体阻断抗体。另外的药剂可以是奥瑞珠单抗（Ocrevus），其是抗CD20抗体。另外的药剂可以是金刚烷胺（Symmetrel）。另外的药剂可以是阿米替林（Elavil）。另外的药剂可以是去甲替林、莫达非尼（Provigil）。另外的药剂可以是达伐吡啶（Ampyra）。

另外的治疗剂可以是“认知增强药物”，其是改善大脑受损的人认知能力（即思维、学习和记忆）的药物。认知增强药物通过改变神经化学物质（例如神经递质、酶和激素）的可用性，通过改善氧供应，通过刺激神经生长或通过抑制神经损伤而起作用。认知增强药物的例子包括增加乙酰胆碱活性的化合物，例如但不限于乙酰胆碱受体激动剂（例如，烟碱α-7受体激动剂或变构调节剂、α4β2烟碱样受体激动剂或变构调节剂）、乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏）、丁酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（例如美金刚）、活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）激动剂、血清素5-HT1A受体拮抗剂（例如扎利罗登）、5-HT4受体激动剂、5-HT6受体拮抗剂、血清素1A受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、钙蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白质或激动剂、营养生长因子、抗凋亡化合物、AMPA型谷氨酸受体激活物、L型或N型钙通道阻滞剂或调节剂、钾通道阻滞剂、缺氧诱导因子（HIF）激活物、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、消炎药、抗炎剂、淀粉状蛋白Aβ肽或淀粉样蛋白斑抑制剂、tau过磷酸化抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂（例如他达拉非、西地那非）、磷酸二酯酶4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂或其药学可接受的盐。此类认知增强药物的具体实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂、如多奈哌齐（Aricept®）、利凡斯的明（Exelon®）、加兰他敏（Reminyl®）、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂如美金刚（Namenda®）。至少一种认知增强药物可以与本文所述的抗体同时施用，或者与本文所述的抗体（包括当前识别为可用于治疗由本文所述抗体治疗的疾病或状况的那些试剂、或未来待识别的那些试剂）序贯地（且以任何次序）施用。另外，认为当用于上述治疗时，本文所述的组合可能具有叠加或协同效应。另外的试剂还可以是对治疗组合物赋予有益属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。

应该进一步理解，组合是对于其预期目的有用的那些组合。上述试剂仅用于说明性目的，而不是限制性。该组合可以包含抗体和选自以下列表的至少一种另外的试剂。如果组合使得所形成的组合物可以执行其预期功能，则组合还可以包括超过一种另外的试剂，例如两种或三种另外的试剂。

药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的抗体。“治疗有效量”指在必需的剂量和时间段下有效达到所需治疗结果的量。抗体的治疗有效量可以通过本领域技术人员确定，并且可以根据因素例如疾病阶段，个体的年龄、性别和体重，以及抗体在个体中引发所需应答的能力而变化。治疗有效量也是其中有毒或有害效应（如果存在的话）被治疗有益效应超过的量。在某些实施方案中，治疗有效量是中和RGMa的量。在某些实施方案中，治疗有效量是降低RGMa对神经再生的抑制作用的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间段下有效达到所需预防结果的量。通常，由于预防剂量在疾病之前或疾病的较早阶段用于个体，所以预防有效量将小于治疗有效量。

为了治疗的目的，将抗体以治疗有效量在药学可接受的载体中施用于患者。在某些实施方案中，“治疗有效量”是生理学显著的量。如果抗体的存在导致受体患者的生理学中的可检测变化，则该抗体是生理学显著的。在本上下文中，如果抗体的存在导致例如来自CD4+ T细胞的减少的干扰素-γ（INF-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、IL-4和/或IL-17分泌，则它可以是生理学显著的。如果试剂的存在导致例如外周血单核细胞（PBMC）中减少的增殖应答和/或促炎细胞因子表达，则它是生理学是显著的。在某些实施方案中，如果抗RGMa抗体导致减少的游离RGMa水平，例如CSF中减少的游离RGMa水平，则其量是生理学显著的。

可以调整剂量方案以提供最佳的所需应答（例如治疗性或预防性应答）。例如，可以施用单次推注，可以随着时间过去施用几个分份剂量，或者可以根据如治疗情况的紧急情况所指示的按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物以便于施用和剂量均匀性是尤其有利的。如本文使用的，剂量单位形式指适合作为待治疗的哺乳动物个体的单位剂量的物理上不连续的单位；每个单位含有计算为与所需的药物载体结合产生所需疗效的活性化合物的预定数量。剂量单位形式的规格由下述指示：（a）活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗或预防效果，以及（b）配制用于治疗个体中的敏感性的这种化合物领域中固有的限制。

4. 治疗、预防、调节或减轻复发形式的多发性硬化的方法

a. 复发型缓解型多发性硬化（RRMS）

在诊断有多发性硬化的患者中，可以做出关于患者是否患有复发缓解型多发性硬化的评价。评价可以指示适当的疗程，例如预防疗法、维持疗法或调节疗法。相应地，本文提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的一种或多种抗体（例如抗体AE12-1-Y-QL），治疗、预防、调节或减轻复发缓解形式的多发性硬化的方法。

在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体的固定剂量可以施用于个体。本文所述的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性、非限制性范围为约50 mg至约4000 mg、约50 mg至约3900 mg、约50 mg至约3800 mg、约50 mg至约3700 mg、约50 mg至约3600 mg、约50 mg至约3500 mg、约50 mg至约3400 mg、约50 mg至约3300 mg、约50 mg至约3200 mg、约50 mg至约3100 mg、约50 mg至约3000 mg、约50 mg至约2900 mg、约50 mg至约2800 mg、约50 mg至约2700 mg、约50 mg至约2600 mg、约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50 mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50 mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50 mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50 mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400mg、 约50 mg至约300 mg、约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500 mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100mg至约3000 mg、约100 mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300mg、约100 mg至约2200 mg、约100 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mg、约350mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500mg。

具体地，个体可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725mg、2750 mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3100 mg、3125 mg、3150 mg、3175 mg、3200mg、3225 mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675mg、3700 mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在一个实施方案中，固定剂量的本文所述的一种或多种抗体可以施用于个体。关于本文描述的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性、非限制性量包括至多约200mg/kg、至多约190 mg/kg、至多约180 mg/kg、至多约170 mg/kg、至多约160 mg/kg、至多约150 mg/kg、至多约140 mg/kg、至多约130 mg/kg、至多约120 mg/kg、至多约110 mg/kg、至多约100 mg/kg、至多约90 mg/kg、至多约80 mg/kg、至多约70 mg/kg、至多约60 mg/kg、至多约50 mg/kg、至多约40 mg/kg、至多约30 mg/kg、至多约20 mg/kg、至多约10 mg/kg、至多约5 mg/kg、或至多约2.5 mg/kg。

给患者施用抗体可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、胸膜内、鞘内、眼内、玻璃体内、通过经由局部导管灌注、或通过损伤内直接注射。当通过注射施用治疗性蛋白质时，施用可以通过连续输注或者通过单次或多次推注。由于快速分布的抗体中循环的彻底性，静脉内注射提供了有用的施用模式。抗体可以例如用惰性稀释剂或可吸收的可食用载体经口施用。需要时，抗体和其他成分可以封装在硬或软壳明胶胶囊中、压制成片剂、颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等等。

在一个实施方案中，当本文所述的一种或多种抗体作为固定剂量静脉内施用于患者时，可以施用的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量为约50 mg至约4000 mg、约50 mg至约3900 mg、约50 mg至约3800 mg、约50 mg至约3700 mg、约50 mg至约3600 mg、约50 mg至约3500 mg、约50 mg至约3400 mg、约50 mg至约3300 mg、约50 mg至约3200 mg、约50 mg至约3100 mg、约50 mg至约3000 mg、约50 mg至约2900 mg、约50 mg至约2800 mg、约50 mg至约2700 mg、约50 mg至约2600 mg、约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50 mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50 mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50 mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50 mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400 mg、 约50 mg至约300mg、 约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500 mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100 mg至约3000 mg、约100mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300 mg、约100 mg至约2200mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100 mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100 mg、约100mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700 mg、约100mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300 mg、约150mg至约4000 mg、约150 mg至约3900 mg、约150 mg至约3800 mg、约150 mg至约3700 mg、约150 mg至约3600 mg、约150 mg至约3500 mg、约150 mg至约3400 mg、约150 mg至约3300mg、约150 mg至约3200 mg、约150 mg至约3100 mg、约150 mg至约3000 mg、约150 mg至约2900 mg、约150 mg至约2800 mg、约150 mg至约2700 mg、约150 mg至约2600 mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150 mg至约1500 mg、约150 mg至约1400mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、 约150 mg至约300 mg、约200 mg至约4000 mg、约200 mg至约3900 mg、约200 mg至约3800 mg、约200 mg至约3700 mg、约200 mg至约3600 mg、约200 mg至约3500 mg、约200 mg至约3400 mg、约200 mg至约3300 mg、约200mg至约3200 mg、约200 mg至约3100 mg、约200 mg至约3000 mg、约200 mg至约2900 mg、约200 mg至约2800 mg、约200 mg至约2700 mg、约200 mg至约2600 mg、约200 mg至约2500mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200 mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200 mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200 mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250 mg至约4000 mg、约250 mg至约3900 mg、约250 mg至约3800 mg、约250 mg至约3700 mg、约250 mg至约3600mg、约250 mg至约3500 mg、约250 mg至约3400 mg、约250 mg至约3300 mg、约250 mg至约3200 mg、约250 mg至约3100 mg、约250 mg至约3000 mg、约250 mg至约2900 mg、约250 mg至约2800 mg、约250 mg至约2700 mg、约250 mg至约2600 mg、约250 mg至约2500 mg、约250mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800 mg、约250 mg至约1700mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约4000 mg、约300mg至约3900 mg、约300 mg至约3800 mg、约300 mg至约3700 mg、约300 mg至约3600 mg、约300 mg至约3500 mg、约300 mg至约3400 mg、约300 mg至约3300 mg、约300 mg至约3200mg、约300 mg至约3100 mg、约300 mg至约3000 mg、约300 mg至约2900 mg、约300 mg至约2800 mg、约300 mg至约2700 mg、约300 mg至约2600 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300 mg至约2100 mg、约300mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400 mg、约300 mg至约1300 mg、约300 mg至约1200mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 mg、约350 mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400 mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350 mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400 mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400 mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500 mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450 mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800 mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450 mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500 mg。

具体地，患者可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725mg、2750 mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3100 mg、3125 mg、3150 mg、3175 mg、3200mg、3225 mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675mg、3700 mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在另一个实施方案中，当本文所述的一种或多种抗体作为固定剂量皮下施用于患者时，可以施用的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量为约50 mg至约500 mg、50 mg至约400 mg、约50 mg至约300 mg、约50 mg至约200 mg、约50 mg至约100 mg、约75 mg至约500mg、75 mg至约400 mg、约75 mg至约300 mg、约75 mg至约200 mg、约75 mg至约100 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、约100 mg至约300 mg、约100 mg至约200 mg、约125 mg至约500 mg、125 mg至约400 mg、约125 mg至约300 mg、约125 mg至约200 mg、约150mg至约500 mg、150 mg至约400 mg、约150 mg至约300 mg、约150 mg至约200 mg、约175 mg至约500 mg、175 mg至约400 mg、约175 mg至约300 mg、约175 mg至约200 mg、约200 mg至约500 mg、200 mg至约400 mg或约200 mg至约300 mg。具体地，个体可以施用5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg或500mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体的治疗方案可以施用于个体。示例性的非限制性方案是多重变量剂量方案。例如，多重变量剂量方案可以包括负荷剂量，随后为小于负荷剂量的至少一个治疗剂量。

抗RGMa抗体可以经受经由靶介导的倾向的消除。在某些实施方案中，负荷剂量有效克服靶介导的倾向。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到抗体的稳态水平。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到有效的靶谷血清浓度。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到临床功效。

例如，在4周或更少，优选3周或更少，更优选2周或更少，并且最优选1周或更少，包括6天或更少、5天或更少、4天或更少、3天或更少、2天或更少和1天或更少内达到稳态水平、有效靶谷血清浓度和/或临床功效。其后通过对于治疗方案的剩余部分施用较小量的维持剂量或直至达到疾病症状的抑制来维持稳态水平。

在一个实施方案中，治疗剂量是比负荷剂量少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%的量。可替代地，治疗剂量可以是负荷剂量的约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。

在一个实施方案中，负荷剂量为约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100 mg至约3000 mg、约100 mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100mg至约2300 mg、约100 mg至约2200 mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100 mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100 mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700 mg、约100 mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300 mg、约150 mg至约4000 mg、约150 mg至约3900 mg、约150 mg至约3800 mg、约150 mg至约3700 mg、约150 mg至约3600 mg、约150 mg至约3500 mg、约150mg至约3400 mg、约150 mg至约3300 mg、约150 mg至约3200 mg、约150 mg至约3100 mg、约150 mg至约3000 mg、约150 mg至约2900 mg、约150 mg至约2800 mg、约150 mg至约2700mg、约150 mg至约2600 mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150 mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150mg至约1500 mg、约150 mg至约1400 mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、约150 mg至约300 mg、约200 mg至约4000 mg、约200 mg至约3900 mg、约200 mg至约3800mg、约200 mg至约3700 mg、约200 mg至约3600 mg、约200 mg至约3500 mg、约200 mg至约3400 mg、约200 mg至约3300 mg、约200 mg至约3200 mg、约200 mg至约3100 mg、约200 mg至约3000 mg、约200 mg至约2900 mg、约200 mg至约2800 mg、约200 mg至约2700 mg、约200mg至约2600 mg、约200 mg至约2500 mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200 mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200 mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200 mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200mg至约700 mg、约200 mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200mg至约300 mg、约250 mg至约4000 mg、约250 mg至约3900 mg、约250 mg至约3800 mg、约250 mg至约3700 mg、约250 mg至约3600 mg、约250 mg至约3500 mg、约250 mg至约3400mg、约250 mg至约3300 mg、约250 mg至约3200 mg、约250 mg至约3100 mg、约250 mg至约3000 mg、约250 mg至约2900 mg、约250 mg至约2800 mg、约250 mg至约2700 mg、约250 mg至约2600 mg、 约250 mg至约2500 mg、约250 mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900mg、约250 mg至约1800 mg、约250 mg至约1700 mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250mg至约300 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300 mg至约2100 mg、约300 mg至约2000 mg、约300 mg至约1900mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400 mg、约300 mg至约1300 mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300mg、约350 mg至约3200 mg、约350 mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400 mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400mg、约350 mg至约1300 mg、约350 mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400 mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400mg、约400 mg至约2300 mg、约400 mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500 mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700mg、约450 mg至约3600 mg、约450 mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800 mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800mg、约450 mg至约1700 mg、约450 mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500 mg。

具体地，个体可以施用100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775 mg、1800mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250 mg、2275mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725 mg、2750mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3200 mg、3225mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675 mg、3700mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg的负荷剂量。

在某些实施方案中，负荷剂量包含一个或多个剂量，其可以经过一天或更多天施用。在某些实施方案中，负荷剂量包含两个或更多个剂量，每个剂量在分开的一天时施用。因此，负荷剂量可以作为一个、两个或更多个剂量施用，每个剂量在负荷剂量阶段过程中施用。负荷剂量阶段可以包含约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。例如，负荷剂量可以在连续两天时作为两个剂量施用。在某些实施方案中，负荷剂量包含约1800 mg的第一剂量和约1800 mg的第二剂量，任选地在负荷剂量阶段过程中相隔一天或更多天施用。在某些其他实施方案中，负荷剂量包含单个剂量，例如约100 mg、约300 mg或约1200 mg的单个剂量。

在某些实施方案中，施用超过一个负荷剂量。例如，可以在第一时间施用第一负荷剂量（经过一天或更多天），并且可以在后续时间施用后续负荷剂量（经过一天或更多天）。在某些实施方案中，第一时间与后续时间之间的间隔为至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少两个月、至少九周、至少十周、至少十一周或至少十二周。在特定的实施方案中，第一时间与后续时间之间的间隔为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周或约十二周。

在一个实施方案中，治疗剂量为约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400 mg、 约50 mg至约300 mg、 100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300 mg、约100 mg至约2200 mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700mg、约100 mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150 mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150 mg至约1500 mg、约150mg至约1400 mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、 约150 mg至约300 mg、约200 mg至约2500 mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200 mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250mg至约2500 mg、约250 mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800mg、约250 mg至约1700 mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300mg至约2100 mg、约300 mg至约2000 mg、约300 mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400mg、约300 mg至约1300 mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 mg、约350mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500mg。

具体地，个体可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg或2500 mg的治疗剂量。

在一个实施方案中，负荷剂量是治疗剂量的两倍。例如，负荷剂量可以是100 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是50 mg。作为另一个实例，负荷剂量可以是300 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是150 mg。作为另外一个实例，负荷剂量可以是1200 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是600 mg。作为再一个实例，负荷剂量可以是3600 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是1800 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的治疗剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在某些示例性实施方案中，该方法包括每28天一次施用约150 mg至约1000 mg的抗体。

在某些示例性实施方案中，该方法包括每月一次施用约300 mg至约1200 mg的抗体。例如，该方法可以包括每月施用约450 mg的抗体。

在某些示例性实施方案中，该方法包括施用负荷剂量的抗体或其抗原结合片段，并且随后施用至少一个治疗剂量的抗体或其抗原结合片段。

在一些这样的实施方案中，负荷剂量在一天内全部给予。在其他这样的实施方案中，负荷剂量经过多天分开（例如经过两天分开）。例如，负荷剂量可以经过两天或更多天作为两个或更多个剂量施用。

在一些这样的实施方案中，治疗剂量在负荷剂量施用后至少一周施用。例如，治疗剂量可以在负荷剂量施用后一周、负荷剂量施用后两周、负荷剂量施用后三周、负荷剂量施用后四周、负荷剂量施用后五周、负荷剂量施用后六周、负荷剂量施用后七周、负荷剂量施用后八周、负荷剂量施用后九周、负荷剂量施用后十周、负荷剂量施用后十一周或负荷剂量施用后十二周施用。

在一些这样的实施方案中，该方法包括施用一个或多个治疗剂量。例如，该方法可以包括施用负荷剂量，随后为一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九或二十个后续治疗剂量。在一个特定实施方案中，该方法可以包括施用负荷剂量，随后为三个治疗剂量，总共四个剂量。负荷剂量和第一治疗剂量之间的间隔可以是至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少两个月、至少九周、至少十周、至少十一周或至少十二周。特别地，负荷剂量与第一治疗剂量之间的间隔可以是约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周或约十二周。一个或多个治疗剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

抗体可以单独施用或者它们可以缀合至脂质体，并且可以根据已知方法配制以制备药学有用的组合物，由此将抗体与药学可接受的载体在混合物中组合。“药学可接受的载体”可以由受体患者耐受。无菌磷酸盐缓冲盐水是药学可接受的载体的一个例子。其他合适的载体是本领域技术人员众所周知的。例如参见REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第19版（1995年）。

另外的治疗方法可以用于控制抗体在治疗应用中的作用持续时间。控制释放制剂可以通过使用聚合物来复合或吸附抗体进行制备。例如，生物相容性聚合物包括聚（乙烯-共-乙酸乙烯酯）基质和硬脂酸二聚体与癸二酸的聚酸酐共聚物基质。Sherwood等人，Bio/Technology 10:1446（1992）。抗体从这种基质中的释放速率取决于蛋白质的分子量、基质内抗体的量以及分散颗粒的大小。Saltzman等人，Biophys. J. 55:163（1989）；Sherwood等人，同上。其他固体剂型在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第19版（1995年）中描述。

b. 继发性进展型多发性硬化（SPMS）

在诊断有多发性硬化的患者中，可以做出关于患者是否患有继发性进展型多发性硬化的评价。评价可以指示适当的疗程，例如预防疗法、维持疗法或调节疗法。相应地，本文提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的一种或多种抗体（例如抗体AE12-1-Y-QL），治疗、预防、调节或减轻继发性进展型多发性硬化的方法。

在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体的固定剂量可以施用于个体。关于本文所述的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性、非限制性范围为约50 mg至约4000 mg、约50 mg至约3900 mg、约50 mg至约3800 mg、约50 mg至约3700 mg、约50 mg至约3600 mg、约50 mg至约3500 mg、约50 mg至约3400 mg、约50 mg至约3300 mg、约50 mg至约3200 mg、约50 mg至约3100 mg、约50 mg至约3000 mg、约50 mg至约2900 mg、约50 mg至约2800 mg、约50 mg至约2700 mg、约50 mg至约2600 mg、约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50 mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50 mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50 mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50 mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400mg、 约50 mg至约300 mg、 约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500 mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100mg至约3000 mg、约100 mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300mg、约100 mg至约2200 mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100 mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100mg至约1100 mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100mg至约700 mg、约100 mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100mg至约300 mg、约150 mg至约4000 mg、约150 mg至约3900 mg、约150 mg至约3800 mg、约150 mg至约3700 mg、约150 mg至约3600 mg、约150 mg至约3500 mg、约150 mg至约3400mg、约150 mg至约3300 mg、约150 mg至约3200 mg、约150 mg至约3100 mg、约150 mg至约3000 mg、约150 mg至约2900 mg、约150 mg至约2800 mg、约150 mg至约2700 mg、约150 mg至约2600 mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150mg至约2200 mg、约150 mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150 mg至约1500mg、约150 mg至约1400 mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、 约150 mg至约300 mg、约200 mg至约4000 mg、约200 mg至约3900 mg、约200 mg至约3800 mg、约200 mg至约3700 mg、约200 mg至约3600 mg、约200 mg至约3500 mg、约200 mg至约3400 mg、约200mg至约3300 mg、约200 mg至约3200 mg、约200 mg至约3100 mg、约200 mg至约3000 mg、约200 mg至约2900 mg、约200 mg至约2800 mg、约200 mg至约2700 mg、约200 mg至约2600mg、约200 mg至约2500 mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200 mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200mg至约1400 mg、约200 mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200 mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200 mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250 mg至约4000 mg、约250 mg至约3900 mg、约250 mg至约3800 mg、约250 mg至约3700mg、约250 mg至约3600 mg、约250 mg至约3500 mg、约250 mg至约3400 mg、约250 mg至约3300 mg、约250 mg至约3200 mg、约250 mg至约3100 mg、约250 mg至约3000 mg、约250 mg至约2900 mg、约250 mg至约2800 mg、约250 mg至约2700 mg、约250 mg至约2600 mg、约250mg至约2500 mg、约250 mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800mg、约250 mg至约1700 mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约4000 mg、约300 mg至约3900 mg、约300 mg至约3800 mg、约300 mg至约3700 mg、约300mg至约3600 mg、约300 mg至约3500 mg、约300 mg至约3400 mg、约300 mg至约3300 mg、约300 mg至约3200 mg、约300 mg至约3100 mg、约300 mg至约3000 mg、约300 mg至约2900mg、约300 mg至约2800 mg、约300 mg至约2700 mg、约300 mg至约2600 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300 mg至约2100 mg、约300 mg至约2000 mg、约300 mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400 mg、约300 mg至约1300 mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 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mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500mg。

具体地，个体可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725mg、2750 mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3100 mg、3125 mg、3150 mg、3175 mg、3200mg、3225 mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675mg、3700 mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体的固定剂量可以施用于个体。本文所述的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性、非限制性量包括至多约200 mg/kg、至多约190 mg/kg、至多约180 mg/kg、至多约170 mg/kg、至多约160 mg/kg、至多约150mg/kg、至多约140 mg/kg、至多约130 mg/kg、至多约120 mg/kg、至多约110 mg/kg、至多约100 mg/kg、至多约90 mg/kg、至多约80 mg/kg、至多约70 mg/kg、至多约60 mg/kg、至多约50 mg/kg、至多约40 mg/kg、至多约30 mg/kg、至多约20 mg/kg、至多约10 mg/kg、至多约5mg/kg、或至多约2.5 mg/kg。

给患者施用抗体可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、胸膜内、鞘内、眼内、玻璃体内、通过经由局部导管灌注、或通过损伤内直接注射。当通过注射施用治疗性蛋白质时，施用可以通过连续输注或者通过单次或多次推注。由于快速分布的抗体中循环的彻底性，静脉内注射提供了有用的施用模式。抗体可以例如用惰性稀释剂或可吸收的可食用载体经口施用。需要时，抗体和其他成分可以封装在硬或软壳明胶胶囊中、压制成片剂、颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等等。

在一个实施方案中，当本文所述的一种或多种抗体作为固定剂量静脉内施用于患者时，可以施用的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量为约50 mg至约4000 mg、约50 mg至约3900 mg、约50 mg至约3800 mg、约50 mg至约3700 mg、约50 mg至约3600 mg、约50 mg至约3500 mg、约50 mg至约3400 mg、约50 mg至约3300 mg、约50 mg至约3200 mg、约50 mg至约3100 mg、约50 mg至约3000 mg、约50 mg至约2900 mg、约50 mg至约2800 mg、约50 mg至约2700 mg、约50 mg至约2600 mg、约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50 mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50 mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50 mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50 mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400 mg、 约50 mg至约300mg、 约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500 mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100 mg至约3000 mg、约100mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300 mg、约100 mg至约2200mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100 mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100 mg、约100mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700 mg、约100mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300 mg、约150mg至约4000 mg、约150 mg至约3900 mg、约150 mg至约3800 mg、约150 mg至约3700 mg、约150 mg至约3600 mg、约150 mg至约3500 mg、约150 mg至约3400 mg、约150 mg至约3300mg、约150 mg至约3200 mg、约150 mg至约3100 mg、约150 mg至约3000 mg、约150 mg至约2900 mg、约150 mg至约2800 mg、约150 mg至约2700 mg、约150 mg至约2600 mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150 mg至约1500 mg、约150 mg至约1400mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、 约150 mg至约300 mg、约200 mg至约4000 mg、约200 mg至约3900 mg、约200 mg至约3800 mg、约200 mg至约3700 mg、约200 mg至约3600 mg、约200 mg至约3500 mg、约200 mg至约3400 mg、约200 mg至约3300 mg、约200mg至约3200 mg、约200 mg至约3100 mg、约200 mg至约3000 mg、约200 mg至约2900 mg、约200 mg至约2800 mg、约200 mg至约2700 mg、约200 mg至约2600 mg、约200 mg至约2500mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200 mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200 mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200 mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250 mg至约4000 mg、约250 mg至约3900 mg、约250 mg至约3800 mg、约250 mg至约3700 mg、约250 mg至约3600mg、约250 mg至约3500 mg、约250 mg至约3400 mg、约250 mg至约3300 mg、约250 mg至约3200 mg、约250 mg至约3100 mg、约250 mg至约3000 mg、约250 mg至约2900 mg、约250 mg至约2800 mg、约250 mg至约2700 mg、约250 mg至约2600 mg、约250 mg至约2500 mg、约250mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800 mg、约250 mg至约1700mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约4000 mg、约300mg至约3900 mg、约300 mg至约3800 mg、约300 mg至约3700 mg、约300 mg至约3600 mg、约300 mg至约3500 mg、约300 mg至约3400 mg、约300 mg至约3300 mg、约300 mg至约3200mg、约300 mg至约3100 mg、约300 mg至约3000 mg、约300 mg至约2900 mg、约300 mg至约2800 mg、约300 mg至约2700 mg、约300 mg至约2600 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300 mg至约2100 mg、约300mg至约2000 mg、约300 mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400 mg、约300 mg至约1300mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 mg、约350 mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400 mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350 mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400 mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400 mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500 mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450 mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800 mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450 mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500 mg。

具体地，患者可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725mg、2750 mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3100 mg、3125 mg、3150 mg、3175 mg、3200mg、3225 mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675mg、3700 mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在另一个实施方案中，当本文所述的一种或多种抗体作为固定剂量皮下施用于患者时，可以施用的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量为约50 mg至约500 mg、50 mg至约400 mg、约50 mg至约300 mg、约50 mg至约200 mg、约50 mg至约100 mg、约75 mg至约500mg、75 mg至约400 mg、约75 mg至约300 mg、约75 mg至约200 mg、约75 mg至约100 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、约100 mg至约300 mg、约100 mg至约200 mg、约125 mg至约500 mg、125 mg至约400 mg、约125 mg至约300 mg、约125 mg至约200 mg、约150mg至约500 mg、150 mg至约400 mg、约150 mg至约300 mg、约150 mg至约200 mg、约175 mg至约500 mg、175 mg至约400 mg、约175 mg至约300 mg、约175 mg至约200 mg、约200 mg至约500 mg、200 mg至约400 mg或约200 mg至约300 mg。具体地，个体可以施用5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg或500mg。

本文描述的抗体或抗体部分的剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在一个实施方案中，本文所述的一种或多种抗体的治疗方案可以施用于个体。示例性的非限制性方案是多重变量剂量方案。例如，多重变量剂量方案可以包括负荷剂量，随后为小于负荷剂量的至少一个治疗剂量。

抗RGMa抗体可以经受经由靶介导的倾向的消除。在某些实施方案中，负荷剂量有效克服靶介导的倾向。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到抗体的稳态水平。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到有效的靶谷血清浓度。

在某些实施方案中，该方法包括通过提供抗RGMa抗体的负荷剂量，随后为较小量抗体的后续剂量，来早期达到临床功效。

例如，在4周或更少，优选3周或更少，更优选2周或更少，并且最优选1周或更少，包括6天或更少、5天或更少、4天或更少、3天或更少、2天或更少和1天或更少内达到稳态水平、有效靶谷血清浓度和/或临床功效。其后通过对于治疗方案的剩余部分施用较小量的维持剂量或直至达到疾病症状的抑制来维持稳态水平。

在一个实施方案中，治疗剂量是比负荷剂量少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%的量。可替代地，治疗剂量可以是负荷剂量的约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。

在一个实施方案中，负荷剂量为约100 mg至约4000 mg、约100 mg至约3900 mg、约100 mg至约3800 mg、约100 mg至约3700 mg、约100 mg至约3600 mg、约100 mg至约3500mg、约100 mg至约3400 mg、约100 mg至约3300 mg、约100 mg至约3200 mg、约100 mg至约3100 mg、约100 mg至约3000 mg、约100 mg至约2900 mg、约100 mg至约2800 mg、约100 mg至约2700 mg、约100 mg至约2600 mg、约100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100mg至约2300 mg、约100 mg至约2200 mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100 mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100 mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700 mg、约100 mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300 mg、约150 mg至约4000 mg、约150 mg至约3900 mg、约150 mg至约3800 mg、约150 mg至约3700 mg、约150 mg至约3600 mg、约150 mg至约3500 mg、约150mg至约3400 mg、约150 mg至约3300 mg、约150 mg至约3200 mg、约150 mg至约3100 mg、约150 mg至约3000 mg、约150 mg至约2900 mg、约150 mg至约2800 mg、约150 mg至约2700mg、约150 mg至约2600 mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150 mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150mg至约1500 mg、约150 mg至约1400 mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、约150 mg至约300 mg、约200 mg至约4000 mg、约200 mg至约3900 mg、约200 mg至约3800mg、约200 mg至约3700 mg、约200 mg至约3600 mg、约200 mg至约3400 mg、约200 mg至约3300 mg、约200 mg至约3200 mg、约200 mg至约3100 mg、约200 mg至约3000 mg、约200 mg至约2900 mg、约200 mg至约2800 mg、约200 mg至约2700 mg、约200 mg至约2600 mg、约200mg至约2500 mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200 mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200 mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200 mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200 mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250 mg至约4000 mg、约250 mg至约3900 mg、约250 mg至约3800 mg、约250 mg至约3700 mg、约250mg至约3600 mg、约250 mg至约3500 mg、约250 mg至约3400 mg、约250 mg至约3300 mg、约250 mg至约3200 mg、约250 mg至约3100 mg、约250 mg至约3000 mg、约250 mg至约2900mg、约250 mg至约2800 mg、约250 mg至约2700 mg、约250 mg至约2600 mg、 约250 mg至约2500 mg、约250 mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800 mg、约250mg至约1700 mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约2500mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300 mg至约2100 mg、约300 mg至约2000 mg、约300 mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400 mg、约300mg至约1300 mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 mg、约350 mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400 mg、约350mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350 mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400 mg、约400mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400 mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500 mg、约400mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450 mg至约3500mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800 mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450 mg至约1600mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500 mg。

具体地，个体可以施用100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775 mg、1800mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250 mg、2275mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg、2500 mg、2525 mg、2550 mg、2575 mg、2600 mg、2625 mg、2650 mg、2675 mg、2700 mg、2725 mg、2750mg、2775 mg、2800 mg、2825 mg、2850 mg、2875 mg、2900 mg、2925 mg、2950 mg、2975 mg、3000 mg、3025 mg、3050 mg、3075 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3200 mg、3225mg、3250 mg、3275 mg、3300 mg、3325 mg、3350 mg、3375 mg、3400 mg、3425 mg、3450 mg、3475 mg、3500 mg、3525 mg、3550 mg、3575 mg、3600 mg、3625 mg、3650 mg、3675 mg、3700mg、3725 mg、3750 mg、3775 mg、3800 mg、3825 mg、3850 mg、3875 mg、3900 mg、3925 mg、3950 mg、3975 mg或4000 mg的负荷剂量。

在某些实施方案中，负荷剂量包含一个或多个剂量，其可以经过一天或更多天施用。在某些实施方案中，负荷剂量包含两个或更多个剂量，每个剂量在分开的一天时施用。因此，负荷剂量可以作为一个、两个或更多个剂量施用，每个剂量在负荷剂量阶段过程中施用。负荷剂量阶段可以包含约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。例如，负荷剂量可以在连续两天时作为两个剂量施用。在某些实施方案中，负荷剂量包含约1800 mg的第一剂量和约1800 mg的第二剂量，任选地在负荷剂量阶段过程中相隔一天或更多天施用。在某些其他实施方案中，负荷剂量包含单个剂量，例如约100 mg、约300 mg或约1200 mg的单个剂量。

在某些实施方案中，施用超过一个负荷剂量。例如，可以在第一时间施用第一负荷剂量（经过一天或更多天），并且可以在后续时间施用后续负荷剂量（经过一天或更多天）。在某些实施方案中，第一时间与后续时间之间的间隔为至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少两个月、至少九周、至少十周、至少十一周或至少十二周。在特定的实施方案中，第一时间与后续时间之间的间隔为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周或约十二周。

在一个实施方案中，治疗剂量为约50 mg至约2500 mg、约50 mg至约2400 mg、约50mg至约2300 mg、约50 mg至约2200 mg、约50 mg至约2100 mg、约50 mg至约2000 mg、约50mg至约1900 mg、约50 mg至约1800 mg、约50 mg至约1700 mg、约50 mg至约1600 mg、约50mg至约1500 mg、约50 mg至约1400 mg、约50 mg至约1300 mg、约50 mg至约1200 mg、约50mg至约1100 mg、约50 mg至约1000 mg、约50 mg至约900 mg、约50 mg至约800 mg、约50 mg至约700 mg、约50 mg至约600 mg、约50 mg至约500 mg、约50 mg至约400 mg、 约50 mg至约300 mg、 100 mg至约2500 mg、约100 mg至约2400 mg、约100 mg至约2300 mg、约100 mg至约2200 mg、约100 mg至约2100 mg、约100 mg至约2000 mg、约100 mg至约1900 mg、约100mg至约1800 mg、约100 mg至约1700 mg、约100 mg至约1600 mg、约100 mg至约1500 mg、约100 mg至约1400 mg、约100 mg至约1300 mg、约100 mg至约1200 mg、约100 mg至约1100mg、约100 mg至约1000 mg、约100 mg至约900 mg、约100 mg至约800 mg、约100 mg至约700mg、约100 mg至约600 mg、约100 mg至约500 mg、约100 mg至约400 mg、 约100 mg至约300mg、约150 mg至约2500 mg、约150 mg至约2400 mg、约150 mg至约2300 mg、约150 mg至约2200 mg、约150 mg至约2100 mg、约150 mg至约2000 mg、约150 mg至约1900 mg、约150 mg至约1800 mg、约150 mg至约1700 mg、约150 mg至约1600 mg、约150 mg至约1500 mg、约150mg至约1400 mg、约150 mg至约1300 mg、约150 mg至约1200 mg、约150 mg至约1100 mg、约150 mg至约1000 mg、约150 mg至约900 mg、约150 mg至约800 mg、约150 mg至约700 mg、约150 mg至约600 mg、约150 mg至约500 mg、约150 mg至约400 mg、 约150 mg至约300 mg、约200 mg至约2500 mg、约200 mg至约2400 mg、约200 mg至约2300 mg、约200 mg至约2200mg、约200 mg至约2100 mg、约200 mg至约2000 mg、约200 mg至约1900 mg、约200 mg至约1800 mg、约200 mg至约1700 mg、约200 mg至约1600 mg、约200 mg至约1500 mg、约200 mg至约1400 mg、约200 mg至约1300 mg、约200 mg至约1200 mg、约200 mg至约1100 mg、约200mg至约1000 mg、约200 mg至约900 mg、约200 mg至约800 mg、约200 mg至约700 mg、约200mg至约600 mg、约200 mg至约500 mg、约200 mg至约400 mg、 约200 mg至约300 mg、约250mg至约2500 mg、约250 mg至约2400 mg、约250 mg至约2300 mg、约250 mg至约2200 mg、约250 mg至约2100 mg、约250 mg至约2000 mg、约250 mg至约1900 mg、约250 mg至约1800mg、约250 mg至约1700 mg、约250 mg至约1600 mg、约250 mg至约1500 mg、约250 mg至约1400 mg、约250 mg至约1300 mg、约250 mg至约1200 mg、约250 mg至约1100 mg、约250 mg至约1000 mg、约250 mg至约900 mg、约250 mg至约800 mg、约250 mg至约700 mg、约250 mg至约600 mg、约250 mg至约500 mg、约250 mg至约400 mg、 约250 mg至约300 mg、约300 mg至约2500 mg、约300 mg至约2400 mg、约300 mg至约2300 mg、约300 mg至约2200 mg、约300mg至约2100 mg、约300 mg至约2000 mg、约300 mg至约1900 mg、约300 mg至约1800 mg、约300 mg至约1700 mg、约300 mg至约1600 mg、约300 mg至约1500 mg、约300 mg至约1400mg、约300 mg至约1300 mg、约300 mg至约1200 mg、约300 mg至约1100 mg、约300 mg至约1000 mg、约300 mg至约900 mg、约300 mg至约800 mg、约300 mg至约700 mg、约300 mg至约600 mg、约300 mg至约500 mg、约300 mg至约400 mg、约350 mg至约4000 mg、约350 mg至约3900 mg、约350 mg至约3800 mg、约350 mg至约3700 mg、约350 mg至约3600 mg、约350 mg至约3500 mg、约350 mg至约3400 mg、约350 mg至约3300 mg、约350 mg至约3200 mg、约350mg至约3100 mg、约350 mg至约3000 mg、约350 mg至约2900 mg、约350 mg至约2800 mg、约350 mg至约2700 mg、约350 mg至约2600 mg、约350 mg至约2500 mg、约350 mg至约2400mg、约350 mg至约2300 mg、约350 mg至约2200 mg、约350 mg至约2100 mg、约350 mg至约2000 mg、约350 mg至约1900 mg、约350 mg至约1800 mg、约350 mg至约1700 mg、约350 mg至约1600 mg、约350 mg至约1500 mg、约350 mg至约1400 mg、约350 mg至约1300 mg、约350mg至约1200 mg、约350 mg至约1100 mg、约350 mg至约1000 mg、约350 mg至约900 mg、约350 mg至约800 mg、约350 mg至约700 mg、约350 mg至约600 mg、约350 mg至约500 mg、约350 mg至约400 mg、约400 mg至约4000 mg、约400 mg至约3900 mg、约400 mg至约3800 mg、约400 mg至约3700 mg、约400 mg至约3600 mg、约400 mg至约3500 mg、约400 mg至约3400mg、约400 mg至约3300 mg、约400 mg至约3200 mg、约400 mg至约3100 mg、约400 mg至约3000 mg、约400 mg至约2900 mg、约400 mg至约2800 mg、约400 mg至约2700 mg、约400 mg至约2600 mg、约400 mg至约2500 mg、约400 mg至约2400 mg、约400 mg至约2300 mg、约400mg至约2200 mg、约400 mg至约2100 mg、约400 mg至约2000 mg、约400 mg至约1900 mg、约400 mg至约1800 mg、约400 mg至约1700 mg、约400 mg至约1600 mg、约400 mg至约1500mg、约400 mg至约1400 mg、约400 mg至约1300 mg、约400 mg至约1200 mg、约400 mg至约1100 mg、约400 mg至约1000 mg、约400 mg至约900 mg、约400 mg至约800 mg、约400 mg至约700 mg、约400 mg至约600 mg、约400 mg至约500 mg、约450 mg至约4000 mg、约450 mg至约3900 mg、约450 mg至约3800 mg、约450 mg至约3700 mg、约450 mg至约3600 mg、约450mg至约3500 mg、约450 mg至约3400 mg、约450 mg至约3300 mg、约450 mg至约3200 mg、约450 mg至约3100 mg、约450 mg至约3000 mg、约450 mg至约2900 mg、约450 mg至约2800mg、约450 mg至约2700 mg、约450 mg至约2600 mg、约450 mg至约2500 mg、约450 mg至约2400 mg、约450 mg至约2300 mg、约450 mg至约2200 mg、约450 mg至约2100 mg、约450 mg至约2000 mg、约450 mg至约1900 mg、约450 mg至约1800 mg、约450 mg至约1700 mg、约450mg至约1600 mg、约450 mg至约1500 mg、约450 mg至约1400 mg、约450 mg至约1300 mg、约450 mg至约1200 mg、约450 mg至约1100 mg、约450 mg至约1000 mg、约450 mg至约900 mg、约450 mg至约800 mg、约450 mg至约700 mg、约450 mg至约600 mg、或约450 mg至约500mg。

具体地，个体可以施用50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg、2000 mg、2025 mg、2050 mg、2075 mg、2100 mg、2125 mg、2150 mg、2175 mg、2200 mg、2225 mg、2250mg、2275 mg、2300 mg、2325 mg、2350 mg、2375 mg、2400 mg、2425 mg、2450 mg、2475 mg或2500 mg的治疗剂量。

在一个实施方案中，负荷剂量是治疗剂量的两倍。例如，负荷剂量可以是100 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是50 mg。作为另一个实例，负荷剂量可以是300 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是150 mg。作为另外一个实例，负荷剂量可以是1200 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是600 mg。作为再一个实例，负荷剂量可以是3600 mg抗体或其抗原结合片段，并且后续治疗剂量可以是1800 mg。

本文描述的抗体或抗体部分的治疗剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

在某些示例性实施方案中，该方法包括每28天一次施用约150 mg至约1000 mg的抗体。

在某些示例性实施方案中，该方法包括每月一次施用约300 mg至约1200 mg的抗体。例如，该方法可以包括每月施用约450 mg的抗体。

在某些示例性实施方案中，该方法包括施用负荷剂量的抗体或其抗原结合片段，并且随后施用至少一个治疗剂量的抗体或其抗原结合片段。

在一些这样的实施方案中，负荷剂量在一天内全部给予。在其他这样的实施方案中，负荷剂量经过多天分开（例如经过两天分开）。例如，负荷剂量可以经过两天或更多天作为两个或更多个剂量施用。

在一些这样的实施方案中，治疗剂量在负荷剂量施用后至少一周施用。例如，治疗剂量可以在负荷剂量施用后一周、负荷剂量施用后两周、负荷剂量施用后三周、负荷剂量施用后四周、负荷剂量施用后五周、负荷剂量施用后六周、负荷剂量施用后七周、负荷剂量施用后八周、负荷剂量施用后九周、负荷剂量施用后十周、负荷剂量施用后十一周或负荷剂量施用后十二周施用。

在一些这样的实施方案中，该方法包括施用一个或多个治疗剂量。例如，该方法可以包括施用负荷剂量，随后为一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九或二十个后续治疗剂量。在一个特定实施方案中，该方法可以包括施用负荷剂量，随后为三个治疗剂量，总共四个剂量。负荷剂量和第一治疗剂量之间的间隔可以是至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少两个月、至少九周、至少十周、至少十一周或至少十二周。特别地，负荷剂量与第一治疗剂量之间的间隔可以是约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周或约十二周。一个或多个治疗剂量可以根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，每周一次、每隔一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次进行施用，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的，并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。

抗体可以单独施用或者它们可以缀合至脂质体，并且可以根据已知方法配制以制备药学有用的组合物，由此将抗体与药学可接受的载体在混合物中组合。“药学可接受的载体”可以由受体患者耐受。无菌磷酸盐缓冲盐水是药学可接受的载体的一个例子。其他合适的载体是本领域技术人员众所周知的。例如参见REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第19版（1995年）。

另外的治疗方法可以用于控制抗体在治疗应用中的作用持续时间。控制释放制剂可以通过使用聚合物来复合或吸附抗体进行制备。例如，生物相容性聚合物包括聚（乙烯-共-乙酸乙烯酯）基质和硬脂酸二聚体与癸二酸的聚酸酐共聚物基质。Sherwood等人，Bio/Technology 10:1446（1992）。抗体从这种基质中的释放速率取决于蛋白质的分子量、基质内抗体的量以及分散颗粒的大小。Saltzman等人，Biophys. J. 55:163（1989）；Sherwood等人，同上。其他固体剂型在REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第19版（1995年）中描述。

5. 实施例

本发明具有由以下非限制性实施例示出的多重方面。

实施例1

单个剂量研究以评估AE12-1-Y-QL在健康个体中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性

研究设计：这是单个剂量、随机化、双盲、安慰剂对照、单中心研究。至多56个一般健康良好的男性和女性个体入选本研究中。该研究的目标是评价AE-12-1-Y-QL的单个静脉内和皮下剂量在健康个体，即一般健康良好的成年男性和女性个体中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性。

方法：存在七个剂量组，其中每组由8个个体组成。在每组8个个体中，6个个体随机分配为接受单个剂量的AE-12-1-Y-QL，并且2个个体接受安慰剂。组1到6中的剂量将通过静脉内输注（IV）施用。组7中的剂量将通过皮下注射（SC）施用。表4中显示了待施用的剂量。

在每组中，剂量将在第1天的早晨施用。一组中的给药将与下一组中的给药分开至少5周。只有在关于较低剂量的可用安全性、耐受性和药物代谢动力学数据已审查且评估后，才施用较高剂量。在组1至7中，在第1天时，一个活性和一个安慰剂个体将被给药，并且对于后续天数，另外六个个体将被给药，其中分配5个活性和1个安慰剂。在每组中，每天最多给药2个个体。假定没有募集延迟，在连续天时完成给药。组7中的给药可以在组2的给药完成后5周开始。

用于测定AE-12-1-Y-QL浓度的连续血液样品将通过静脉穿刺如下收集：在给药之前（0小时）以及在给药后第2、4、6、10、14、24、48、72、96、120、144和168小时，以及在第14、28、42、56、70、84、112和140天时。在给药之前（0小时）以及在给药后第8 14、28、42、56和84天时，收集用于测定抗药物抗体的血液样品。

个体将具有两次磁共振成像（MRI）扫描：基线扫描将在给药之前和基线腰椎穿刺之前执行。

执行两次腰椎穿刺以收集CSF用于确定AE-12-1-Y-QL浓度和生物标记物分析。第一次腰椎穿刺（基线）将在施用之前执行，并且第二次腰椎穿刺将在第7天时执行，大约与基线腰椎穿刺相同的时间。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入：如果他/她符合下述标准，则个体对于研究参与合格：

1. 男性或女性并且在筛选时的年龄在18至55岁之间，包括端值在内。

2. 如果是女性，则个体必须：

●具有由以下定义的非生育潜能：

●个体是绝经后的（至少1年没有月经并且处于适当年龄）。

●个体是手术不育的，定义为双侧卵巢切除术和/或子宫切除术，或从筛选前至少3个月开始具有双侧输卵管阻塞（包括结扎和阻塞方法，如Essure®）。

3. 关于在筛选时对尿样品以及在给药前对入住日获得的血清样品的妊娠测试，女性必须具有阴性结果。

4. 如果是男性，则个体必须是手术不育的（输精管切除术）或同意从最初研究药物施用直到最后一个研究药物剂量后140天实施下述生育控制方法中的至少一种：

●全面禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的；

●伴侣使用IUD；

●伴侣使用经口、注射或植入激素避孕药的方法；

●个体和/或伴侣使用双重屏障方法（男用避孕套和闭塞帽[隔膜或宫颈帽]或避孕海绵[全部具有杀精子凝胶剂或乳膏]）；

5. 体重指数（BMI）为18.0至29.9，包括端值在内。BMI计算为以kg的重量除以以米测量的身高的平方。

6. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况、神经学检查和12导联心电图（ECG）的结果的一般良好健康状况。

主要排除：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

1. 定期对于任何非处方药和/或处方药、维生素和/或草药补充剂的需求。

2. 在研究药物施用之前的14天内或在相应药剂的10个半衰期内（无论哪个更长）使用任何药物（处方或非处方药）、维生素和/或草药补充剂，除非已获得来自AbbVie研究指定医生的事先批准。

3. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物。

4. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周内（无论哪个更长），接受研究产品。

5. 用于滥用药物、酒精或可替宁的阳性尿筛选。

6. 在研究药物施用前72小时内的酒精消耗。

7. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个皮肤鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

8. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

9. 在研究药物施用前2年内的药物或酒精滥用史。

10. 严重变应性反应或过敏反应史。

11. 癫痫发作病症史或者6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

12. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

13. 甲型肝炎病毒免疫球蛋白M（HAV-IgM）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）或HIV抗体（HIV Ab）的阳性测试结果。在筛选时将确认阴性HIV状况，并且结果将由研究场所保密维持。

14. 在筛选前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

15. 在筛选前21天内暴露于水痘带状疱疹病毒。

16. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

17. 在给药前4周接受任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

18. 在给药前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

19. 从随机化前2周执行或预定到研究结束时的选择性手术。

20. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经和/或其他重大疾病的异常实验室结果史：

21. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板< 150 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）或天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）> 1 ×正常上限（ULN）

●血清肌酸酐≥ 1 × ULN

●血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度> 1 × ULN

22. 关于腰椎穿刺的禁忌症（例如，腰椎侧凸、凝血病、在针穿刺部位处受感染的皮肤）或使用血液稀释化合物，包括非甾体抗炎剂（例如阿司匹林、布洛芬、萘普生）、氯吡格雷、华法林、肝素（或类肝素）、磺达肝素（或相关化合物）或凝血酶抑制剂（达比加群）和因子Xa抑制剂。在腰椎穿刺14天内的（利伐沙班和阿哌沙班）。

23. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆过敏或患有幽闭恐怖症的个体。

24. 基线大脑部MRI扫描显示颅内肿块的存在或可能妨碍个体经历腰椎穿刺的其他证据。

25. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失450 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

26. 妊娠或哺乳的女性。

药物代谢动力学变量：AE-12-1-Y-QL的下述药物代谢动力学参数将使用非区室法测定。测定观察到的最大血清浓度（C

药物遗传学变量。就药物代谢动力学、药效学、耐受性和安全性而言，可以分析标记为“PG-DNA血液”的DNA样品的促进个体对AE-12-1-Y-QL或其他研究治疗的应答的遗传因素。这样的遗传因素可以包括药物代谢酶的基因、药物转运蛋白、靶途径内的基因或被认为与药物应答有关的其他基因。目前尚未充分表征或未知的一些基因在分析时可以理解为重要的。样品可以作为AE-12-1-Y-QL或这类药物的应答中涉及的遗传因素的多研究评价的部分进行分析。样品也可以用于开发与AE-12-1-Y-QL（或这类药物）相关的诊断试验。药物遗传学分析的结果可能不在研究总结中报告。

分析标记为“PGDM-DNA血液”的DNA样品，以便表征药物代谢酶或药物转运蛋白的基因、靶途径内的基因或被认为与对任何药剂的药物应答有关的其他基因。药物遗传学变量的样品分析可以由非良好实验室规范（GLP）实验室执行。

安全性：安全性评价将包括：不良事件监测、生命体征、体格检查、神经学检查、心电图、实验室测试、哥伦比亚自杀严重程度评定量表和脑部MRI。MRI在基线和给药后28天时执行。执行下述MRI序列：T1加权；T2加权FLAIR；用钆的T1；T2加权；扩散加权；和梯度回波（GRE）。

不良事件将通过药事管理的标准医学术语集（Medical Dictionary forRegulatory Activities）（MedDRA）编码。报告治疗紧急不良事件的个体的数目和百分比通过MedDRA优选术语和系统器官类别（SOC）进行制表，其中细分通过途径和剂量水平。还提供表格，其中报告不良事件（MedDRA术语）的个体数目另外按评级（轻度、中度或重度）以及是否可能与研究药物相关进行细分。任何死亡、其他严重不良事件和其他重大不良事件分开鉴定。根据预先限定的标准，鉴定关于对潜在临床上有意义的生命体征和定量ECG变量的实验室测试值和测量。

实施例2

单个剂量研究以评估AE12-1-Y-QL在健康个体中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性

研究设计：这是单个剂量、随机化、双盲、安慰剂对照、单中心研究。四十七（47）个一般健康良好的男性和女性个体入选本研究中。该研究的目标是评价AE-12-1-Y-QL的单个静脉内和皮下剂量在健康个体，即一般健康良好的成年男性和女性个体中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性。

方法：存在六个剂量组，其中每组由7或8个个体组成。组1到5各自含有8个个体；6个个体随机分配为接受单个剂量的AE-12-1-Y-QL，并且2个个体接受安慰剂。组1到5中的剂量通过静脉内输注（IV）施用。组7含有7个个体；5个个体随机分配为接受单个剂量的AE-12-1-Y-QL，并且2个个体接受安慰剂。组7中的剂量通过皮下注射（SC）施用。表5中显示了待施用的剂量。

表5

在每组中，剂量在第1天的早晨施用。一组中的给药与下一组中的给药分开至少5周。只有在关于较低剂量的可用安全性、耐受性和药物代谢动力学数据审查且评估后，才施用较高剂量。在第1天时，一个活性和一个安慰剂个体被给药，并且对于后续天数，另外六个个体被给药，其中分配5个活性和1个安慰剂。在每组中，每天最多给药2个个体。在连续天时完成给药。组7中的给药可组2的给药完成后5周开始。

对于组1-3和7，用于测定AE-12-1-Y-QL浓度的连续血液样品通过静脉穿刺如下收集：在给药之前（0小时）以及在给药后第2、4、6、10、14、24、48、72、96、120、144和168小时，以及在第14、28、42、56、70、84、112和140天时。对于组4，用于测定AE-12-1-Y-QL浓度的连续血液样品通过静脉穿刺如下收集：在给药之前（0小时）以及在给药后第2、4、6、10、14、24、48、72、96、120、144和168小时，以及在第14、28、42、56、70、84、112、140和> 196天时。对于组5，用于测定AE-12-1-Y-QL浓度的连续血液样品通过静脉穿刺如下收集：在给药之前（0小时）以及在给药后第2、4、6、10、14、24、48、72、96、120、144和168小时，以及在第14、28、42、56、70、84、112、140、168和196天时。在第1天时给药之前（0小时）以及在给药后第8 14、28、42、56和84天，收集用于测定抗药物抗体的血液样品。

个体具有两次磁共振成像（MRI）扫描：基线扫描在给药之前和基线腰椎穿刺之前执行。

执行两次腰椎穿刺以收集CSF用于确定AE-12-1-Y-QL浓度；总sRGMa（参见图7）、游离sRGMa（参见图6）和结合sRGMa（参见图5）水平；和生物标记物分析。第一次腰椎穿刺（基线）在给药之前（基线腰椎穿刺）执行，并且第二次腰椎穿刺在第7天时执行，大约与基线腰椎穿刺相同的时间。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入：如果他/她符合下述标准，则个体对于研究参与合格：

1. 男性或女性并且在筛选时的年龄在18至55岁之间，包括端值在内。

2. 如果是女性，则个体必须：

●具有由以下定义的非生育潜能：

●个体是绝经后的（至少1年没有月经并且处于适当年龄）。

●个体是手术不育的，定义为双侧卵巢切除术和/或子宫切除术，或从筛选前至少3个月开始具有双侧输卵管阻塞（包括结扎和阻塞方法，如Essure®）。

3. 关于在筛选时对尿样品以及在给药前对入住日获得的血清样品的妊娠测试，女性必须具有阴性结果。

4. 如果是男性，则个体必须是手术不育的（输精管切除术）或同意从最初研究药物施用直到最后一个研究药物剂量后140天实施下述生育控制方法中的至少一种：

●全面禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的；

●伴侣使用IUD；

●伴侣使用经口、注射或植入激素避孕药的方法；

●个体和/或伴侣使用双重屏障方法（男用避孕套和闭塞帽[隔膜或宫颈帽]或避孕海绵[全部具有杀精子凝胶剂或乳膏]）；

5. 体重指数（BMI）为18.0至29.9，包括端值在内。BMI计算为以kg的重量除以以米测量的身高的平方。

6. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况、神经学检查和12导联心电图（ECG）的结果的一般良好健康状况。

主要排除：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

1. 定期对于任何非处方药和/或处方药、维生素和/或草药补充剂的需求。

2. 在研究药物施用之前的14天内或在相应药剂的10个半衰期内（无论哪个更长）使用任何药物（处方或非处方药）、维生素和/或草药补充剂，除非已获得来自AbbVie研究指定医生的事先批准。

3. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物。

4. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周内（无论哪个更长），接受研究产品。

5. 用于滥用药物、酒精或可替宁的阳性尿筛选。

6. 在研究药物施用前72小时内的酒精消耗。

7. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个皮肤鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

8. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

9. 在研究药物施用前2年内的药物或酒精滥用史。

10. 严重变应性反应或过敏反应史。

11. 癫痫发作病症史或者6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

12. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

13. 甲型肝炎病毒免疫球蛋白M（HAV-IgM）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）或HIV抗体（HIV Ab）的阳性测试结果。在筛选时将确认阴性HIV状况，并且结果将由研究场所保密维持。

14. 在筛选前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

15. 在筛选前21天内暴露于水痘带状疱疹病毒。

16. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

17. 在给药前4周接受任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

18. 在给药前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

19. 从随机化前2周执行或预定到研究结束时的选择性手术。

20. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经和/或其他重大疾病的异常实验室结果史：

21. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板< 150 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）或天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）> 1 ×正常上限（ULN）

●血清肌酸酐≥ 1 × ULN

●血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度> 1 × ULN

22. 关于腰椎穿刺的禁忌症（例如，腰椎侧凸、凝血病、在针穿刺部位处受感染的皮肤）或使用血液稀释化合物，包括非甾体抗炎剂（例如阿司匹林、布洛芬、萘普生）、氯吡格雷、华法林、肝素（或类肝素）、磺达肝素（或相关化合物）或凝血酶抑制剂（达比加群）和因子Xa抑制剂。在腰椎穿刺14天内的（利伐沙班和阿哌沙班）。

23. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆过敏或患有幽闭恐怖症的个体。

24. 基线大脑部MRI扫描显示颅内肿块的存在或可能妨碍个体经历腰椎穿刺的其他证据。

25. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失450 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

26. 妊娠或哺乳的女性。

药物代谢动力学变量：AE-12-1-Y-QL的下述药物代谢动力学参数使用非区室法测定。测定观察到的最大血清浓度（C

初步结果。AE-12-1-Y-QL的初步平均（%CV）药物代谢动力学参数显示于表6中。

表6

a. IV施用；b. SC施用；c. 调和平均值（伪CV）；d. 基于N=5的估计值。

C

AE-12-1-Y-QL的初步平均（+SD）浓度-时间概况显示于图1中。

150 mg AE-12-1-Y-QL的初步平均（+SD）浓度-时间概况显示于图2中。基于150 mgIV和SC剂量组两者的暴露，在150 mg AE-12-1-Y-QL的单个SC剂量后的相对生物利用度为大约65%。

初步平均（±SD）剂量归一化C

在第7天时测定CSF和血清样品的AE-12-1-Y-QL水平。该测定的检测极限为16.3ng/mL。在表7中显示了在单个剂量的AE-12-Y-QL后的AE-12-1-Y-QL暴露。在表4中呈现了在血清和CSF中在第7天时的AE-12-1-Y-QL浓度。在剂量后第7天时，AE-12-1-Y-QL的总体CSF暴露量为血清暴露的大约0.2%。

表7

对于组3-5，血清浓度中CSF的变异性较低（CV <35%）；组2具有一个离群值，这使得变异性非常大。CSF中的AE-12-1-Y-QL浓度继续随着剂量增加（增加小于剂量比例）--尽管CSF与血清比率随者剂量增加而降低。

在基线和第7天时测定CSF样品的结合、游离和总RGMa。来自CSF样品的结合RGMa呈现于图5中。来自CSF样品的游离RGMa呈现于图6中。来自CSF样品的总RGMa呈现于图7中。

在范围为50-1600 mg的剂量下，在剂量后7天时，AE-12-1-Y-QL对来自健康志愿者的CSF中的游离RGMa浓度产生统计学上显著的剂量依赖性降低。在范围为50-1600 mg的剂量下，在剂量后7天时，AE-12-1-Y-QL对来自健康志愿者的CSF中的抗体结合的RGMa浓度产生统计学上显著的剂量依赖性增加。不存在对总RGMa的总体浓度的作用的指示。这些结果指示AE-12-1-Y-QL降低了CSF中的游离RGMa浓度。

安全性：安全性评价包括：不良事件（AE）监测、生命体征的连续评价、体格检查、神经学检查、使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表的心理评估、心电图、实验室测试包括综合血液化学和全血细胞计数和差异、CSF参数和脑部MRI。MRI在基线和给药后28天时执行。

用安慰剂治疗的12个个体中的4（33%）个和用AE-12-1-Y-QL治疗的35个个体中的25（71%）个具有至少1次AE，在每个上升剂量组的AE频率中没有观察到的趋势。对于AE-12-1-Y-QL治疗的个体最频繁报告的AE为头痛、程序性痛（procedural pain）、程序性头痛和恶心。表8中显示了不良事件的总结。

表8

AE =不良事件；SC =皮下。

通过研究者评价的大部分治疗相关AE在严重程度中是轻微（轻度至中度）的，并且无需治疗自发缓解。不存在主要的剂量相关的生化或血液学改变。不存在由于治疗相关AE的停药。

两个个体具有导致死亡的SAE，并且两者均确定为与AE12-1-Y-QL无关。在这两种情况下，尸检和毒理学报告得出结论死亡是由于与AE12-1-Y-QL无关的其他原因。每个SAE被认为不影响AE12-1-Y-QL的总体风险/收益概况。

结论。AE12-1-Y-QL直到1600 mg在健康个体中是良好耐受的。最频繁报告的AE与腰椎穿刺相关。PK结果指示，血清暴露按比例增加大于剂量，并且CSF与血清的比率与其他单克隆抗体相似。鉴于目前估计的AE12-1-Y-QL半衰期，每月一次给药预期实现有效暴露。安全性概况和血清/CSF PK数据支持AE12-1-Y-QL作为复发形式的多发性硬化中的治疗剂。

实施例3

AE12-1-Y-QL在患有复发形式的多发性硬化的个体中的给药研究

本研究的主要目的是评价在患有复发形式的多发性硬化（RFMS）的患者中AE12-1-Y-QL的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性，所述患者处于维持乙酸格拉默（GA）治疗下。次要目标是评价AE12-1-Y-QL对多发性硬化（MS）疾病活动的临床和神经影像学参数的作用。

研究人群：处于维持GA治疗的患有RFMS的成年男性和女性个体。

方法：这是双盲、安慰剂对照、随机化、逐步上升多重剂量研究。大约48-56个个体参与这项研究。存在四个治疗组。组1和2由各自目前服用GA的8个个体组成。在每组8个个体中，6个个体随机分配为接受与其目前GA剂量共施用的4个AE12-1-Y-QL剂量，并且2个个体接受与其目前GA剂量共施用的匹配安慰剂。组3a组包括最少8名受试者，最多16个个体，6至最多12个个体被随机分配为接受与其目前GA剂量共施用的4个AE12-1-Y-QL剂量，并且2至最多4个个体接受与其目前GA剂量共施用的匹配安慰剂。组3b由下述组成：随机分配为接受与其目前GA剂量共施用的4个AE12-1-Y-QL剂量的大约12个个体，以及接受与其目前GA剂量共施用的匹配安慰剂的12个个体。

组1到3a中的个体具有在基线以及研究的第57、112和175天时执行的常规MRI，以监测疾病活动和安全性。对组1到3a中的个体执行的常规MRI包括T1加权（具有和不具有钆对比）、T2加权、T2加权的液体衰减反转恢复（FLAIR）、加权的质子密度（PD）、T2*/敏感性加权和扩散加权图像。可以增加在组3b中入选的总数目，以便在每个治疗组中提供完成直到第112天的12个个体。

如对于组1-3a描述的，组3b中的个体具有在基线以及研究的第57、112和175天时执行的常规MRI，以监测疾病活动和安全性。另外，组3b中的个体还具有在基线和研究的第112天时执行的非常规MRI序列，以评估AE-12-1-Y-QL对脑白质病理生理学的作用。足够数目的个体被入选，使得在组3b的每个治疗臂中最多12个个体完成第112天就诊，具有可用的MRI数据。非常规MRI包括磁化传递和弥散张量图像。

非常规MRI分析。非常规脑部MRI被整合到这项MAD研究内，以探索RFMS患者中AE-12-1-Y-QL髓鞘再生和轴突再生的潜在效应。

在维持GA时接受AE-12-1-Y-QL 1200 mg（n=12）或安慰剂（n=12）的组3b中治疗的患者经受通过对髓鞘再生和轴突再生敏感的定量MRI结果测量的评估（除常规MRI之外）。患者来源于Stanford University and the University of California（UCSF），SanFrancisco调查场所。在基线和给药后第112天时的定量MRI在UCSF的单个调查场所在3TMRI上执行。主要结果测量是在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中的磁化传递比（MTR）和径向扩散率（RD）。

相对于安慰剂，AE-12-1-Y-QL治疗的个体中预先存在的损伤内的MTR增加和RD减少解释为AE-12-1-Y-QL相关的轴突和髓鞘病理生理学改善的证据。在安慰剂对照的平行组试验中的基线调整分析中，每组12个RFMS患者允许检测T2损伤MTR中的5%增加，其中80%功率在α= 0.05（单尾）下。

主要MRI终点：

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第112天时的磁化传递比（MTR）

●也可以进行在基线T2/FLAIR MRI（轴向扩散率（AD））上限定的损伤中，在基线和第112天时的径向扩散率（RD）。

对于每个结果测量，基于ANCOVA构架，呈现对于每个AE-12-1-Y-QL方案，对于基线调整的在平均值中与安慰剂的差异。主要统计推断在0.05的显著性水平下对效应估计执行。

关于功耗分析的假设基于来自RRMS患者的T2损伤中的MTR [Altmann DR等人，2013]，用于试验臂之间的基线至随访MTR变化的单侧比较（ANCOVA）。T2损伤中的基线平均值为30.3。群体标准差对于基线测量和剂量后测量两者是相同的。T2损伤中的标准差为1.91。基线和剂量后测量之间的关联系数为0.70（来自Altmann DR等人，2013的数据）。

所有剂量的AE12-1-Y-QL在早晨通过静脉内（IV）输注进行施用。个体继续其目前的GA给药方案，即每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般GA 20 mg。在随机化之前，个体需要已接受Copaxone®至少2周，并且在研究自始至终必须保持相同方案。对于每个组，个体接受总共4个剂量，其中每个剂量相隔4周。只有通过赞助商与研究者协商审查且评估关于较低剂量的可用安全性、耐受性和药物代谢动力学数据后，才施用较高剂量。

表9中显示了待施用的剂量。

表9

a

收集用于确定AE-12-1-Y-QL的连续血清样品，直至给药开始后175天。收集用于测定抗药物抗体的连续血清样品，直至给药开始后112天。

执行两次腰椎穿刺以收集用于下述的CSF：由细胞计数和差异、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、免疫球蛋白组成的常规实验室测试；AE-12-1-Y-QL浓度的测定；总、游离和结合sRGMa水平；使用报告基因测定AE-12-1-Y-QL与膜结合的BMP受体的相互作用的可用性；以及用于生物标记物分析。第一次腰椎穿刺在第一个剂量（基线）之前，但在基线脑部MRI之后执行；并且第二次腰椎穿刺在第四个剂量后27天执行。

在成功完成筛选就诊后，合格个体经历基线脑磁共振成像（MRI）。基线MRI可以在筛选就诊之后的任何时间以及在限制开始（第-10天）之前至少7天发生。如果最近的MRI（筛选前6周时期内）在筛选时从个体的医疗史无法获得，则基线MRI用于确定个体合格性。排除其脑部MRI显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的个体。所有个体在基线、第57、112和175天时经历MRI。

在研究自始至终评价安全性和耐受性。这包括不良事件收集、实验室测试、神经学检查、生命体征和心电图（ECG）测量和MRI扫描。需要时，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的72小时内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查、扩展残疾状态量表（EDSS）、生命体征、血液化学和血液学以及尿分析。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗3至5天。

多发性硬化疾病活动在预定的连续诊所就诊期间以及需要时的不定期就诊进行监测。捕获且记录的临床事件包括在扩展残疾状态量表（EDSS）和多发性硬化功能复合体（MSFC）以及MSFC的各个域上测量的复发和残疾进展：定时25英尺步行（T25FW）、9孔插棒测试（9HPT）和步调听觉连续算术测试（PASAT）。另外，使用器械多发性硬化影响量表（MSIS-29）和多发性硬化生活质量-54（MSQOL-54）获得患者记录的结果测量。

不采取关于年复发率（ARR）和无复发患者比例的正式比较统计分析，并且结果总结为通过治疗组和就诊的描述性统计。残疾进展只能根据定期就诊时方案限定的评价时间表获得的EDSS得分来证实。如果个体经历持续12周的持续12周的从基线EDSS的至少1.0点增加EDSS ≥1.0，则治疗护士必须告知治疗神经科医生。必须告知个体他们已经历身体残疾的恶化。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入标准：为了对于这项研究合格，候选人在随机化之前或在下文列出的各个标准中指定的时间点时必须符合下述合格标准：

1. 男性或女性并且年龄在18至60岁之间，包括端值在内。

2. 个体目前接受每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般乙酸格拉默 20 mg用于治疗MS共随机化之前至少2周。

3. 如果是女性，则个体必须是：

●无生育潜能[手术不孕（卵巢切除术、全子宫切除术、双侧输卵管结扎术）、绝经后至少2年（激素替代疗法是可接受的）]或

●如果具有生育潜能，则必须实践全面禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的；具有在研究前至少6个月切除输精管，或同意在整个治疗和随访期过程中利用有效的避孕方法（铜或激素宫内节育器（IUD）、经口激素避孕或双重屏障保护方法）的男性单配性伴侣。

4. 在研究药物施用之前，女性必须对于妊娠试验具有阴性结果

5. 如果是男性，则个体必须

●具有已经历男性避孕手术例如输精管切除术的证明，或

●同意性不活跃或同意使用屏障避孕方法直到最后一个研究药物剂量后90天，或者完全禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的。

6. 复发缓解型MS（RRMS）或继发性进展型MS（SPMS）（通常称为复发形式的MS（RFMS））的诊断。

7. 患有RRMS的个体必须具有根据修订McDonald标准的确认诊断，并且患有RFMS的那些个体必须具有如通过以下证明的持续疾病活动的证据：

●随机化之前12个月内的至少1次复发，其中颅部MRI证实与MS一致的损失（如果在筛选前6个月内执行的扫描可从个体的病史中获得，则无需获得当前扫描；如果从个体的病史中无法获得扫描，则可以使用基线扫描）。复发定义为与发热或感染无关的新的或复发的神经学症状，持续至少24小时，并且在由检查神经科医生检查时伴有新的客观神经学发现。个体必须在确认事件的检查神经科医生的检查时具有客观体征。自复发以后的时间应该从复发发作时测量，或者

●在随机化之前6个月内执行的MRI上显示脑的Gd增强损伤的证据（如果扫描从个体的病史中无法获得，则可以使用基线扫描）。

8. 根据研究者的判断在筛选就诊时神经学稳定，并且在筛选就诊前30天内没有主动经历最近的复发或从最近的复发中恢复。

9. 必须具有在1.0至6.0之间的基线EDSS，包括端值在内。

10. 体重指数（BMI）为18.0至32.0，包括端值在内。BMI计算为以kg的重量除以以米测量的身高的平方。

11. 具有由放射科医生解读的脑部MRI扫描，其未显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的证据，这将妨碍个体经历用于CSF收集的腰椎穿刺/脊柱穿刺。可以使用在限制前至少7天由放射科医生解读的基线MRI扫描。

12. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况、神经学检查和12导联心电图（ECG）的结果，除MS外的一般良好健康状况。

排除标准：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

医疗史：

1. 原发性进展型MS的诊断。

2. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经（除MS外）和/或排除AE-12-1-Y-QL或GA施用的其他重大疾病史或异常实验室结果。

3. 在随机化之前30天内已发生的MS复发和/或个体在随机化之前仍未从先前复发稳定

4. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆是禁忌或过敏的（包括肾损伤、异常eGFR、先前诊断的肾源性系统性纤维化和变应性反应）、患有无法进行医学管理或不能对于成像程序躺着不动1小时或更长时间的幽闭恐惧症。

5. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物。

6. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周月内，接受研究产品。

7. 如在筛选或第-3天时检测到的滥用药物或酒精阳性筛选。

8. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

9. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

10. 在研究药物施用前2年内的药物或酒精滥用史。

11. 严重变应性反应或过敏反应史。

12. 癫痫发作病症史或者6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

13. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

14. 丙型肝炎或乙型肝炎病毒已知历史或阳性筛选测试结果。

15. 在筛选前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

16. 在筛选前21天内暴露于水痘带状疱疹病毒。

17. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

18. 在随机化之前小于4周的任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

19. 在随机化之前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

20. 从随机化前2周执行或预定到研究结束时的选择性手术。

21. 指示除MS外的任何临床上显著的脑部异常的在脑部MRI扫描上的发现。

22. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板≤ 100 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）、或γ谷氨酰转移酶≥正常上限（ULN）的2倍

●血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度> ULN。

●血清肌酸酐≥ ULN。

23. 关于腰椎穿刺的禁忌症（例如，腰椎侧凸、凝血病或低凝血药剂、在针穿刺部位处受感染的皮肤）

24. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失550 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

治疗史：

25. 用下述中的任何的先前治疗：

●全淋巴照射

●克拉屈滨或米托蒽醌

●T细胞或T细胞受体疫苗接种

26. 在随机化之前1年内用环磷酰胺或阿仑珠单抗的先前治疗。

27. 在随机化之前6个月内用下述药剂或手术中的任何的先前治疗：

●那他珠单抗

●利妥昔单抗

●达克珠单抗

●环孢素

●硫唑嘌呤

●甲氨蝶呤

●霉酚酸酯

●静脉内免疫球蛋白（IVIg）

●血浆去除或细胞单采法

28. 在随机化之前30天内用下述药剂中的任何的先前治疗：

● IV皮质类固醇治疗

●经口皮质类固醇治疗

● β-干扰素

●芬戈莫德

●二甲基富马酸酯

●特立氟胺

29. 在最近90天内开始的商购可得的氨吡啶-SR的治疗或剂量调整。如果患者在随机化之前已经接受稳定剂量的氨吡啶-SR并且计划在研究自始至终保持该剂量和方案，则这是可接受的。

药物代谢动力学：使用非区室法估计关于药物代谢动力学参数的下述值：观察到的最大血清浓度（C

CSF生物标记物：评价代表促炎和抗炎、神经再生/神经保护、神经变性和/或髓鞘再生的标记物的一组生物标记物。

药效学：探索性脑部MRI结果（组3b）

该研究包括对脑中的轴突和髓鞘病理生理变化和疾病活动敏感的MRI结果测量作为探索性终点。评估下述结果测量：

主要MRI终点：

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第112天时的磁化传递比（MTR）

●也可以进行在基线T2/FLAIR MRI（轴向扩散率（AD））上限定的损伤中，在基线和第112天时的径向扩散率（RD）。

●跨越第57天和第112天的新的钆增强T1损伤的总数目

●在第112天时新的或新近扩大的T2高信号损伤的总数目

●在第112天时新的和新近扩大的T2高信号损伤的总损伤体积

次要MRI终点：

在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第112天时的各向异性分数（FA）和轴向扩散率（AD）

在基线和第112天时，在基线MRI上限定的正常外观灰质（NAGM）中的MTR

在基线和第112天时，在基线MRI上限定的正常外观白质（NAWM）中的MTR和FA

安全性：安全性变量将包括下述：不良事件监测、生命体征、体格检查、神经学检查、心电图、实验室测试评价以及C-SSRS和MRI扫描。需要时，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的72小时内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查、EDSS、生命体征、血液化学和血液学、尿分析以及必要时的MRI。经历疑似MS复发、或者在第57天安全性MRI上的关键区域中发现具有至少2个新的T1钆增强损伤或1个新的T1钆增强损伤的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗3至5天。

不良事件将通过药事管理的标准医学术语集（MedDRA）编码。对于每个个体组，报告治疗紧急不良事件的个体的数目和百分比通过MedDRA优选术语和系统器官类别进行制表。还提供表格，其中报告不良事件（MedDRA术语）的个体数目另外按评级（轻度、中度或重度）以及是否可能与研究药物相关进行细分。任何死亡、其他严重不良事件和其他重大不良事件分开鉴定。根据预先限定的标准，鉴定关于对潜在临床上有意义的生命体征的实验室测试值和测量。

实施例4

[

研究设计：这是标签开放的正电子发射断层摄影术，以检查AE-12-1-Y-QL对患有复发形式的多发性硬化的患者的中枢神经系统中的转运蛋白表达（TSPO）的作用。大约24个患有复发形式的多发性硬化伴有稳定疾病的患者入选本研究中。本研究的目的是研究单个剂量AE-12-1-Y-QL对患有复发形式的多发性硬化（RFMS）的患者脑中[

关于PET成像的背景和基本原理：18千道尔顿转运蛋白（TSPO）是线粒体蛋白，最初因其结合各种苯二氮卓类药物的能力被描述，并且因此先前也称为外周苯二氮卓类受体（PBR）。TSPO表达存在于身体和CNS各处，并且在小胶质细胞、巨噬细胞和外周募集的（单核细胞来源的巨噬细胞）髓样细胞中相对较高。MS脑中的CNS炎症的焦点区域揭示活化的小胶质细胞和巨噬细胞免疫细胞的密度增加，伴随有TSPO相对于正常健康脑组织的表达增加。MS脑的这些局灶性损伤中TSPO密度的量级已证实与小胶质细胞和巨噬细胞免疫细胞的密度以及MS疾病严重程度强烈关联。出于这个原因，TSPO靶向正电子发射断层摄影术（PET）放射性配体如[

[

采用选择性高亲和力TSPO放射性配体[

方法：这是使用选择性高亲和力转运蛋白（TSPO）放射性配体[

部分I（测试-再测试评价）：部分I检查个体内经过15 +/- 5天间隔的[

●就诊1：筛选

●就诊2：基线MRI扫描

●就诊3：基线PET扫描

●就诊4：随访PET扫描。

部分II（AE-12-1-Y-QL治疗组）：部分II将在部分I完成后开始，并且检查AE-12-1-Y-QL的单次静脉内施用对患有RFMS的患者的中枢神经系统中的TSPO表达的作用。基于可获得的信息，选择1600 mg的AE-12-1-Y-QL剂量用于本研究。基于从实施例1获得的安全性和药物代谢动力学信息，可以将当前研究的剂量降低或增加到至多2400 mg。还可以基于来自当前研究中的所有先前个体的可用安全性和药效学结果来调整剂量。至少14个患有RFMS的个体完成所有研究就诊，并且具有关于部分II的所有时间点的可评估成像数据。个体如下经过6次就诊的过程完成了伴随动脉采样的2次脑动态PET扫描和2次脑部MRI扫描：

●就诊1：筛选

●就诊2：基线MRI

●就诊3：基线PET扫描

●就诊4：AE-12-1-Y-QL施用

●就诊5：随访PET扫描

●就诊6：随访临床和安全性评价，包括MRI。

筛选：

执行下述程序以确定个体对于研究的合格性：医疗史、体格检查（包括高度、重量和BMI）、神经学检查、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）、临床实验室评价（标准血液学、临床化学和尿分析）、筛选肝炎、HIV、滥用药物和酒精筛选的尿测试、12导联ECG、生命体征（血压、心率）、伴随药剂审查、妊娠试验、艾伦氏测试和血液收集以确定TSPO遗传多态性。

磁共振成像（MRI）。

●T1加权

●扩散加权成像

●T2加权FLAIR

●PD加权

●T2加权

●用钆的T1加权。

可以包括另外的成像序列。总成像时期预期在持续时间中为大约60分钟，且不超过90分钟。研究成像手册中提供详细的扫描参数、序列、成像平面以及其中需要执行采集的次序。

动脉导管放置和监测：

基于麻醉师或执行该程序的医生的判断，在随后的PET扫描就诊之间，插管部位可以在两个手腕之间交替。如果程序间隔至少一周，则可以执行患者中的相同部位的再次导管插入。

正电子发射断层摄影术（PET）

在部分II中，个体被施用AE-12-1-Y-QL，并且在两个时间点经历PET成像时期：一次在基线（就诊3）时和另一次扫描（就诊5）在AE-12-1-Y-QL剂量（就诊4）后15 +/- 5天。基于从实施例1的单个上升剂量获得的药物代谢动力学信息和来自当前研究中先前扫描的个体的可用药效学结果，关于部分II的就诊4和5之间的间隔可由赞助商进行调整。

对于PET成像，根据所有个体中的标准临床实践，插入静脉内导管（用于放射性配体输注）和桡动脉导管（用于放射性配体测量）。

获得低剂量计算机断层摄影术（CT）扫描，以校正关于正电子发射信号的衰减。在完成CT扫描后，个体接受不超过400 MBq [

从动脉导管收集用于[

[

在其PET扫描各自中，每个个体暴露于400 MBq [

图像分析和PET药物代谢动力学建模：

检查部分I和部分II两者的PET图像，以尝试鉴定跨越所有个体适当的参考区域。参考区域基于下述标准进行选择：

●跨越所有个体一致

●在灰质或正常外观白质内限定

●跨越两次PET扫描稳定的V

○两次PET扫描之间的平均值中的差异不是统计学显著的，和

○两次PET扫描之间的平均绝对变异性跨越所有个体<20%，其中绝对变异性通过下述限定

。

部分II中的所有个体在AE-12-1-Y-QL剂量后70 +/- 5天在研究场所就诊，用于临床和安全性评价。执行执行程序：体格检查、神经学检查、C-SSRS（仅部分II）、临床实验室评价（标准血液学、临床化学和尿分析）、12导联ECG、生命体征（血压、心率）、MRI和妊娠测试。

安全性：在研究自始至终评价安全性。需要时，在可能的情况下，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的72小时内发生。这包括不良事件收集、实验室测试、体格检查、神经学检查、生命体征测量和ECG。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入：如果他/她符合下述标准，则个体对于研究参与合格：

1. 男性或女性，在筛选时的年龄在18至60岁之间，包括端值在内。

2. 如果是女性：

●无生育潜能（手术不孕[卵巢切除术、全子宫切除术、双侧输卵管结扎术]、绝经后至少2年[激素替代疗法是可接受的]）或

●生育潜能，其在下列情况下提供阴性妊娠测试：

○在筛选时、在每次[

○必须实践全面禁止性交作为个体的优选生活方式；（定期禁欲是不可接受的；或具有在研究前至少6个月切除输精管，或同意在整个治疗和随访期过程中利用有效的避孕方法（铜或激素宫内节育器[IUD]）的男性单配性伴侣。

3. 如果是男性，则必须具有已经历男性避孕手术例如输精管切除术的证明，或同意性不活跃或同意使用屏障避孕方法直到研究药物剂量后90天。

4. 复发缓解型MS（RRMS）或复发继发性进展型MS（SPMS），称为复发形式的MS（RFMS）的诊断。患有RRMS的患者必须具有根据修订McDonald标准的确认诊断，并且RFMS患者必须具有如通过以下证明的持续疾病活动的证据：

●已经历在随机化之前12个月内的至少1次复发，其中颅部MRI证实与MS一致的损失（如果在筛选前6个月内执行的先前扫描可从个体的病史中获得，则无需获得当前扫描）。出于纳入的目的，复发定义为由神经科医生在病历中记录的神经学体征和/或症状，并且由研究者或治疗神经科医生确定至少24小时的持续时间。自复发以后的时间应该从复发发作时测量，或者

●在筛选前6个月内执行的MRI上显示脑的钆（Gd）增强损伤的证据。

5. 根据研究者的判断在筛选就诊时神经学稳定，并且在筛选就诊前30天内没有主动经历最近的复发或从最近的复发中恢复。

6. 1.0至6.0的Kurtzke扩展残疾状态量表（EDSS）得分，包括筛选就诊时在内。

7. TSPO的高或混合亲和力结合剂，如通过在筛选时的rs6971多态性基因分型所确定的。

8. 在筛选时的体重指数（BMI）为18.0至35.0，包括端值在内。

9. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况和12导联ECG的结果，除MS以外，个体处于一般良好健康状况。

主要排除：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

1. 原发性进展型或非复发继发性进展型MS的诊断。

2. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物（排除避孕药物）。

3. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周内，接受研究产品。

4. 滥用药物或酒精阳性筛选。

5. 每天吸烟超过10支或使用尼古丁贴剂。

6. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

7. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

8. 在研究药物施用前2年内的药物或酒精滥用史。

9. 严重变应性反应或过敏反应史。

10. 癫痫发作病症史或者在筛选前6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

11. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

12. 乙型肝炎或丙型肝炎病毒已知历史或阳性筛选测试结果。

13. 在筛选之前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

14. 在筛选之前21天内暴露于水痘带状疱疹病毒。

15. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

16. 在就诊2前4周的任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

17. 在就诊2前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

18. 从就诊2之前14天执行或预定到研究结束时的选择性手术。

19. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经（除MS外）和/或排除AE-12-1-Y-QL施用的其他重大疾病的异常实验室结果史：

20. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板≤ 100 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）、或γ谷氨酰转移酶≥正常上限（ULN）的2倍

●血清肌酸酐≥ ULN。

● APTT ≥ ULN

● INR ≥ ULN

● eGFR ≤ 30 mL/分钟/1.73 m2

21. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失550 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

22. 在筛选之前30天内已发生的MS复发和/或个体在筛选之前仍未从先前复发稳定。

23. 不能或不愿经历MRI或PET程序的个体。

24. 个体具有对由异常艾伦氏测试确定的动脉导管插入或筛选时的凝血异常概况的禁忌症

25. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆是禁忌或过敏的（包括肾损伤、异常eGFR、先前诊断的肾源性系统性纤维化和变应性反应）、患有无法进行医学管理或不能对于成像程序躺着不动1小时或更长时间的幽闭恐惧症。

26. 个体在过去的一年中具有用于研究目的的先前有辐射暴露史，使得参与这项研究将他们置于国际放射防护委员会（ICRP）/放射性药物研究委员会（RDRC）对年度辐射暴露的限制下。该指南是每年接收10 mSv的有效剂量。

27. 指示除MS外的任何临床上显著的脑部异常的在脑部MRI扫描上的发现。

28. 个体具有过去的脑血管疾病或血管炎病史。

29. 在筛选时，通过TSPO基因型分析（TSPO基因的外显子4中rs6971 SNP中的Ala147Thr多态性）对于TSPO的低亲和力结合形式纯合的。

30. 在PET成像时期之前使用高剂量地西泮5半衰期。

31. 用下述中的任何的先前治疗：

●全淋巴照射

●克拉屈滨或米托蒽醌

●T细胞或T细胞受体疫苗接种

32. 在就诊2之前1年内用环磷酰胺或阿仑珠单抗的先前治疗。

33. 在就诊2之前6个月内用下述药剂或手术中的任何的先前治疗：

●那他珠单抗

●利妥昔单抗

●达克珠单抗

●环孢素

●硫唑嘌呤

●甲氨蝶呤

●霉酚酸酯

●静脉内免疫球蛋白（IVIg）

●血浆去除或细胞单采法

34. 在就诊2之前30天内用下述药剂中的任何的先前治疗：

● IV皮质类固醇治疗

●经口皮质类固醇治疗

●乙酸格拉默

●芬戈莫德

●二甲基富马酸酯

●特立氟胺

● β-干扰素

35. 在筛选之前的最后90天内开始的商购可得的氨吡啶-SR的治疗或剂量调整（不排除已使用稳定剂量的商购可得的氨吡啶-SR长于90天的个体。排除4-氨基吡啶的化合制剂或其他制剂的使用）。

36. 在研究时考虑妊娠的女性个体。

37. 目前正在妊娠或哺乳的女性个体。

安全性和耐受性：不良事件监测、生命体征（血压、心率、ECG）、临床实验室评价、神经学评价、C-SSRS（仅部分II）和脑部MRI。

药物代谢动力学（仅部分II）：从收集的样品确定AE-12-1-Y-QL和抗药物抗体的血清浓度。

用于[

药效学：平衡分布体积（V

主要变量：

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的目标损伤和损伤周围区域中的V

次要变量：

●在目标皮质和皮质下灰质区域中的V

●在基线MRI上限定的目标正常外观白质区域中的V

●在基线MRI上限定的目标Gd增强损伤和损伤周围区域中的V

●如果鉴定适当的伪参考区域，则报告关于V

安全性：安全性变量将包括下述：不良事件监测、生命体征、体格检查、神经学检查、心电图、实验室测试评估以及哥伦比亚自杀严重程度评定量表（仅部分II）和MRI扫描。如果在研究过程中的任何时间发生MS复发，则不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的72小时内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查、EDSS、生命体征、血液化学和血液学、尿分析以及MRI，如果指示的话。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗3至5天。如上文所述经历确认的MS复发或具有新的T1钆增强损伤的个体需要重新同意继续研究参与。在部分II中的就诊5后，在研究过程中经历疑似MS复发、或者在关键区域中发现具有至少2个新的T1钆增强损伤或1个新的T1钆增强损伤的个体可以对于研究的持续时间开始标签开放的替代、批准的MS疗法。

用于TSPO遗传多态性的血液样品：在筛选时收集单个5 mL全血样品，用于TSPO基因的外显子4中的rs6971 SNP多态性的基因型分析。

来自部分I的初步结果。损伤和损伤周围分布体积（V

实施例5

AE12-1-Y-QL在患有复发形式的多发性硬化的个体中的给药研究

本研究的主要目的是评价在患有复发形式的多发性硬化（RFMS）的患者中AE12-1-Y-QL的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性，所述患者处于维持乙酸格拉默（GA）治疗下。次要目标是评价AE12-1-Y-QL对多发性硬化（MS）疾病活动的临床和神经影像学参数的作用。

研究人群：处于维持GA治疗的患有RFMS的成年男性和女性个体。

方法：这是两部分、双盲、安慰剂对照、随机化、逐步上升多重剂量研究。至多56个个体参与这项研究。部分1由至多四个治疗组（组1-4）组成，并且部分2由一个治疗组（组5）组成。组1-4由各自目前服用GA的8个个体组成。在每组8个个体中，6个个体随机分配为接受与其目前GA剂量共施用的4个AE12-1-Y-QL剂量，并且2个个体接受与其目前GA剂量共施用的匹配安慰剂。组5由下述组成：随机分配为接受与其目前GA剂量共施用的4个AE12-1-Y-QL剂量的大约12个个体，以及接受与其目前GA剂量共施用的匹配安慰剂的12个个体。

组1到5中的个体具有在基线以及研究的第57、113和176天时执行的常规MRI，以监测疾病活动和安全性。对组1到4中的个体执行的常规MRI包括T1加权（具有和不具有钆对比）、T2加权、T2加权的液体衰减反转恢复（FLAIR）、加权的质子密度（PD）、T2*/敏感性加权和扩散加权图像。可以增加在组5中入选的总数目，以便在每个治疗组中提供完成直到第113天的12个个体。

如对于组1-4描述的，组5中的个体具有在基线以及研究的第57、113和176天时执行的常规MRI，以监测疾病活动和安全性。另外，组5中的个体还具有在基线和研究的第113天时执行的非常规MRI序列，以评估AE-12-1-Y-QL对脑白质病理生理学的作用。足够数目的个体被入选，使得在组5的每个治疗臂中最多12个个体完成第113天就诊，具有可用的MRI数据。非常规MRI包括磁化传递和弥散张量图像。

非常规MRI分析。非常规脑部MRI被整合到这项MAD研究内，以探索RFMS患者中AE-12-1-Y-QL髓鞘再生和轴突再生的潜在效应。

在维持GA时接受AE-12-1-Y-QL的3600 mg负荷剂量（经过两天拆分）和三个后续1200 mg治疗剂量（n=12）或安慰剂（n=12）的组5中治疗的患者经受通过对髓鞘再生和轴突再生敏感的定量MRI结果测量的评估（除常规MRI之外）。关于部分2中的所有个体的非常规MRI在单一赞助商确定的成像中心和选择用于本研究目的的3T MRI扫描仪上执行。

主要结果测量是在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中的磁化传递率（MTR）、各向异性分数（FA）和径向扩散率（RD）。已在死后的MS组织和动物模型中观察到轴突密度、髓鞘含量和MTR之间的强烈关联，支持该测量用于评价MS患者中的轴突和髓鞘病理生理学的用途。

相对于安慰剂，AE-12-1-Y-QL治疗的个体中预先存在的损伤内的MTR增加、FA增加和/或RD减少解释为AE-12-1-Y-QL相关的轴突和髓鞘病理生理学改善的证据。在安慰剂对照的平行组试验中的基线调整分析中，每组12个RFMS患者允许检测T2损伤MTR中的5%增加，其中82%功率在α= 0.05（单尾）下。

组5的主要MRI终点包括：

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的磁化传递比（MTR）；

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的各向异性分数（FA）；和

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的径向扩散率（RD）。

对于每个结果测量，基于ANCOVA构架，呈现对于每个AE-12-1-Y-QL方案，对于基线调整的在平均值中与安慰剂的差异。主要统计推断在0.05的显著性水平下对效应估计执行。

关于功耗分析的假设基于来自RRMS患者的T2损伤中的MTR [Altmann DR等人，2013]，用于试验臂之间的基线至随访MTR变化的单侧比较（ANCOVA）。假设在基线和第113天两者时的群体标准差为1.91，并且在第113天和基线时的测量之间的关联性为0.70。

在组1-5中，对于第一剂量施用指定治疗剂量两倍的负荷剂量。后续剂量相隔四周施用。对于组1-3，负荷剂量在第1天时施用（例如，对于50 mg治疗剂量为100 mg；对于150mg治疗剂量为300 mg；对于600 mg治疗剂量为1200 mg）。对于接受1800 mg治疗剂量的组4和组5，负荷剂量在第1天和第2天时以相等的分开剂量施用。

所有剂量的AE12-1-Y-QL在早晨通过静脉内（IV）输注进行施用。个体继续其目前的GA给药方案（即每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般GA 20 mg）。在随机化之前，个体需要已接受Copaxone®至少2周，并且在研究自始至终必须保持相同方案。施用总共四个剂量，包括负荷剂量（跨越两天的负荷剂量计数为一个剂量）。只有通过赞助商与研究者协商审查且评估关于较低剂量的可用安全性、耐受性和药物代谢动力学数据后，才施用较高剂量。

表10中显示了待施用的剂量。

表10

a.

在所有组中收集用于确定AE-12-1-Y-QL浓度和生物标记物的连续血清样品，直至给药开始后113。在所有组中收集用于测定抗药物抗体的连续血清样品，直至给药开始后176天。

部分1中的个体将具有执行的两次腰椎穿刺，以收集用于下述的CSF：由细胞计数和差异、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、免疫球蛋白组成的常规实验室测试；AE-12-1-Y-QL浓度的测定；总、游离和结合sRGMa水平；使用报告基因测定AE-12-1-Y-QL与膜结合的BMP受体的相互作用的可用性；以及用于生物标记物分析。第一次腰椎穿刺在第一个剂量（基线）之前，但在基线脑部MRI之后执行；并且第二次腰椎穿刺在第四个剂量后28天执行。

在成功完成筛选就诊后，合格个体经历基线脑磁共振成像（MRI）。对于部分1中的个体，筛选MRI可以在筛选就诊之后的任何时间以及在限制开始（第-10天）之前发生。对于部分2中的个体，筛选MRI可以在筛选就诊之后的任何时间以及在第-1天之前发生。排除其脑部MRI显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的个体。所有个体在基线、第57、113和176天时经历MRI。

研究自始至终评价安全性和耐受性。这包括不良事件收集、实验室测试、神经学检查、生命体征和心电图（ECG）测量和MRI扫描。需要时，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的72小时内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查伴随功能状态量表（FSS）和扩展残疾状态量表（EDSS）评价、生命体征、血液化学和血液学以及尿分析。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗连续1至5天。

多发性硬化疾病活动在预定的连续诊所就诊期间以及需要时的不定期就诊进行监测。捕获且记录的临床事件包括在扩展残疾状态量表（EDSS）和多发性硬化功能复合体（MSFC）以及MSFC的各个域上测量的复发和残疾进展：定时25英尺步行（T25FW）、9孔插棒测试（9HPT）和步调听觉连续算术测试（PASAT）。另外，使用器械多发性硬化影响量表（MSIS-29）和多发性硬化生活质量-54（MSQOL-54）获得患者记录的结果测量。

残疾进展只能根据定期就诊时方案限定的评价时间表获得的EDSS得分来证实。如果个体经历持续12周的从基线EDSS的至少1.0点增加EDSS ≥1.0，则治疗护士必须告知治疗神经科医生。必须告知个体他们已经历身体残疾的恶化。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入标准：为了对于这项研究合格，候选人在随机化之前或在下文列出的各个标准中指定的时间点时必须符合下述合格标准：

1. 男性或女性并且年龄在18至60岁之间，包括端值在内。

2. 个体目前接受每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般乙酸格拉默 20 mg，并且已接受Copaxone®或GA维持治疗至少3个月。对于从Copaxone®或GA的一种制剂过渡到另一种的个体，个体必须在随机化之前已接受较新的制剂至少2周。

3. 如果是女性，则个体必须是：

●无生育潜能[手术不孕（卵巢切除术、全子宫切除术、双侧输卵管结扎术）、绝经后至少2年（激素替代疗法是可接受的）]或

●如果具有生育潜能，则必须实践全面禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的；具有在研究前至少6个月切除输精管，或同意在整个治疗和随访期过程中利用有效的避孕方法（铜或激素宫内节育器（IUD）、经口激素避孕或双重屏障保护方法）的男性单配性伴侣。

4. 在研究药物施用之前和在整个研究参与自始至终，具有生育潜能的女性必须对于妊娠试验具有阴性结果。

5. 如果是男性，则个体必须

●具有已经历男性避孕手术例如输精管切除术的证明，或

●同意性不活跃或同意使用屏障避孕方法直到最后一个研究药物剂量后90天，或者完全禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的。

6. 复发缓解型MS（RRMS）或继发性进展型MS（SPMS），通常称为复发形式的MS（RFMS）的诊断。

7. 个体必须具有根据修订McDonald标准的RFMS的确认诊断，并且具有证实与MS一致的损伤的颅部MRI。除患有RFMS之外，部分1中的个体必须具有如通过以下证明的持续疾病活动的证据：

●已经历在随机化之前12个月内的至少1次复发。出于纳入的目的，复发定义为病历中记录的新的或复发的神经学症状，与发热或感染无关，持续至少24小时，待由研究者确定。自复发以后的时间应该从复发发作时测量，或者

●在随机化之前6个月内执行的MRI上显示脑的钆（Gd）增强（Gd+）损伤的证据（如果证明T1 Gd+损伤活性存在的先前MRI扫描经过筛选的先前6个月从个体的病史中无法获得，则可以使用基线脑部MRI扫描）。

8. 根据研究者的判断在筛选就诊时神经学稳定，并且在筛选就诊前30天内没有主动经历最近的复发或从最近的复发中恢复。

9. 必须具有在1.0至6.0之间的基线EDSS，包括端值在内。

10. 体重指数（BMI）为18.0至32.0，包括端值在内。BMI计算为以kg的重量除以以米测量的身高的平方。

11. 具有在筛选时由放射科医生解读的脑部MRI扫描，其未显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的证据，这将妨碍个体经历用于CSF收集的腰椎穿刺/脊柱穿刺。

12. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况、神经学检查和12导联心电图（ECG）的结果，除MS外的一般良好健康状况。

在开始任何筛选或研究特定程序之前，必须自愿签署并注明每个知情同意书，所述知情同意书由独立伦理委员会（Independent Ethics Committee）（IEC）/机构审查委员会（Institutional Review Board）（IRB）批准。

排除标准：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

医疗史：

1. 原发性进展型MS的诊断。

2. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经（除MS外）和/或排除AE-12-1-Y-QL或GA施用的其他重大疾病史或异常实验室结果。

3. 在随机化之前30天内已发生的MS复发和/或个体在随机化之前仍未从先前复发稳定

4. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆是禁忌或过敏的（包括肾损伤、估计的肾小球滤过率异常（eGFR）、先前诊断的肾源性系统性纤维化和变应性反应）、患有无法进行医学管理或不能对于成像程序躺着不动1小时或更长时间的幽闭恐惧症。

5. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物（排除避孕药物）。

6. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周月内，接受研究产品。

7. 如在筛选或第-2天时检测到的滥用药物或酒精阳性筛选。

8. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

9. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

10. 个体在研究药物施用之前的2年内具有娱乐性药物使用、药物滥用、误用或者参与处方药或非处方药的非医疗使用的历史，或者计划使用娱乐性药物经过参与研究的过程直到最后一次随访就诊。

11. 严重变应性反应或过敏反应史。

12. 癫痫发作病症史或者6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

13. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

14. 丙型肝炎或乙型肝炎病毒已知历史或阳性筛选测试结果。

15. 在筛选前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

16. 在筛选前21天内暴露于患有活动性水痘带状疱疹病毒感染的个体。

17. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

18. 在随机化之前小于4周的任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

19. 在随机化之前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

20. 从随机化前2周执行或预定到研究结束时的选择性手术。

21. 指示除MS外的任何临床上显著的脑部异常的在脑部MRI扫描上的发现。

22. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板≤ 100 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）、或γ谷氨酰转移酶≥正常上限（ULN）的2倍

●血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度> ULN。

●血清肌酸酐≥ ULN。

23. 对于仅对于进入部分1内的潜在随机化筛选的个体，关于腰椎穿刺的禁忌症（例如，腰椎侧凸、凝血病或低凝血药剂、在针穿刺部位处受感染的皮肤）

24. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失550 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

25. 用下述中的任何的先前治疗：

●全淋巴照射

●克拉屈滨或米托蒽醌

●T细胞或T细胞受体疫苗接种

26. 在随机化之前1年内用环磷酰胺或阿仑珠单抗的先前治疗。

27. 在随机化之前6个月内用下述药剂或手术中的任何的先前治疗：

●那他珠单抗

●利妥昔单抗

●达克珠单抗

●环孢素

●硫唑嘌呤

●甲氨蝶呤

●霉酚酸酯

●静脉内免疫球蛋白（IVIg）

●血浆去除或细胞单采法

28. 在随机化之前30天内用下述药剂中的任何的先前治疗：

● IV皮质类固醇治疗

●经口皮质类固醇治疗

● β-干扰素

●芬戈莫德

●二甲基富马酸酯

●特立氟胺

29. 在最近90天内开始的商购可得的氨吡啶持续释放（SR）的治疗或剂量调整。如果患者在随机化之前已经接受稳定剂量的氨吡啶-SR并且计划在研究自始至终保持该剂量和方案，则这是可接受的。

30. 在参与研究时妊娠或考虑妊娠或者哺乳的女性。

31. 目前入选另一项临床研究或先前入选本研究中。

32. 出于任何原因，由研究者考虑该个体是接受AE-12-1-Y-QL的不合适候选人。

药物代谢动力学：使用非区室法估计关于药物代谢动力学参数的下述值：观察到的最大血清浓度（C

CSF生物标记物：关于CSF生物标记物的分析仅在部分1中完成。评价代表促炎和抗炎、神经再生/神经保护、神经变性和/或髓鞘再生的标记物的一组生物标记物。

药效学：探索性脑部MRI结果（部分2）

该研究包括对脑中的轴突和髓鞘病理生理变化和疾病活动敏感的MRI结果测量作为探索性终点。

常规MRI评价在基线以及第57、113和176天时对所有个体执行。非常规MRI评价在部分2中在成像中心处执行，使用在基线和第113天时选择用于本研究目的的MRI扫描仪。

评估下述结果测量：

主要MRI终点：

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的磁化传递比（MTR）（仅部分2）

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的各向异性分数（FA）（仅部分2）

●在基线T2/FLAIR MRI上限定的损伤中，在基线和第113天时的径向扩散率（RD）（仅部分2）

●在第113天时的新Gd

次要MRI终点：

●在基线和第113天时，在基线MRI上限定的正常外观灰质（NAGM）中的MTR和FA（仅部分2）

●在基线和第113天时，在基线MRI上限定的正常外观白质（NAWM）中的MTR和FA（仅部分2）

●在基线和第113天时，脊髓灰质区域和总脊髓区域（仅部分2）

●跨越第57天和第113天时新的Gd

●在第113天时新的、新近扩大的T2高信号损伤数目（所有个体）

●在第113天时新的、新近扩大的T2高信号损伤的损伤体积（所有个体）。

安全性：安全性变量将包括下述：不良事件监测、生命体征、体格检查、神经学检查、心电图、实验室测试评价以及C-SSRS和MRI扫描。需要时，在可能的情况下，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的7天内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查伴随功能状态量表（FSS）和扩展残疾状态量表（EDSS）评价、生命体征、血液化学和血液学以及尿分析。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗连续1至5天。

不良事件将通过药事管理的标准医学术语集（MedDRA）编码。不良事件数据对于研究的部分1和部分2分开总结。报告治疗紧急不良事件的个体的数目和百分比通过MedDRA优选术语和系统器官类别进行制表，其中细分通过剂量水平。还提供表格，其中报告不良事件（MedDRA术语）的个体数目另外按评级（轻度、中度或重度）以及是否可能与研究药物相关进行细分。任何死亡、其他严重不良事件和其他重大不良事件分开鉴定。根据预先限定的标准，鉴定关于对潜在临床上有意义的生命体征的实验室测试值和测量。

实施例6

AE12-1-Y-QL在患有复发形式的多发性硬化的个体中的给药研究

本研究的主要目的是评价在患有复发形式的多发性硬化（RFMS）的患者中AE12-1-Y-QL的安全性、耐受性、药物代谢动力学和免疫原性，所述患者处于维持乙酸格拉默（GA）治疗下。次要目标是评价AE12-1-Y-QL对多发性硬化（MS）疾病活动的临床和神经影像学参数以及脑脊液（CSF）和血液生物标记物水平变化的作用。

研究人群：处于维持GA治疗的患有RFMS的成年男性和女性个体。

方法：这是多中心1期、双盲、安慰剂对照、随机化、逐步上升多重剂量研究。至多大约21-28个个体参与这项研究。

该研究由三组（组1-3）组成。每组由7个个体组成。除维持GA方案之外，在每组7个个体中，5个个体随机分配为用AE12-1-Y-QL治疗，并且2个个体随机分配为用匹配安慰剂治疗。在审查来自组1-3的数据后，可以增加一个任选的组4（AE12-1-Y-QL每月一次50 mg或安慰剂）。

对于组1和2，对于第一剂量施用指定治疗剂量两倍的负荷剂量；后续治疗剂量相隔4周施用。对于组1和2，负荷剂量在第1天时施用（例如，组1中对于150 mg治疗剂量为300mg）。对于组3，负荷剂量在第1和2天时以两个相等的量（总计3600 mg）施用。研究药物方案由相隔4周的总共四个剂量组成，其中负荷剂量计数为第一剂量。AE12-1-Y-QL或匹配安慰剂的所有剂量经过2小时间隔以恒定速率通过IV输注施用。

在组1 – 3中的所有个体都已给药后，计划安全性、药物代谢动力学和生物标记物数据的审查。由AE12-1-Y-QL 50 mg或安慰剂（100 mg的负荷剂量）组成的任选组4可以被入选且给药。

个体具有在基线以及研究的第57、113和176天时执行的常规MRI，以评估疾病活动和安全性。MRI包括T1加权（具有和不具有钆对比）、T2加权、T2加权的液体衰减反转恢复（FLAIR）、加权的质子密度（PD）、T2*/敏感性加权和扩散加权图像的全部或子集。

对于第一剂量施用指定治疗剂量两倍的负荷剂量。后续剂量相隔四周施用。对于组1和2，负荷剂量在第1天时施用（例如，对于150 mg治疗剂量为300 mg；对于600 mg治疗剂量为1200 mg）。对于接受1800 mg治疗剂量的组3，3600 mg的负荷剂量在第1天和第2天时以相等的分开剂量施用。

给药从组1开始，随后为组2和3。组1和2中的个体不间断地入选，在剂量组之间没有暂停。在来自组2的所有个体都接受至少两个剂量后，在审查可用数据后，开始组3中的给药。在审查来自组1 - 3的可用数据后，可以入选具有100 mg负荷剂量的每月一次50 mg的任选剂量组（组4）。

所有剂量的AE12-1-Y-QL在早晨通过静脉内（IV）输注进行施用。个体继续其目前的GA给药方案（即每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般GA 20 mg）。对于从Copaxone®或GA的一种制剂过渡到另一种的个体，个体必须在随机化之前已接受较新的制剂至少2周，并且在研究持续时间自始至终必须保持相同剂量方案。

表11中显示了待施用的剂量。

表11

a.

在所有组中收集用于测定AE12-1-Y-QL浓度、抗药物抗体和生物标记物的连续血清样品，直至给药开始后176天。

个体将具有执行的三次腰椎穿刺，以收集用于下述的CSF：由细胞计数和差异、葡萄糖、IgG指数、寡克隆带和髓磷脂碱性蛋白组成的常规实验室测试；AE-12-1-Y-QL浓度的测定；总、游离和结合的可溶性RGMa（sRGMa）水平；使用报告基因测定AE-12-1-Y-QL与膜结合的BMP受体的相互作用的可用性；以及用于生物标记物分析。

第一次腰椎穿刺在第一个剂量（基线）之前，但在基线脑部MRI之后执行；并且第二次腰椎穿刺在第一个剂量后大约28天执行，并且最后一次腰椎穿刺在第四个剂量后大约28天执行。

在成功完成筛选就诊后，合格个体经历基线脑磁共振成像（MRI）。筛选MRI可以在筛选就诊之后的任何时间以及在限制开始（第-10天）之前发生。排除其脑部MRI显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的个体。所有个体在筛选（基线MRI）、第57、113和176天时经历MRI。

在研究自始至终评价安全性和耐受性。这包括不良事件收集、实验室测试、神经学检查、生命体征和心电图（ECG）测量和MRI扫描。需要时，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的7天内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查伴随功能状态量表（FSS）和扩展残疾状态量表（EDSS）评价、生命体征、血液化学和血液学以及尿分析。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗连续1至5天。

多发性硬化疾病活动在预定的连续诊所就诊期间以及需要时的不定期就诊进行监测。捕获且记录的临床事件包括在扩展残疾状态量表（EDSS）上测量的复发和残疾进展。另外，使用器械多发性硬化影响量表（MSIS-29）和多发性硬化生活质量-54（MSQOL-54）获得患者记录的结果测量。

残疾进展只能根据定期就诊时方案限定的评价时间表获得的EDSS得分来证实。如果个体经历持续12周的从基线EDSS的至少1.0点增加EDSS ≥1.0，则研究协调者必须告知治疗神经科医生。必须告知个体他们已经历身体残疾的恶化。

诊断和关于纳入/排除的主要标准：

主要纳入标准：为了对于这项研究合格，候选人在随机化之前或在下文列出的各个标准中指定的时间点时必须符合下述合格标准：

1. 男性或女性并且年龄在18至60岁之间，包括端值在内。

2. 个体目前接受每天一次皮下施用的Copaxone® 20 mg、或每周三次皮下施用的Copaxone® 40 mg、或每天一次皮下施用的一般乙酸格拉默 20 mg，并且已接受Copaxone®或GA维持治疗至少3个月。对于从Copaxone®或GA的一种制剂过渡到另一种的个体，个体必须在随机化之前已接受较新的制剂至少2周。

3. 如果是女性，则个体必须是：

●无生育潜能[手术不孕（卵巢切除术、全子宫切除术、双侧输卵管结扎术）、绝经后至少2年（激素替代疗法是可接受的）]或

●如果具有生育潜能，则必须实践全面禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的；具有在研究前至少6个月切除输精管，或同意在整个治疗和随访期过程中利用有效的避孕方法（铜或激素宫内节育器（IUD）、经口激素避孕或双重屏障保护方法）的男性单配性伴侣。

4. 在研究药物施用之前和在整个研究参与自始至终，具有生育潜能的女性必须对于妊娠试验具有阴性结果。

5. 如果是男性，则个体必须

●具有已经历男性避孕手术例如输精管切除术的证明，或

●同意性不活跃或同意使用屏障避孕方法直到最后一个研究药物剂量后90天，或者完全禁止性交作为个体的优选生活方式；定期禁欲是不可接受的。

6. 复发缓解型MS（RRMS）或继发性进展型MS（SPMS），通常称为复发形式的MS（RFMS）的诊断。

7. 个体必须具有根据修订McDonald标准的RFMS的确认诊断，并且具有证实与MS一致的损伤的颅部MRI。

8. 根据研究者的判断在筛选就诊时神经学稳定，并且在筛选就诊前30天内没有主动经历最近的复发或从最近的复发中恢复。

9. 必须具有在1.0至6.0之间的基线EDSS，包括端值在内。

10. 体重指数（BMI）为18.0至32.0，包括端值在内。BMI计算为以kg的重量除以以米测量的身高的平方。

11. 具有在筛选时由放射科医生解读的脑部MRI扫描，其未显示明显血管损伤、肿块、肿块、肿块效应或除与MS相容的那些外的其他异常的证据，这将妨碍个体经历用于CSF收集的腰椎穿刺/脊柱穿刺。

12. 基于医疗史、体格检查、生命体征、实验室概况、神经学检查和12导联心电图（ECG）的结果，除MS外的一般良好健康状况

13. 在开始任何筛选或研究特定程序之前，必须自愿签署并注明每个知情同意书，所述知情同意书由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准。

排除标准：如果他/她符合下述任何标准，则个体对于研究参与不合格：

医疗史：

1. 原发性进展型MS的诊断。

2. 在研究者看来，指示任何显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、胃肠、皮肤、精神、肾、神经（除MS外）和/或排除AE-12-1-Y-QL或GA施用的其他重大疾病史或异常实验室结果。

3. 在随机化之前30天内已发生的MS复发和/或个体在随机化之前仍未从先前复发稳定

4. 对于其MRI是禁忌的（即，动脉瘤夹、金属片、内部电子装置如耳蜗植入物、脊髓刺激器或起搏器）、对钆是禁忌或过敏的（包括肾损伤、估计的肾小球滤过率异常（eGFR）、先前诊断的肾源性系统性纤维化和变应性反应）、患有无法进行医学管理或不能对于成像程序躺着不动1小时或更长时间的幽闭恐惧症。

5. 在研究药物施用前30天内通过注射接受任何储库药物（排除避孕药物）。

6. 在等于10个半衰期（如果已知的话）的时间段内，或在研究药物施用之前6周月内，接受研究产品。

7. 如在筛选或第-2天时检测到的滥用药物或酒精阳性筛选。

8. 恶性肿瘤史；然而，有切除或治疗的基底细胞癌或者少于3个鳞状细胞癌病史的个体有资格参与本研究。

9. 对研究药物或其赋形剂的已知超敏反应。

10. 个体在研究药物施用之前的2年内具有娱乐性药物使用、药物滥用、误用或者参与处方药或非处方药的非医疗使用的历史，或者计划使用娱乐性药物经过参与研究的过程直到最后一次随访就诊。

11. 严重变应性反应或过敏反应史。

12. 癫痫发作病症史或者6个月内无法解释的黑视或癫痫发作史。

13. 在研究药物施用前1个月内自杀意念或临床严重抑郁症的发作史，如通过在筛选时完成的关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）的自杀意念部分的问题4或5回答“是”、或任何自杀企图史来证明的。

14. 丙型肝炎或乙型肝炎病毒已知历史或阳性筛选测试结果。

15. 在筛选前6周内的水痘或带状疱疹病毒感染或者任何严重的病毒感染。

16. 在筛选前21天内暴露于患有活动性水痘带状疱疹病毒感染的个体。

17. 人免疫缺陷病毒（HIV）或其他免疫缺陷状况史。

18. 在随机化之前小于4周的任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、经口脊髓灰质炎疫苗和经鼻流感疫苗。

19. 在随机化之前8周内需要住院或静脉内（IV）抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）。

20. 从随机化前2周执行或预定到研究结束时的选择性手术。

21. 指示除MS外的任何临床上显著的脑部异常的在脑部MRI扫描上的发现。

22. 在筛选时的下述异常血液测试中的任一种：

●血红蛋白≤ 10.0 g/dL

●血小板≤ 100 × 10

●淋巴细胞≤ 1.0 × 10

●嗜中性粒细胞≤ 1.5 × 10

●丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）、或γ谷氨酰转移酶≥正常上限（ULN）的2倍

●血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度> ULN。

●血清肌酸酐≥ ULN。

23. 关于腰椎穿刺的禁忌症（例如，腰椎侧凸、凝血病或低凝血药剂、在针穿刺部位处受感染的皮肤）。

24. 在研究药物施用之前8周内捐献或丧失550 mL或更多血容量（包括血浆去除）、或者接受任何血液产品的输注。

25. 用下述中的任何的先前治疗：

●全淋巴照射

●克拉屈滨或米托蒽醌

●T细胞或T细胞受体疫苗接种

26. 在随机化之前1年内用环磷酰胺或阿仑珠单抗的先前治疗。

27. 在随机化之前6个月内用下述药剂或手术中的任何的先前治疗：

●那他珠单抗

●利妥昔单抗

●达克珠单抗

●环孢素

●硫唑嘌呤

●甲氨蝶呤

●霉酚酸酯

●静脉内免疫球蛋白（IVIg）

●血浆去除或细胞单采法

28. 在随机化之前30天内用下述药剂中的任何的先前治疗：

● IV皮质类固醇治疗

●经口皮质类固醇治疗

● β-干扰素

●芬戈莫德

●二甲基富马酸酯

●特立氟胺

29. 在最近90天内开始的商购可得的氨吡啶持续释放（SR）的治疗或剂量调整。如果患者在随机化之前已经接受稳定剂量的氨吡啶-SR并且计划在研究自始至终保持该剂量和方案，则这是可接受的。

30. 在参与研究时妊娠或考虑妊娠或者哺乳的女性。

31. 目前入选另一项临床研究或先前入选本研究中。

32. 出于任何原因，由研究者考虑该个体是接受AE-12-1-Y-QL的不合适候选人。

药物代谢动力学：使用非区室法估计关于药物代谢动力学参数的下述值：观察到的最大血清浓度（C

药效学：

靶参与：

与AE12-1-Y-QL结合的可溶性排斥性导向分子A（sRGMA）的CSF浓度被确定为靶参与的量度。

脑部MRI结果

●在第113天时新的Gd+ T1损伤数目

●跨越第57天和第113天时新的Gd+ T1损伤数目

●在第113天时新的、新近扩大的T2高信号损伤数目

●在第113天时新的、新近扩大的T2高信号损伤的损伤体积

CSF和血液探索性生物标记物：

● CSF AE12-1-Y-QL的药效学活性可使用离体报道基因测定进行评价，所述离体报道基因测定测量膜结合的RGMa的抑制程度。另外，可以在血液和CSF单核细胞群体中评价AE12-1-Y-QL与膜结合的RGMa的结合和CD概括分析。概括分析的CD配体包括但不限于CD11b、CD163、CD206、CD68、CD80、CD86、CD40和CD279。最后，可以执行来自基线和总结统计的变化，用于反映免疫调节、炎症和髓鞘再生的探索性CSF和血液生物标记物。目前的生物标记可以包括但不限于IL-6、IL-10、IL-17、神经丝轻链和重链（NfL、NfH）、神经胶质原纤维酸性蛋白质（GFAP）、骨桥蛋白、MCP-1、sCD27、MMP9、B淋巴细胞化学引诱物（CXCL13）、干扰素γ、TNFα和IL12（p70）。

安全性：安全性变量将包括下述：不良事件监测、生命体征、体格检查、神经学检查、心电图、实验室测试评价以及C-SSRS和MRI扫描。需要时，在可能的情况下，不定期的复发评价就诊将在可能指示临床复发发作的任何新神经学症状发作的7天内发生。这些就诊由下述组成：神经学检查伴随功能状态量表（FSS）和扩展残疾状态量表（EDSS）评价、生命体征、血液化学和血液学以及尿分析。经历疑似MS复发的个体可以用IV甲泼尼龙1000 mg/天治疗连续1至5天。

不良事件将通过药事管理的标准医学术语集（MedDRA）编码。报告治疗紧急不良事件的个体的数目和百分比通过MedDRA优选术语和系统器官类别进行制表，其中细分通过剂量水平。还提供表格，其中报告不良事件（MedDRA术语）的个体数目另外按评级（轻度、中度或重度）以及是否可能与研究药物相关进行细分。任何死亡、其他严重不良事件和其他重大不良事件分开鉴定。根据预先限定的标准，鉴定关于对潜在临床上有意义的生命体征的实验室测试值和测量。

实施例7

条款1. 一种在有此需要的个体中治疗复发形式的多发性硬化的方法，所述方法包括施用治疗有效量的特异性结合排斥性导向分子A（RGMa）的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：

（a）可变重链，其包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的互补决定区（CDR）-1、含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR-2和含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR-3；和

（b）可变轻链，其包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR-1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR-2和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR-3。

条款2. 条款1的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约50 mg至约4000 mg的量、或以约50 mg至约2500 mg的量施用于个体。

条款3. 条款1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约50 mg、100 mg、150 mg、300 mg、450 mg、600 mg、1000 mg、1200 mg、1600 mg、1800 mg、2400 mg或3600 mg的量施用。

条款4. 条款1或2的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段以约50 mg、75 mg、100mg、120 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400mg、425 mg、450 mg、475 mg或500 mg的量施用。

条款5. 条款3的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段静脉内（IV）施用。

条款6. 条款4的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。

条款7. 条款1-6中任一项的方法，其中所述轻链包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列，并且所述重链包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列。

条款8. 条款1-7中任一项的方法，所述抗体选自人抗体、免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、亲和力成熟的抗体、scFv、嵌合抗体、CDR移植的抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD、Fab'、双特异性抗体、F（ab'）

条款9. 条款8的方法，其中所述抗体是人抗体。

条款10. 条款8的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。

条款11. 条款8的方法，其中所述抗体是亲和力成熟的抗体。

条款12. 条款8的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。

条款13. 条款8的方法，其中所述抗体是人源化抗体。

条款14. 条款8的方法，其中所述抗体是Fab、Fab'、F（ab'）

条款15. 条款8的方法，其中所述抗体是双重特异性抗体、DVD或双特异性抗体。

条款16. 条款7的方法，其进一步包含SEQ ID NO：12的恒定序列。

条款17. 条款1-16中任一项的方法，其进一步包括施用另外的治疗剂。

条款18. 条款17的方法，其中所述另外的治疗剂是免疫抑制剂或者治疗与多发性硬化相关的一种或多种症状的药剂。

条款19. 条款18的方法，其中所述另外的治疗剂包含β干扰素、格拉默（Copaxone）、芬戈莫德（Gilenya）、那他珠单抗（Tysabri）、米托蒽醌（Novantrone）或认知增强药物。

条款20. 条款19的方法，其中所述认知增强药物包含乙酰胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂、5-HT 4受体激动剂、5-HT 6受体拮抗剂、血清素1A受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、钙蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白质或激动剂、营养生长因子、抗凋亡化合物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、L型或N型钙通道阻滞剂或调节剂、钾通道阻滞剂、缺氧诱导因子（HIF）激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、消炎药、淀粉样蛋白Aβ肽或淀粉样蛋白斑抑制剂、tau过磷酸化抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、其药学可接受的盐或其组合。

条款21. 条款20的方法，其中所述认知增强药物包含多奈哌齐（Aricept®）、利凡斯的明（Exelon®）、加兰他敏（Reminyl®）、美金刚（Namenda®）或其组合。

条款22. 条款1-21中任一项的方法，其中所述复发形式的多发性硬化是复发缓解型多发性硬化（RRMS）或复发继发性进展型多发性硬化（SPMS）。

条款23. 条款1-22中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段根据多重可变剂量方案施用。

条款24. 条款23的方法，其中多重可变剂量方案包括负荷剂量和低于负荷剂量的治疗剂量。

条款25. 条款24的方法，其中负荷剂量选自100 mg、300 mg、1200 mg和3600 mg。

条款26. 条款24的方法，其中治疗剂量选自50 mg、150 mg、600 mg和1800 mg。

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关于所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。可以做出这样的改变和修改，包括但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、制剂或本发明的使用方法有关的那些，而不背离本发明的精神和范围。