一种美金刚透皮贴剂及制备方法
文献发布时间：2023-06-19 19:28:50
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种美金刚透皮贴剂及制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
根据现有技术，中枢神经系统的疾病，特别是轻度至中度形式的阿尔茨海默病，通过乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐）治疗。对于中度至重度阿尔茨海默病的治疗使用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
已知NMDA受体拮抗剂的使用是受到限制的，特别是由于拟心理改变副作用的原因，因此至今它们没有被广泛使用。在阿尔茨海默病患者的治疗中特别重要的是NMDA受体拮抗剂美金刚(3，5-二甲基-1-氨基金刚烷）或其盐酸盐。美金刚是一种金刚烷胺衍生物，对NMDA受体具有低至中等的亲和力。它是非竞争性NMDA受体拮抗剂，其优先结合NMDA受体操控的阳离子通道。它可阻断可能导致神经元功能障碍的过量水平谷氨酸的作用。
美金刚盐酸盐的口服片剂（NAMENDA）最早2003年在美国被批准用于中度至重度阿尔茨海默病的治疗。截至目前，与美金刚相关的单方制剂，已上市有口服普通片、口服口崩片、口服颗粒剂、口服溶液及口服缓释胶囊等多种口服途径给药的药品。同时，在美国还上市有盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊复方药品；在欧盟还上市有盐酸美金刚多奈哌齐片和盐酸美金刚多奈哌齐口崩片两个复方药品。口服制剂的施用必须只有在看护人的监督下进行，并且活性物质的剂量必须在数周内逐步提高以便使副作用最小化，例如幻觉、意识错乱、头晕、头痛和疲乏的副作用；由于认知障碍的性质，口服药物可能会受到患者顺应性的问题，特别是对于需要全天服用的制剂，且口服药物具有峰谷效应等缺点。因此，通过透皮治疗系统(TTS)给药可能是治疗神经疾病如阿尔茨海默病和血管性痴呆的有吸引力的替代治疗选择。
中国专利CN107468673A公开了一种美金刚透皮治疗系统，药物在至少2小时使用期间内能保持美金刚的药物有效血浆浓度，但该治疗系统未能达到长效缓慢释放。中国专利CN109789113A公开了一种美金刚透皮递送系统，该系统由美金刚的盐酸盐与碱性盐原位反应生成美金刚游离碱，该方法制备出的贴剂美金刚游离碱含量具有不确定性，故透皮速率差异较大，无法维持稳定的治疗浓度。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种美金刚透皮贴剂及制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明提供了一种美金刚透皮贴剂，由背衬层、含药储库层、控释膜、粘合层和保护层组成，所述含药储库层包括以下原料：药物、增溶剂、促渗剂、压敏胶；
所述含药储库层包括以下质量百分比的原料：药物1-25%、增溶剂10-20%、促渗剂5-25%、压敏胶40-74%。
优选地，所述含药储库层包括以下质量百分比的原料：药物13%，增溶剂15%、促渗剂15%、压敏胶57%，其中药物为美金刚碱。
优选地，所述增溶剂为二甲基亚砜、甘油中的一种或两种。
优选地，所述促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、氮酮、月桂氮卓酮、薄荷醇、油酸中的一种或多种。
优选地，所述背衬层为聚氨酯膜、聚酯类复合膜、无纺布中的任意一种。
本发明的背衬层是柔性衬底，其提供防止活性药物成分偏离预定给药的方向迁移的屏障，并为贴剂提供物理支持。
本发明还提供了一种美金刚透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含药储库层制备；
步骤二、粘合层制备；
步骤三、成型。
优选地，所述步骤一中含药储库层制备包括以下步骤：
S1、将增溶剂、促渗剂加入到溶剂中并搅拌使溶解，再加入药物并搅拌使溶解，随后加入压敏胶，搅拌使混合均匀；
S2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
S3、干燥结束后将背衬膜覆在含药储库层上，备用。
优选地，所述步骤二中粘合层制备包括以下步骤：
A1、将促渗剂、压敏胶加入溶剂中并搅拌使混合均匀；
A2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
A3、干燥结束后将控释膜覆在含药储库层上，备用。
优选的，所述步骤三中成型包括以下步骤：
a1、除去含药储库层保护膜，将含药储库层与控释膜另一侧复合，层压；
a2、将所得贴剂裁切为适宜大小规格即制备完成。
优选的，所述溶剂为乙醇、丙二醇、异丙醇中的任意一种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明制备的透皮贴剂可长效保持药物恒定速率释放，提高患者用药的顺应性，减少因峰谷现象带来的副作用使其更安全有效；其次提高药物的渗透速率，减少给药面积；此外，本发明优选采用控释技术，保证药物在长时间内恒速释放；本发明中所使用的载药材料较少，可制备成薄的透明贴剂，性质稳定、安全无刺激，皮肤耐受性好；本发明中使用的制备方法条件温和，制成的贴剂均一性良好；贴剂中药物皮肤渗透性好，面积较小的贴剂即可达到药物的有效治疗剂量。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例的本发明提供了一种美金刚透皮贴剂，由背衬层、含药储库层、控释膜、粘合层和保护层组成，含药储库层包括以下原料：药物、增溶剂、促渗剂、压敏胶；
含药储库层的具体配方包括以下质量百分比的原料：药物1-25%、增溶剂10-20%、促渗剂5-25%、压敏胶40-74%。
本实施例的含药储库层的具体配方包括以下质量百分比的原料：药物13%，增溶剂15%、促渗剂15%、压敏胶57%，其中药物为美金刚碱。
本实施例的增溶剂为二甲基亚砜、甘油中的一种或两种。
本实施例的促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、氮酮、月桂氮卓酮、薄荷醇、油酸中的一种或多种。
本实施例的背衬层为聚氨酯膜、聚酯类复合膜、无纺布中的任意一种。
本实施例的一种美金刚透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含药储库层制备；
步骤二、粘合层制备；
步骤三、成型。
本实施例的步骤一中含药储库层制备包括以下步骤：
S1、将增溶剂、促渗剂加入到溶剂中并搅拌使溶解，再加入药物并搅拌使溶解，随后加入压敏胶，搅拌使混合均匀；
S2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
S3、干燥结束后将背衬膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤二中粘合层制备包括以下步骤：
A1、将促渗剂、压敏胶加入溶剂中并搅拌使混合均匀；
A2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
A3、干燥结束后将控释膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤三中成型包括以下步骤：
a1、除去含药储库层保护膜，将含药储库层与控释膜另一侧复合，层压；
a2、将所得贴剂裁切为适宜大小规格即制备完成。
本实施例的溶剂为乙醇、丙二醇、异丙醇中的任意一种。
实施例1.
本实施例的本发明提供了一种美金刚透皮贴剂，由背衬层、含药储库层、控释膜、粘合层和保护层组成，含药储库层包括以下原料：药物、增溶剂、促渗剂、压敏胶；
含药储库层的具体配方包括以下质量百分比的原料：药物1%、增溶剂20%、促渗剂5%、压敏胶74%。
本实施例的增溶剂为二甲基亚砜。
本实施例的促渗剂为肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯。
本实施例的背衬层为聚氨酯膜。
本实施例的一种美金刚透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含药储库层制备；
步骤二、粘合层制备；
步骤三、成型。
本实施例的步骤一中含药储库层制备包括以下步骤：
S1、将增溶剂、促渗剂加入到溶剂中并搅拌使溶解，再加入药物并搅拌使溶解，随后加入压敏胶，搅拌使混合均匀；
S2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
S3、干燥结束后将背衬膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤二中粘合层制备包括以下步骤：
A1、将促渗剂、压敏胶加入溶剂中并搅拌使混合均匀；
A2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
A3、干燥结束后将控释膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤三中成型包括以下步骤：
a1、除去含药储库层保护膜，将含药储库层与控释膜另一侧复合，层压；
a2、将所得贴剂裁切为适宜大小规格即制备完成。
本实施例的溶剂为乙醇。
实施例2.
本实施例的本发明提供了一种美金刚透皮贴剂，由背衬层、含药储库层、控释膜、粘合层和保护层组成，含药储库层包括以下原料：药物、增溶剂、促渗剂、压敏胶；
含药储库层的具体配方包括以下质量百分比的原料：药物25%、增溶剂10%、促渗剂25%、压敏胶40%。
本实施例的增溶剂为甘油。
本实施例的促渗剂为氮酮、月桂氮卓酮。
本实施例的背衬层为聚酯类复合膜。
本实施例的一种美金刚透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含药储库层制备；
步骤二、粘合层制备；
步骤三、成型。
本实施例的步骤一中含药储库层制备包括以下步骤：
S1、将增溶剂、促渗剂加入到溶剂中并搅拌使溶解，再加入药物并搅拌使溶解，随后加入压敏胶，搅拌使混合均匀；
S2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
S3、干燥结束后将背衬膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤二中粘合层制备包括以下步骤：
A1、将促渗剂、压敏胶加入溶剂中并搅拌使混合均匀；
A2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
A3、干燥结束后将控释膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤三中成型包括以下步骤：
a1、除去含药储库层保护膜，将含药储库层与控释膜另一侧复合，层压；
a2、将所得贴剂裁切为适宜大小规格即制备完成。
本实施例的溶剂为丙二醇。
实施例3.
本实施例的本发明提供了一种美金刚透皮贴剂，由背衬层、含药储库层、控释膜、粘合层和保护层组成，含药储库层包括以下原料：药物、增溶剂、促渗剂、压敏胶；
含药储库层的具体配方包括以下质量百分比的原料：药物13%，增溶剂15%、促渗剂15%、压敏胶57%，其中药物为美金刚碱。
本实施例的增溶剂为二甲基亚砜、甘油。
本实施例的促渗剂为薄荷醇、油酸中。
本实施例的背衬层为无纺布中。
本实施例的一种美金刚透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含药储库层制备；
步骤二、粘合层制备；
步骤三、成型。
本实施例的步骤一中含药储库层制备包括以下步骤：
S1、将增溶剂、促渗剂加入到溶剂中并搅拌使溶解，再加入药物并搅拌使溶解，随后加入压敏胶，搅拌使混合均匀；
S2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
S3、干燥结束后将背衬膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤二中粘合层制备包括以下步骤：
A1、将促渗剂、压敏胶加入溶剂中并搅拌使混合均匀；
A2、将上述胶液浇筑于保护膜上，使用刮刀涂布干燥机涂布并干燥；
A3、干燥结束后将控释膜覆在含药储库层上，备用。
本实施例的步骤三中成型包括以下步骤：
a1、除去含药储库层保护膜，将含药储库层与控释膜另一侧复合，层压；
a2、将所得贴剂裁切为适宜大小规格即制备完成。
本实施例的溶剂为异丙醇。
对比例1.
与实施例3不同是未添加增溶剂。
对比例2.
与实施例3不同是未添加促渗剂。
对比例3.
与实施例3不同是在美金刚透皮贴剂的制备方法步骤二中未将控释膜覆在含药储库层上。
将实施例1-3及对比例1-3产品进行性能测试；
采用动物6只新西兰白兔，体重2.5kg。试验样本为实施例1-3和对比例1-3的贴剂分别选取样本，每个样本裁剪成直径为2cm的圆片。具体方法：采用国家食品药品监督管理局颁发的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中的有关规定和内容。将贴片贴于白兔背部单侧，3日后揭下，按照评分标准：(1)0-0.49为无刺激性；(2)0.5-2.99为轻度刺激性；(3)3.0-5.99为中度刺激性；(4)6.0-8.00为强刺激性。将所得的分数取平均值后评价贴片对皮肤的刺激性，结果如下表。
从实施例1-3可看出；使用本发明制成的美金刚透皮贴剂在实现过程中均无刺激性，其中实施例3制成的美金刚透皮贴剂的刺激性最小。
从对比例1、实施例3可看出，制备的贴剂中未添加增溶剂，具有轻度刺激性，其效果不如本发明的效果显著；
此外，从对比例3发现，在步骤二中未将控释膜覆在含药储库层上，使贴剂中的含药储库层药效释放较快，导致药效效力集中，从而对皮肤造成较强的刺激性。
对实施例1-3和对比例1-3制备的美金刚透皮贴剂进行盐酸美金刚释放度测试，测定方法如下：
采用《中国药典2015版》第四部通则0931第四法浆碟法进行盐酸美金刚贴剂释放度测定。取实施例1-3和对比例1-3美金刚透皮贴剂各1贴，分别揭去防粘层，胶层面向上粘在不锈钢网碟上，置于装有800mL纯净水的溶出杯中，循环水温度设定为32℃±0.5℃，转速设定为50转/min。分别于24，48，72h取样5mL，补加5mL 32℃±0.5℃的新鲜介质。照含量测定方法测定样品中美金刚的浓度，计算释放度如下表。
本发明实施例1-3制备的美金刚透皮贴剂在24h-48h-72h内的释放度差值较为均匀，且累计释放度接近100％；对比例1不添加增溶剂，透皮贴在24h-48h内的释放度差值较小，在48h-72h释放度差值较大，但累计释放度大大下降；对比例2未添加促渗剂，透皮贴在72h内的释放度无明显变化；对比例3在美金刚透皮贴剂的制备方法步骤二中未将控释膜覆在含药储库层上，透皮贴在72h内的释放度不平稳，且累计释放度较低。
本发明的创新点在于：
本发明制备的透皮贴剂可长效保持药物恒定速率释放，提高患者用药的顺应性，减少因峰谷现象带来的副作用使其更安全有效。其次提高药物的渗透速率，减少给药面积；此外，本发明优选采用控释技术，保证药物在长时间内恒速释放；本发明中所使用的载药材料较少，可制备成薄的透明贴剂，性质稳定、安全无刺激，皮肤耐受性好；本发明中使用的制备方法条件温和，制成的贴剂均一性良好，贴剂中药物皮肤渗透性好，面积较小的贴剂即可达到药物的有效治疗剂量。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。