作为HER2抑制剂的氰基喹啉酰胺化合物及使用方法

文献发布时间：2023-06-19 09:33:52

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月14日提交的美国临时申请号62/684,949的优先权，该申请的内容通过引用以其全文特此并入。

背景技术

人表皮生长因子受体2(HER2)是人表皮生长因子受体家族的成员。异常HER2表达或活性是许多癌症(例如乳腺癌、肺癌、胃肠癌和卵巢癌)的主要原因之一。女性中最常见的恶性肿瘤以及癌症相关死亡的第二大原因是乳腺癌。大约15％-25％的乳腺癌中出现HER2基因的扩增、HER2蛋白的过表达、或两者，这些乳腺癌被归类为HER2阳性。此外，据报道在大约1％-4％的NSCLC患者中出现HER2突变(主要由外显子20插入突变组成)。I期和II期临床数据证实了携带HER2突变的患者部分应答于阿法替尼、来那替尼、或达克替尼的治疗。尽管已经报道了具有HER2 insYVMA的患者对阿法替尼(作为单一药剂)具有持久响应，但最近达克替尼的II期试验在所有13名具有HER2 insYVMA(A775_G776insYVMA)(代表了肺癌中高达80％的HER2突变)的患者中均未显示出应答。

因此，需要新型HER2抑制剂。此外，需要具有针对HER2突变的活性的化合物，因为它们在治疗携带此类突变的肿瘤中可能具有扩展的效用。

发明内容

本申请的特征在于抑制人表皮生长因子受体2(HER2)的一类新型小分子化合物。在一些实施例中，这些化合物能够调节对其他药物具有抗性的HER2(例如抑制或减弱其活性)，这些HER2是例如具有一个或多个突变的HER2。

在一个方面，本发明涉及具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A、X、R

在另一方面，本申请涉及药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。

在另一方面，本申请涉及试剂盒，该试剂盒包含本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及治疗或预防疾病或障碍(例如激酶介导的疾病或障碍)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼的疗法，用曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及治疗或预防癌症(其中癌细胞包含突变型HER2)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及治疗或预防有需要的受试者的疾病或障碍(例如激酶介导的疾病或障碍)的方法，其中该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍，该方法包括向该受试者施用有效量的本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请涉及本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；用于治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；用于治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼的疗法，用曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷，用那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包含突变型HER2；或用于治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在另一方面，本申请涉及本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在另一方面，本申请涉及本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在以下中的用途：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在另一方面，本申请涉及本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在制造药物中使用，该药物用于：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在另一方面，本申请涉及本申请的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途，该药物用于：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

本申请的细节如以下随附说明书中所阐述。现在描述说明性方法和材料，但类似或等效于本文所述的那些的方法和材料也可以用于本申请的实践或测试。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的并不意在是限制性的。本申请的其他特征、目的和优点将从本说明书和权利要求显而易见。在本说明书和所附带的权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所使用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件通过引用以其全文并入本文。

本申请中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的内容通过引用以其全文明确地特此并入本文。

附图说明

图1A是蛋白质印迹，其示出了化合物1在指定浓度下在表达野生型HER2、HER2InsYVMA突变体(“YVMA”)或HER2 InsWLV突变体(“WLV”)的Ba/F3细胞(用化合物1处理6小时)中对HER2磷酸化及其下游信号传导组分的作用。

图1B是蛋白质印迹，其示出了化合物1在指定浓度下在表达野生型EGFR、EGFRInsSVD突变体(“SVD”)、或EGFR InsH突变体(“H”)的Ba/F3细胞(用化合物1处理6小时)中对EGFR磷酸化及其下游信号传导组分的作用。

图2是蛋白质印迹，其示出了化合物1在指定浓度下在H1781和H1819细胞中对HER2和EGFR磷酸化及其下游信号传导组分的作用。

图3是蛋白质印迹，其示出了化合物1、来那替尼、或埃克替尼(irbinitinib)在指定浓度下在表达HER2 InsVC突变体的H1781细胞(用化合物1、来那替尼、或埃克替尼处理24小时)中对HER2磷酸化及其下游信号传导组分的作用。

图4是条形图，其示出了化合物1对HER2及其突变体(相对于EGFR)的选择性抑制。

图5是条形图，其示出了化合物1与已知的HER2抑制剂相比，对不同癌的作用。

图6示出了当用不同剂量的化合物1治疗肿瘤时随时间推移的肿瘤体积。

具体实施方式

本申请的化合物

本申请涉及具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

A是萘基或包含两个5元或6元环和选自N、O和S的1-4个杂原子的二环杂芳基，并且任选地被一个或多个R

每个R

X是N或C-CN；

m为0、1或2；

每个R

n是0、1、2、3或4；

每个R

其中当A是4-喹啉基并且n是1时，R

(I-1)在一个实施例中，A是任选地被一个或多个R

(I-2)在一个实施例中，A是包含两个5元或6元环和选自N、O和S的1-4个杂原子的二环杂芳基，并且任选地被一个或多个R

(I-3)在一个实施例中，A是

(I-4)在一个实施例中，A是

(I-5)在一个实施例中，A是

(I-6)在一个实施例中，A是

(I-7)在一个实施例中，A是

(I-8)在一个实施例中，A是

(II-1)在一个实施例中，每个R

(II-2)在一个实施例中，每个R

(II-3)在一个实施例中，每个R

(II-4)在一个实施例中，每个R

(II-5)在一个实施例中，每个R

(II-6)在一个实施例中，每个R

(III-1)在一个实施例中，X是N。

(III-2)在一个实施例中，X是C-CN。

(IV-1)在一个实施例中，R

(IV-2)在一个实施例中，R

(V-1)在一个实施例中，m是0。

(V-2)在一个实施例中，m是1。

(V-3)在一个实施例中，m是2。

(VI-1)在一个实施例中，每个R

(VI-2)在一个实施例中，每个R

(VI-3)在一个实施例中，每个R

(VI-4)在一个实施例中，每个R

(VI-5)在一个实施例中，每个R

(VI-6)在一个实施例中，每个R

(VI-7)在一个实施例中，每个R

(VII-1)在一个实施例中，n是0。

(VII-2)在一个实施例中，n是1。

(VII-3)在一个实施例中，n是2。

(VII-4)在一个实施例中，n是3。

(VII-5)在一个实施例中，n是4。

(VIII-1)在一个实施例中，每个R

(VIII-2)在一个实施例中，每个R

(VIII-3)在一个实施例中，每个R

(VIII-4)在一个实施例中，每个R

(VIII-5)在一个实施例中，每个R

(VIII-6)在一个实施例中，每个R

(IX-1)在一个实施例中，R

(IX-2)在一个实施例中，R

(IX-3)在一个实施例中，R

(IX-4)在一个实施例中，R

(X-1)在一个实施例中，R

(X-2)在一个实施例中，R

(X-3)在一个实施例中，R

(X-4)在一个实施例中，R

(XI-1)在一个实施例中，每个R

(XI-2)在一个实施例中，每个R

(XII-1)在一个实施例中，每个R

(XII-2)在一个实施例中，每个R

(XII-3)在一个实施例中，每个R

(XII-4)在一个实施例中，每个R

(XIII-1)在一个实施例中，每个R

(XIII-2)在一个实施例中，每个R

(XIII-3)在一个实施例中，至少一个R

(XIV-1)在一个实施例中，X是C-CN；并且R

(XIV-2)在一个实施例中，X是C-CN；并且R

(XIV-3)在一个实施例中，X是C-CN；并且R

(XIV-4)在一个实施例中，X是N；并且R

(XV-1)在一个实施例中，n是1；并且R

(XV-2)在一个实施例中，n是1；并且R

(XV-3)在一个实施例中，n是2；并且每个R

针对A、R

(a1)在式I的一个实施例中，X如(III-1)中所定义，并且R

(a2)在式I的一个实施例中，X如(III-1)中所定义，并且R

(a3)在式I的一个实施例中，X如(III-2)中所定义，并且R

(a4)在式I的一个实施例中，X如(III-2)中所定义，并且R

(b1)在式I的一个实施例中，X和R

(b2)在式I的一个实施例中，X和R

(b3)在式I的一个实施例中，X和R

(b4)在式I的一个实施例中，X和R

(b5)在式I的一个实施例中，X和R

(b6)在式I的一个实施例中，X和R

(b7)在式I的一个实施例中，X和R

(b8)在式I的一个实施例中，X和R

(c1)在式I的一个实施例中，A、X和R

(c2)在式I的一个实施例中，A、X和R

(c3)在式I的一个实施例中，A、X和R

(c4)在式I的一个实施例中，A、X和R

(c5)在式I的一个实施例中，A、X和R

(c6)在式I的一个实施例中，A、X和R

(d1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(d2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(d3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e5)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e6)在式I的一个实施例中，A、X、R

(e7)在式I的一个实施例中，A、X、R

(f1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(f2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(f3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(f4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(f5)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g5)在式I的一个实施例中，A、X、R

(g6)在式I的一个实施例中，A、X、R

(h1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(h2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(h3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(h4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(i1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(i2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(i3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(i4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(j1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(j2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(k1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(k2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(k3)在式I的一个实施例中，A、X、R

(k4)在式I的一个实施例中，A、X、R

(l1)在式I的一个实施例中，A、X、R

(l2)在式I的一个实施例中，A、X、R

(l3)在式I的一个实施例中，A、X、R

在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ia或Ib：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

对于具有式Ia或Ib的化合物，A、R

在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Iaa1-Iaa3和Iba1-Iba3中的任一项：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

对于具有式Iaa1-Iaa3和Iba1-Iba3中任一项的化合物，A、R

在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Iab1-Iab10和Ibb1-Ibb10中的任一项：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

对于具有式Iab1-Iab10和Ibb1-Ibb10中任一项的化合物，R

在式Iab1-Iab10和Ibb1-Ibb10中任一项的一个实施例中，R

在式Iab1-Iab10和Ibb1-Ibb10中任一项的一个实施例中，R4是任选地被一个或多个R

在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Iac1-Iac2和Ibc1-Ibc2中的任一项：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

对于具有式Iac1-Iac2和Ibc1-Ibc2中任一项的化合物，A、R

在一个实施例中，该化合物具有式Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中的任一项：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

对于具有式Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的化合物，A、R

在式Iac1-Iac2、Ibc1-Ibc2、Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，A是任选地被一个或多个R

在式Iac1-Iac2、Ibc1-Ibc2、Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，A是包含两个5元或6元环和选自N、O和S的1-4个杂原子的二环杂芳基，并且任选地被一个或多个R

在式Iac1-Iac2、Ibc1-Ibc2、Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，A是

在式Iac1-Iac2和Ibc1-Ibc2中任一项的一个实施例中，R

在式Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，R

在式Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，R4是任选地被一个或多个R

在式Iad1-Iad4和Ibd1-Ibd4中任一项的一个实施例中，R

表1中列出了本申请的非限制性说明性化合物。

表1

在一个方面，本披露提供了下表2中所列的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

表2

本申请的化合物可以抑制ErbB受体酪氨酸激酶家族的一个或多个受体。例如，本申请的化合物可以抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4和/或其任何突变体。在一些实施例中，本申请的化合物抑制EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物抑制突变型EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物抑制HER2。在一些实施例中，本申请的化合物抑制突变型HER2。在一些实施例中，本申请的化合物抑制EGFR和HER2和/或其突变体。在一些实施例中，本申请的化合物选择性抑制HER2或其突变体强于EGFR或其突变体。

在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如抑制或减弱)HER2或其突变体的活性。

在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如抑制或减弱)含有一个或多个突变的HER2的活性。在一些实施例中，突变型HER2含有本文所述的一个或多个突变。在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如抑制或减弱)野生型HER2和含有一个或多个突变的HER2的活性。在一些实施例中，本申请的化合物能够调节(例如抑制或减弱)含有一个或多个突变的HER2的活性，但不影响野生型HER2的活性。

在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少10％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少20％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少30％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少40％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少50％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少60％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少70％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少80％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少90％的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2的至少95％的抑制。

在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2更强的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强高达1000倍的抑制。

在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强约2倍至约10倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强约10倍至约100倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强约100倍至约1000倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于野生型HER2强约1000倍至约10000倍的抑制。

在一些实施例中，本申请的化合物能够与HER2或其突变体中的Cys805结合。在一些实施例中，本申请的化合物能够与HER2或其突变体中的Cys805形成共价键。在一些实施例中，本申请的化合物与HER2或其突变体中的Cys805结合。在一些实施例中，本申请的化合物与HER2或其突变体中的Cys805形成共价键。

在一些实施例中，本申请的化合物表现出对HER2的选择性抑制强于EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物对HER2表现出相对于EGFR强约2倍至约10倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对HER2表现出相对于EGFR强约10倍至约100倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对HER2表现出相对于EGFR强约100倍至约1000倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对HER2表现出相对于EGFR强约1000倍至约10000倍的抑制。

在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出的选择性抑制强于EGFR。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于EGFR强约2倍至约10倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于EGFR强约10倍至约100倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于EGFR强约100倍至约1000倍的抑制。在一些实施例中，本申请的化合物对含有如本文所述的一个或多个突变的HER2表现出相对于EGFR强约1000倍至约10000倍的抑制。

相对于野生型HER2更有效调节含有一个或多个突变(例如本文所述的那些突变)的HER2(例如抑制或减弱其活性)、和/或相对于EGFR或其突变体更有效调节HER2和/或含有一个或多个突变(例如本文所述的那些突变)的HER2(例如抑制或减弱其活性)提供了治疗或预防如下疾病的新型方法，该疾病包括但不限于：癌症和转移、炎症、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤相关障碍、肺部障碍、心血管疾病、局部缺血、神经退行性障碍、肝脏疾病、胃肠障碍、病毒和细菌感染、中枢神经系统障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和周围神经病。

在一些实施例中，通过IC

在一些实施例中，通过EC

在一些实施例中，本申请的化合物是耐药性HER2突变体的有效抑制剂。在一些实施例中，本申请的化合物比以下一个或多个已知的HER2抑制剂更有效，这些抑制剂包括但不限于：阿法替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、艾力替尼(allitinib)、达克替尼、卡奈替尼、埃罗替尼、厄妥索单抗、吉非替尼、埃克替尼、拉帕替尼、木利替尼、来那替尼、奥希替尼、帕妥珠单抗、泊齐替尼(poziotinib)、吡咯替尼、沙普替尼、特伐替尼(tesevatinib)、曲妥单抗、伐利替尼(varlitinib)、AC-480、AEE788、AG-490、AG-528、AV-412、BGB-102、BMS-690514、CL-387785、CP-724714、CUDC-101、左旋表没食子儿茶精没食子酸酯(epigallocatechol gallate)、PD158780、NT-113、TAK-285以及WZ4002。在一些实施例中，本申请的化合物比以下一个或多个已知的HER2抑制剂更有效至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，如通过IC

可以通过IC

可以使用细胞增殖测定(其中细胞增殖取决于激酶活性)来测量野生型HER2和含有如本文所述的一个或多个突变的HER2之间的选择性，以及HER2或其突变体和EGFR或其突变体之间的选择性。在一系列抑制剂浓度(例如10μM、3μM、1.1μM、330nM、110nM、33nM、11nM、3nM、1nM)下进行增殖测定，并计算EC

测量对HER2活性的作用的替代性方法是测定野生型HER2和/或其突变体(例如本文所述的那些突变体)的磷酸化。可以将野生型HER2或其突变体(例如本文所述的那些突变体)转染到通常不表达内源HER2的细胞中。可以测定抑制剂(施用如上的浓度)抑制磷酸化的能力。

本申请的另一个方面是本文披露的任何化合物的同位素标记的化合物。此类化合物具有引入到该化合物中的可能具有或可能不具有放射性的一个或多个同位素原子(例如

定义

下文列出了用于描述本申请的各个术语的定义。这些定义适用于本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另有限制，无论是单独的还是作为一个更大组的一部分。

如本文所用的，术语“烷基”是指饱和直链或支链烃自由基，在一些实施例中，该饱和直链或支链烃自由基分别含有一至六个或一至八个碳原子。C

如本文所用的，术语“烯基”表示衍生自烃部分的单价基团，在一些实施例中，该烃部分含有具有至少一个碳-碳双键的二至六个或二至八个碳原子。该双键可能是或可能不是与另一个基团的附接点。烯基基团包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。

如本文所用的，术语“炔基”表示衍生自烃部分的单价基团，在一些实施例中，该烃部分含有具有至少一个碳-碳三键的二至六个或二至八个碳原子。该三键可能是或可能不是与另一个基团的附接点。炔基基团包括但不限于，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。

术语“烷氧基”是指-O-烷基自由基。

如本文所用的，术语“芳基”是指具有一个或多个芳香族环(稠合或非稠合)的单环或多环碳环体系，包括但不限于、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。

如本文所用的，术语“杂芳基”是指稠合或非稠合的单环或多环(例如二环或三环或多环)自由基或环体系，其具有含五至十个环原子的至少一个芳香族环，其中至少一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且其余环原子是碳。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。

根据本申请，本文所述的任何杂芳基和取代的杂芳基都可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。

如本文所用的，术语“环烷基”或“碳环基”表示衍生自单环或多环饱和或部分不饱和碳环化合物的单价基团。C

如本文所用的，术语“杂环基”是指非芳香族3元、4元、5元、6元或7元环或二环或三环基团稠合或非稠合体系，其中(i)每个环含有独立地选自氧、硫和氮的一至三个杂原子，(ii)每个5元环具有0至1个双键并且每个6元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，以及(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化。代表性杂环基基团包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、以及四氢呋喃基。

术语“烷基氨基”是指具有结构NH(C

术语“二烷基氨基”是指具有结构N(C

如本文所用的术语“卤”(hal)、“卤代”(halo)以及“卤素(halogen)”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。

如本文所述，本申请化合物可任选地被一或多个取代基取代，如上文所概述，或如由本申请的特定类别、亚类及种类所例示的。应当理解，短语“任选地取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”(不论前面是否存在术语“任选地”)是指用指定取代基自由基替代给定结构中的氢。除非另有说明，否则任选地取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基，且在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。

应当理解，烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基等可以通过取代基独立替代一个、两个、或三个或更多个其上的氢原子的方式而被取代，其中取代基包括但不限于：

-F、-CI、-Br、-I、-OH、受保护的羟基、-NO

在一些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(又称为氨基保护基团)。氮保护基团包括但不限于、-OH、-OR、-N(R)

例如，氮保护基团(如酰胺基团(例如，-C(＝O)R))包括但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄基氧基酰胺基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、以及邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基团，如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR)包括但不限于：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴代)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-吡啶基和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯代-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸苯酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对′甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。

氮保护基团，如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)

其他氮保护基团包括但不限于：酚噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉基-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-甲基吡啶基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对-甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)菜酚]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基二取代硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基硫代膦胺(Ppt)、二烷基亚磷酰胺、二苄基亚磷酰胺、二苯基亚磷酰胺、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

如本文所用的，“离去基团”(LG)是本领域理解的术语，该术语是指当异裂键裂解时与一对电子脱离的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用的，术语“离去基团”可以是能够被亲核体替代的原子或基团。参见，例如，Smith，March’s AdvancedOrganic Chemistry[马奇高等有机化学],第6版(501-502)。示例性离去基团包括但不限于：卤代(例如氯、溴、碘)和活化取代的羟基基团(例如-OC(＝O)SR、-OC(＝O)R、-OCO

术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：颊腔癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化型小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(small bowel或small intestines)(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel或large intestines)(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠-直肠癌、结肠直肠癌、直肠癌；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科学的：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤子宫颈不典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学的：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、毛细胞非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；淋巴障碍；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病，甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化型甲状腺癌、2A型多发性内分泌肿瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如本文提供的，术语“癌细胞”包括受以上鉴定的病症中的任一种折磨的细胞。

AC-480是指[(3S)-吗啉-3-基]甲基N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]氨基甲酸酯。

AEE788是指6-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

AG-490是指(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰胺。

AG-528是指(E)-2-(2,3-二氢吲哚-1-羰基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯腈。

AV-412是指N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]喹唑啉-6-基]丙-2-烯酰胺；4-甲基苯磺酸。

BGB-102是指17-溴-1,8,9,10,11,12,13,14-八氢-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烯桥嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧杂二氮杂环十五碳七烯。

BMS-690514是指(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-(3-甲氧基苯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇。

CL-387785是指N-(4-((3-溴苯基)氨基)-6-喹唑啉基)-2-丁炔酰胺。

CP-724714是指2-甲氧基-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基-3-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-喹唑啉基)-2-丙-1-基)-乙酰胺。

CUDC-101是指7-((4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-羟基庚酰胺。

左旋表没食子儿茶精没食子酸酯是指5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯。

PD158780是指N4-(3-溴苯基)-N6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。

NT-113是指(E)-N-(7-(((1R,5S,6s)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。

TAK-285是指N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺。

WZ4002是指N-(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺。

本文中术语“EGFR”是指表皮生长因子受体激酶。

本文中术语“HER2”、“Her2”、“ERBB2”或“Erbb2”是指人表皮生长因子受体2。HER2也被称为CD340或Neu。

如本文所用的，术语“突变型EGFR”或“EGFR突变体”是指具有一个或多个突变的EGFR。在一些实施例中，EGFR突变体具有外显子18、外显子19(例如外显子19缺失或外显子19插入)、外显子20(例如外显子20插入)和/或外显子21的一个或多个突变。

在一些实施例中，突变型EGFR含有选自以下的一个或多个突变：外显子19缺失(Del 19)、外显子20插入(Ins 20)、L718Q、G719S、G719C、G719A、D761Y、T790M、C797S、L844V、T854A、L858R、L861Q、I941R、V948R、D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、H773dupH、D770_N771insNPG、H773_V774insNPH、P772_H773insPNP、N771_P772insH、A775_G776insYVMA、A763_Y764insFQEA、V774_C775insHV、N771_P772insV、D770_N771insGL、N771delinsGY和H773_V774insAH。在一些实施例中，突变型EGFR含有选自以下的一个或多个突变：D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、H773dupH、D770_N771insNPG、H773_V774insNPH、P772_H773insPNP和N771_P772insH。

在一些实施例中，突变型EGFR含有两个或更多个突变(例如本文所述的突变)的组合。在一些实施例中，突变型EGFR含有选自以下的两个或更多个突变的组合：Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S和L858R/T790M/I941R。

EGFR敏感突变包括(不限于)G719S、G719C、G719A、L861Q、L858R、Del 19,、和/或Ins 20。耐药性EGFR突变体可以具有(不限于)包含L718Q、D761Y、T790M、T854A、D770delinsGY、D770_N771insSVD、V769_D770insASV、Y764_V765insHH、A775_G776insYVMA、和/或H773dupH的耐药性突变。

如本文所用的，术语“突变型HER2”或“HER2突变体”是指具有一个或多个突变的HER2。在一些实施例中，HER2突变体具有外显子18、外显子19(例如外显子19缺失或外显子19插入)、外显子20(例如外显子20插入)和/或外显子21的一个或多个突变。

在一些实施例中，突变型HER2含有选自以下的一个或多个突变：外显子19缺失(Del 19)、外显子20插入(Ins 20)、T798M、T798I、L869R、V659E、G660D、V777L、G776V、S779T、D769H、V842I、L755S、R678Q、G309A、G660R、A775_G776insYVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsVC、G776delinsLC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV和G778_S779insCPG、G776delinsVV、G776C V777insC、A775insV G776G。在一些实施例中，突变型EGFR含有两个或更多个突变(例如本文所述的突变)的组合。

如本文所用的，术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如犬、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，该受试者可以在本文中称为患者。

“治疗”(treat、treating和treatment)是指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。

“预防”(prevent、preventing和prevention)描述了减少或消除疾病、病症、或障碍和/或其症状或并发症的发作。

除非上下文有明确指示，否则术语“一种或多种疾病”、“一种或多种障碍”和“一种或多种病症”可互换使用。

如本文所用的，术语本申请的化合物或药物组合物的“治疗有效量”或“有效量”意指足以减少受试者的障碍的症状的化合物或药物组合物的量。如在医药领域中充分理解的，治疗有效量的本申请化合物或药物组合物将以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗。然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者的特异性抑制剂量将取决于多种因素，包括：治疗的障碍和该障碍的严重程度；所用特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的因素。

如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低级动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏应答等，并且与合理的利益/风险比相称的那些通过本申请方法形成的化合物的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。这些盐可在本申请化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者单独地通过用使游离碱官能团或游离酸官能团与合适的酸或碱反应而制备。

药学上可接受的盐的实例包括但不限于非毒性酸加成盐：与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括(在适当时)无毒性铵、季铵、以及使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根)形成的胺阳离子。

如本文所用的，术语“药学上可接受的酯”是指体内水解的那些通过本申请方法形成的化合物的酯，并且包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。适合的酷基团包括例如衍生自药学可接受的脂肪族羧酸(尤其是链烷酸、链烯酸、环烷基酸、链烷双酸)的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括，但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

如本文所用的，术语“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低级动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏应答等，与合理的利益/风险比相称，并且对其预期用途以及本申请化合物的两性离子形式(在可能的情况下)有效的那些通过本申请方法形成的化合物的前药。如本文所用的，“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供本申请的式所描绘的任何化合物的化合物。不同形式的前药在本领域中是已知的，例如，如在以下中所讨论的：Bundgaard(编辑),Design ofProdrugs[前药的设计],Elsevier[爱思唯尔公司](1985)；Widder等人(编辑),Methods inEnzymology[酶学方法],第4卷,Academic Press[学术出版社](1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑)"Design and Application of Prodrugs[前药的设计与应用]",A Textbookof Drug Design and Development[药物设计与开发教科书],第5章,113-191(1991)；Bundgaard等人,Journal of Drug Deliver Reviews[药物递送评论杂志],8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志],77:285及以下(1988)；Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems[前药作为新型药物递送体系],American Chemical Society[美国化学学会](1975)；以及Bernard Testa和Joachim Mayer,"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学],"JohnWiley and Sons,Ltd.[约翰威利父子公司](2002)。

本发明还涵盖含有本申请的化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过施用本申请的化合物的药学上可接受的前药治疗障碍的方法。例如，具有游离氨基、胺基、羟基或羧基的本申请的化合物可转化为前药。前药包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本申请的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。这些氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母的符号指定的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、以及蛋氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，游离羧基基团可衍生化为酰胺或烷基酯。可以使用包括但不限于半琥珀酸酯(hemisuccinates)、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基等基团来衍生化游离羟基基团，如在AdvancedDrug Delivery Reviews[当代药物递送综述],1996,19,115中所概述。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖其中酰基基团可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯或者其中酰基基团是上述氨基酸酯的(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚形式的羟基基团的衍生化。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.[药物化学杂志]1996,39,10中。还可以将游离胺衍生化为酰胺、磺酰胺或者磷酰胺。所有的这些前药部分可并入包括但不限于醚，胺和羧酸官能团的基团中。

本申请还提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本申请的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

在另一方面，本申请提供了试剂盒，该试剂盒包含能够抑制至少一种蛋白激酶(其选自本文披露的一个或多个化合物)的蛋白激酶活性，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(任选地与第二药剂组合)，以及用于在治疗癌症中使用的说明书。在一个实施例中，该试剂盒中的化合物抑制多于一种蛋白激酶。

在另一方面，本申请提供了合成本文披露的化合物的方法。可以在本文以及以下的实例中找到本申请的化合物的合成。其他实施例是使用任何一种本文描绘的反应或其组合来制造具有本文任何式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文描绘的一个或多个中间体或化学试剂。

可以通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应，将本申请的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。可替代地，可以通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备本申请的化合物的药学上可接受的碱加成盐。可替代地，可以使用起始材料或中间体的盐制备本申请化合物的盐形式。

可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式来制备本申请化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的本申请化合物转化为相应的游离碱。通过用合适的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本申请化合物转化为相应的游离酸。

可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，详见Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters[生物有机和药物化学快报],第4卷,第1985页)来制备本申请化合物的前药。例如，可以通过未衍生化的本申请化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如1,1-酰氧基烷基氨基甲酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备适合的前药。

可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备本申请化合物的受保护衍生物。适用于产生保护基团和除去它们的技术的详细描述可以参见T.W.Greene,“ProtectingGroups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]”,第3版,John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司],1999。

本申请的化合物可以方便地制备，或在本申请过程期间形成，作为溶剂化物(例如，水合物)。可以通过使用有机溶剂(如二噁英、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备本申请化合物的水合物。

在本文的方法中使用的酸和碱在本领域中是已知的。酸催化剂是任何酸性化学物质，其本质上可以是无机的(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。催化量或化学计量量的酸可用于促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，其本质上可以是无机的(例如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如，三乙胺、吡啶)。催化量或化学计量量的碱可用于促进化学反应。

本申请所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些组合。如本文所用的,术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性并且在足够长的时间段内保持该化合物的完整性以便对于本文所详述的目的(例如治疗性或预防性地施用至受试者)有用的化合物。

当任何变量(例如，R

此外，一些本申请的化合物具有一个或多个双键、或一个或多个不对称中心。此类化合物能以外消旋体，外消旋混合物，单一对映异构体，单个非对映异构体，非对映异构体混合物，和顺式或反式或E-或Z-双重异构体形式，以及可以根据绝对立体化学定义为氨基酸的(R)-或(S)-、或(D)-或(L)的其他立体异构体形式存在。当本文描述的这些化合物含有烯烃双键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包括E和Z几何异构体两者。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见而选择，并不是旨在指定特定构型，除非在文中如此描述；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或是这两者的任何比例的混合物。本申请明确地包括此类化合物的所有此类异构体形式。

光学异构体可由它们相应的光学活性前体通过本文描述的程序制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可在拆分剂的存在下，通过色谱法或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合来进行。关于拆分的另外细节可在Jacques等人,Enantiomers，Racemates，and Resolutions[对映异构体、外消旋体与拆分](John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],1981)中找到。

“同分异构现象”意指具有相同分子式但它们的原子键合顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不同的异构体。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独的对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。

键合到四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。

“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。在存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心附接的取代基的空间排列。所考虑的与手性中心附接的取代基按照卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn,Ingold和Prelog)的顺序规则排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会会刊]1951(伦敦),612；Cahn等人,Experientia[实验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育期刊]1964,41,116)。

“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，这些前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。

此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子空间排列不同的一类立体异构体。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体典型地作为混合物存在，然而，由于最近在色谱技术方面的进展，已经可在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。

“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转化。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在固体形式下，通常以一种互变异构体为主。在可能发生互变异构的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。

在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基基团(-CHO)与同一分子中的一个羟基基团(-OH)反应而赋予其如葡萄糖所展现的环状(环形状)形式而发生。常见的互变异构对是：杂环中(例如，在核碱基中，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)的酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。本申请的化合物还能以多种互变异构形式表示，在此类情况下，本申请明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式(例如，环体系的烷基化可以导致多个位点的烷基化，本申请明确包括所有此类反应产物)。

在本申请中，为了方便，该化合物的结构式在某些情况下表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。在本说明书中，为了方便，该化合物的结构式在某些情况下表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。

另外，本申请的化合物(例如，化合物的盐)能以水合或非水合(无水的)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

“溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于捕获固定摩尔比率的处于结晶固态的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一分子或多分子水与一分子物质组合而形成，其中水保持其分子状态为H

合成的化合物可以从反应混合物分离和通过如柱色谱法、高压液相色谱法或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可理解的，合成具有本文的式的化合物的另外方法对本领域的普通技术人员而言是明显的。另外，各种合成步骤可以按交替顺序或次序进行，以得到所希望的化合物。此外，本文描绘的溶剂、温度、反应时间等仅出于说明的目的，并且本领域普通技术人员应认识到，这些反应条件的变型可产生本申请希望的桥接大环产物。用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括，例如，如在以下文献中所述的方法：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations[综合有机转化],VCH Publishers[VCH出版商](1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团],第2版,John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis[费塞尔和费塞尔的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编辑,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)，及其后续版本。

本申请的化合物可以经由本文描绘的任何合成手段、通过添加各种官能团而修饰，以增强选择性生物学特性。此类修饰在本领域中是已知的并且包括增加生物渗透至给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)、增加口服可用性、增加溶解性以便允许通过注射来施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。

本申请的化合物在本文通过它们的化学结构和/或化学名称而定义。当通过化学结构以及化学名称提及化合物，并且该化学结构与该化学名称相冲突时，由该化学结构决定该化合物的身份。

本文变量的任何定义中，对化学基团列表的陈述包括该变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。针对本文变量的实施例的陈述包括该实施例作为任何单一实施例或与任何其他实施例或其部分的组合。

合成化合物的方法

可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本申请的化合物。本申请的合成方法可以容许各种各样的官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。尽管这些方法通常在整个工艺结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物，但在某些情况下可能期望将这些化合物进一步转化成其药学上可接受的盐、酯或前药。合适的合成途径描述于下文的方案中。

本申请的化合物可以使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物，或由容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的、或根据本文的传授内容对技术人员将显而易见的标准合成方法和程序，以多种方式制备。用于有机分子制备以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书中获得。虽然不限于任何一种或多种来源，但是通过引用并入本文的以下经典文献是有用的，并且是本领域的技术人员已知的公认的有机合成参考教科书：如Smith,M.B.,March,J.,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[马奇高等有机化学：反应、机理和结构],第5版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,2001；以及Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基],第3版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,1999。以下对合成方法的描述旨在展示而非限制用于制备本申请的化合物的通用程序。

本文披露的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在以下描述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]",第三版,Wiley[威立出版公司],纽约1999)操作保护基团。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与本文披露的化合物的制备一致。

本领域技术人员将认识到本文披露的化合物中是否存在立体中心。因此，本申请包括两种可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”,作者E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-lnterscience[威利科学出版社],1994)。

本申请中使用的所有缩写见于约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)的“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基]”，或默克公司(MERCK&Co.,Inc)的MERCK INDEX[默克索引]，或由化学品供应商如奥德里奇(Aldrich)或根据本领域中的使用技术提供的其他化学书或化学品目录。

举例来说，本申请的化合物可以使用以下描述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所认识到的其变型进行合成。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。

在一个实施例中，可以通过遵循通用方案A中概述的步骤合成本申请的化合物。起始材料可以商购或者通过报道的文献中的已知方法或如图所示制备。

通用方案A

由上文所述的方法得到的对映异构体、非对映异构体和/或顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正常相、反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分，这取决于分离的性质。

应当理解，在上文所示的描述和式中，除非另外指明，各基团例如R

除非另有说明，否则起始材料、试剂和溶剂均购自商业供应商，并且无需进一步纯化而使用。使用Waters Acquity UPLC/MS系统(Waters PDA eλ检测器、QDa检测器、样品管理器-FL、二元溶剂管理器)来监测所有反应，该系统使用Acquity

生物学测定

可以用不同的生物学测定来测试本申请的化合物的活性。合适的测定包括但不限于MTS测定和蛋白质印迹分析。下文简要描述了非限制性代表性测定。

增殖抑制测定

通过5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)测定来评估细胞生长和生长抑制。在96孔板中每孔铺板共3,000-4,000个细胞并用每种药物(以1nM至10μM的剂量范围)处理3天。每个实验点进行六次重复，并且所有测试重复三遍以上。使用GraphPadPrism(图形软件公司(GraphPad Software,Inc.))从具有S形剂量响应的非线性回归模型中获得IC

蛋白质印迹分析

以每孔5×10

施用方法

本申请的另一个方面涉及调节(例如抑制或减弱)HER2和/或其突变体的活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本申请的另一个方面涉及治疗或预防其中HER2和/或其突变体起作用的疾病或障碍(例如癌症)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施例中，该疾病或障碍对HER2靶向疗法具有抗性，例如本文所述的那些靶向疗法，例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼的疗法，用曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法。

在一些实施例中，HER2靶向疗法是用HER2和/或其突变体的抑制剂(例如本文所述的抑制剂)的疗法。

在一些实施例中，HER2靶向疗法是如下疗法，该疗法使用：阿法替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、艾力替尼、达克替尼、卡奈替尼、埃罗替尼、厄妥索单抗、吉非替尼、埃克替尼、拉帕替尼、木利替尼、来那替尼、奥希替尼、帕妥珠单抗、泊齐替尼、吡咯替尼、沙普替尼、特伐替尼、曲妥珠单抗、伐利替尼、AC-480、AEE788、AG-490、AG-528、AV-412、BGB-102、BMS-690514、CL-387785、CP-724714、CUDC-101、左旋表没食子儿茶精没食子酸酯、PD158780、NT-113、TAK-285、WZ4002、或其任何组合。

在一些实施例中，HER2靶向疗法是如下疗法，该疗法使用：阿法替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、达克替尼、拉帕替尼、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、或其任何组合。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用阿法替尼的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用曲妥珠单抗-美坦新偶联物的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用达克替尼的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用拉帕替尼的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用来那替尼的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用帕妥珠单抗的疗法。在一些实施例中，HER2靶向疗法是用曲妥珠单抗的疗法。

在一些实施例中，该疾病或障碍是癌症或增殖性疾病。

在一些实施例中，该癌症与HER2或其突变体相关。在一些实施例中，该癌症是HER2依赖性癌症。在一些实施例中，该癌症是HER2阳性癌症。

在一些实施例中，癌细胞包含突变型HER2。在一些实施例中，该癌症是B细胞源的癌症。在一些实施例中，该癌症是谱系依赖性癌症。在一些实施例中，该癌症是谱系依赖性癌症，其中HER2和/或其突变体在该癌症的引发和/或发展中起作用。

在一些实施例中，该癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、或卵巢癌。

在一些实施例中，该癌症是乳腺癌(例如HER2阳性乳腺癌或携带HER2突变体的乳腺癌)。

在一些实施例中，该癌症是肺癌(例如突变型HER2依赖性肺癌)。

在一些实施例中，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在一些实施例中，本申请提供了治疗本文所述的任何障碍的方法，其中受试者是人。在一些实施例中，本申请提供了预防本文所述的任何障碍的方法，其中受试者是人。

本申请的另一个方面涉及本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于调节(例如抑制或减弱)HER2或其突变体的活性；用于治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；用于治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼的疗法，用曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷，用那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；用于治疗或预防癌症，其中癌细胞包含突变型HER2；或用于治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

本申请的另一个方面涉及本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在以下中使用：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

本申请的另一个方面涉及本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在以下中的用途：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

本申请的另一个方面涉及本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在制造药物中的用途，该药物用于：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

本申请的另一个方面涉及本申请的化合物(例如具有式I的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途，该药物用于：调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)；治疗或预防疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍；治疗或预防对HER2靶向疗法(例如用阿法替尼、来那替尼和/或达克替尼、曲妥珠单抗和/或化疗的疗法，用拉帕替尼和/或紫杉烷的疗法，用来那替尼和/或紫杉醇的疗法，或用曲妥珠单抗和/或紫杉醇的疗法)具有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中癌细胞含有突变型HER2；或治疗或预防受试者的疾病或障碍，例如激酶介导的疾病或障碍，该受试者被鉴定为需要调节HER2或其突变体(例如抑制或减弱其活性)以治疗或预防该疾病或障碍。

在一些实施例中，该HER2是野生型HER2。在其他实施例中，HER2具有一个或多个突变，例如本文所述的那些突变。

本申请的一个方面提供了化合物，该化合物可用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症。此类疾病包括但不限于增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括(不限于)癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、结直肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化型癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金病、毛细胞癌、口腔和咽(口的)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、慢性骨髓白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤，淋巴瘤或选自胃癌、肾癌的癌症，或/和以下癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌。

术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞增殖引起的任何癌症，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病、和淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞亲淋巴性病毒(HTLV)相关的淋巴瘤(如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、或肝细胞癌。另外的实例包括骨髓增生异常综合征、儿童实体瘤(如脑肿瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)、骨肿瘤、和软组织肉瘤)、成人常见实体瘤(如头颈癌(例如,口腔、喉、和鼻咽、食管的癌)、泌尿生殖系统癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸的癌)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与戈林综合征相关的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤等)、和肝癌。可以由主题化合物治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌的癌症、胃癌、小肠的癌症、直肠癌、唾液腺的癌症、子宫内膜癌症、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌症、甲状旁腺癌、和垂体癌。

本文所述的化合物可以用于预防、治疗、和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌、和遗传性非息肉病性结直肠癌、或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓质及乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤(如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、和周围神经外胚层肿瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤、和浆细胞瘤。在本申请的一个方面中，本申请提供了一个或多个本申请的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，该癌症包括(不限于)不同类型的本文披露的癌症。

本申请进一步包括治疗或预防细胞增殖性障碍，例如增生、不典型增生和癌前病变。不典型增生是病理学家在活组织检查中可辨认出的癌前病变的早期形式。出于预防所述增生、不典型增生或癌前病变继续发展或成为癌的目的，可以施用主题化合物。癌前病变的实例可能出现在皮肤、食道组织、乳腺和宫颈上皮内组织。

药物组合物

在另一方面，本申请提供了药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物，或其药学上可接受的酯、盐、或前药，以及药学上可接受的载体。

本申请的化合物可以通过任何常规的途径，特别是肠内，例如口服(例如以片剂或胶囊的形式)、或肠胃外(例如以可注射溶液或悬浮液的形式)、局部地(例如以洗剂、凝胶、软膏或乳膏的形式或以鼻或栓剂形式)作为药物组合物施用。药物组合物包含呈游离形式或呈组合中药学上可接受的盐形式的本申请的化合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分连同a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊剂、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液制备。这些组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)。此外，它们还含有其他有治疗价值的物质。用于经皮施加的适合配制品包含有效量的本申请化合物与载体。载体可以包含可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，经皮装置呈绷带的形式，该绷带包括背部构件、任选地具有载体的含有该化合物的储库、任选地用于将化合物以控制的和预定的速率在延长的时间段内递送至宿主的皮肤的速率控制屏障以及用于将该装置固定至皮肤的器件。还可以使用基质经皮配制品。用于局部施加例如至皮肤和眼睛的适合配制品优选地是本领域中熟知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。此类系统可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本申请的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本申请化合物。如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的、惰性固体的、半固体的或液体的填充剂，稀释剂，封装材料或配制助剂。本申请的药物组合物可经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏剂或滴剂)、颊，或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用至人和其他动物。

用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。

可以根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液(例如在1,3-丁二醇中的溶液)。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，还使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射制剂。

为了延长药物的作用，经常希望减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性不佳的结晶或非晶体材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，该溶解速率转而又可能取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收还可通过将该药物溶解或悬浮在油媒介物中而实现。

直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过将本申请的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道空腔中融化并释放出活性化合物)相混合来制备。

使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等此类赋形剂，相似类型的固体组合物也可以用作在软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、以及颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。

本申请的化合物的局部的或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂或缓冲液根据需要进行混合。眼用配制品、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本申请的范围内。

除本申请的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。

除本申请的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外地含有常规推进剂，如氯氟烃。

经皮贴剂具有另外的优点，即提供化合物至身体的受控递送。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。吸收促进剂还可以用来增加该化合物穿过皮肤的流量。此速率可以通过提供速率控制膜或将通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来进行控制。

根据本申请的治疗方法，通过向受试者(例如人或其他动物)施用治疗有效量的本申请的化合物来治疗或预防该受试者的障碍，该施用以实现所希望的结果必需的量和时间进行。如本文所用的，术语本申请的化合物的“治疗有效量”意指足以减少受试者的障碍的症状的化合物的量。如在医药领域中充分理解的，治疗有效量的本申请化合物将以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗。

通常，本申请的化合物将以治疗有效量经由本领域中已知的任何常用且可接受的模式单独或与一或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可广泛地改变，这取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用化合物的效力和其他因素。治疗量或剂量也将根据施用途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。

受试者的病症改善后，如果必要，可以施用维持剂量的本申请的化合物、组合物或组合。之后，随着症状变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至维持病症改善的水平，当症状已经减轻至所希望水平时，应该停止治疗。然而，一旦疾病症状复发，就可能需要对受试者进行长期的间歇治疗。

然而，应理解的是，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者的特异性抑制剂量将取决于多种因素，包括：治疗的障碍和该障碍的严重程度；所用特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的因素。

如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指将活性成分(例如本申请的化合物)和共药剂两者以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本申请的化合物和共药剂两者以分开的实体同时地、并行地或依序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中此种施用在患者体内提供了治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。

可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲剂物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；如丙二醇或聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。可以将蛋白激酶抑制剂或其药用盐配制成药物组合物，用于向动物或人施用。这些药物组合物(包含对治疗或预防蛋白激酶介导的病症有效的量的蛋白抑制剂，以及药学上可接受的载体)是本申请的其他实施例。

在另一方面，本申请提供了试剂盒，该试剂盒包含能够抑制选自本文披露的一个或多个化合物的激酶活性，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及用于在治疗癌症中使用的说明书。

在另一方面，本申请提供了试剂盒，该试剂盒包含并能够抑制EGFR和/或HER2活性的化合物(选自本文披露的化合物)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。

通过以下实例和合成方案进一步说明本申请，这些实例和合成方案不应解释为将本申请的范围或精神限制于本文描述的具体程序。应理解，这些实例被提供用来说明某些实施例，并且不旨在限制本申请的范围。应进一步理解，在不脱离本申请的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取可为本领域技术人员提出的各种其他实施例、修改和其等效物。

实例

合成实例的一般描述。

实例1.化合物1的合成。

步骤1. 7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的合成。

将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(96mg，0.617mmol)、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(100mg，0.740mmol)和碳酸铯(482mg，1.48mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在80℃下搅拌3hr。将所得混合物倒入冰水中，并将沉淀过滤并使用吹入氮气进行干燥，以给出呈棕色固体的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(145mg，87％)。

步骤2. 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的合成。

向7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(500mg，1.85mmol)在THF/MeOH(5ml/3ml)的混合物中的溶液中添加饱和氯化铵(2ml)和铁粉(150mg)。在搅拌6hr后，将混合物过滤并将滤液用饱和NaHCO

步骤3. 4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈的合成。

向N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(301mg，1.04mmol)和4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(250mg，1.04mmol)在2-丁醇(3.5ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5ml)。在80℃下搅拌4hr后，将在二噁烷中的4M HCl添加至反应混合物中，并在80℃下再搅拌2hr。将所得混合物冷却至室温、倒入乙醚中。通过过滤收集沉淀，并将其不经进一步纯化而用于下一步骤(441mg，87％)。

步骤4.(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成。

向4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(100mg，0.221mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加DIEA(154μl，0.884mmol)和(E)-4-溴代丁-2-烯酰氯(60mg，0.332mmol)。搅拌15min后，将二甲基胺在THF(166μl，0.332mmol)中的2M溶液添加至反应混合物中。在60℃下搅拌30min后，将反应混合物通过制备型HPLC来纯化，以获得(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(43mg，35％)。

实例2·化合物2的合成。

按照实例1中所述的方法并用合适的起始原料来合成化合物2。

实例3·化合物3的合成。

按照实例1中所述的方法并用合适的起始原料来合成化合物3。

实例4·化合物4的合成。

按照实例1中所述的方法并用合适的起始原料来合成化合物4。

实例5·化合物5的合成。

按照实例1中所述的方法并用合适的起始原料来合成化合物5。

实例6·化合物6的合成。

按照实例1中所述的方法并用合适的起始原料来合成化合物6。

实例7·生物学测定

表达构建体和细胞培养：

根据制造商方案，使用Quikchange II XL定点诱变试剂盒(安捷伦科技公司(Agilent Tech))来生成所有ERBB插入突变。通过逆转录病毒感染将人EGFR和HER2的插入突变和野生形式转导到Ba/F3细胞中，然后用嘌呤霉素处理并撤回白介素3进行选择。在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素(吉布科公司(Gibco))的洛斯维帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)-1640培养基(吉布科公司)中来培养转化的Ba/F3细胞和NSCLC细胞系H1781(含有HER2插入VC)。在相同的补充有EGF(10ng/ml)的培养基中培养野生型EGFR Ba/F3细胞。

增殖抑制测定：

通过MTS测定来评估Ba/F3和H1781细胞的细胞生长抑制。在96孔板中每孔接种共3,000-4,000个细胞，并将其暴露于本申请的代表性化合物(1nM至10μM)中持续72小时。所有实验点包括6个孔。使用GraphPad Prism(图形软件公司(GraphPad Software,Inc.))将数据归一化为未处理的细胞并以图形方式示出。使用具有S形剂量响应的非线性回归模型拟合生长曲线。

蛋白质印迹分析：

以每孔5x10

实例8·评估本申请的代表性化合物在抑制HER2中的活性。

通过MTS测定(用于Ba/F3细胞和H1781细胞)测试了本申请的代表性化合物在抑制HER2中的活性。对于每次测定，在96孔板中每孔接种共3,000-4,000个细胞并将其暴露于浓度为10至10μM的指定化合物中持续72小时。

然后对细胞进行蛋白质印迹分析。以每孔5x10

下图1A、图1B和图2-4以及表3-4中示出了本申请的代表性化合物的活性。

表3.Ba/F3细胞中的生物化学活性和抗增殖活性(呈现的EC

表4.肺癌细胞中的抗增殖活性(呈现的EC

等效物

本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文具体描述的具体实施例的许多等效物。此类等效物旨在被涵盖于以下权利要求的范围内。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：N·S·格雷;J·蒋;P·詹尼;J·松;
专利申请人：达纳-法伯癌症研究所股份有限公司;