用于治疗帕金森病的脱羧酶抑制剂

技术领域

本申请要求2018年12月6日提交的美国临时申请第62/776,459号的优先权，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

本公开提供了化合物、包含其的药物组合物以及其使用方法。

背景技术

哺乳动物微生物区系可以与哺乳动物宿主系统进行双向通信。在一些情况下，哺乳动物微生物区系可负责产生可以介导病理代谢物形成的酶。这些代谢物的数量足够多有可能损害宿主的健康，并且往往导致衰弱性疾病。靶向致病性细菌代谢物的酶促产生的治疗方法在很大程度上仍未得到利用。

需要解决疾病病因的治疗策略。特别地，需要靶向致病性细菌代谢物的酶促产生的治疗策略。

发明内容

一般来说，本公开提供了新型化合物，其可充当致病性细菌代谢物的酶促产生的抑制剂；包含至少一种所述化合物的药物组合物；以及其使用方法。

在一个方面，本公开提供了用于抑制脱羧酶介导的L-DOPA向L-多巴胺转化的化合物。在一些实施例中，脱羧酶为酪氨酸脱羧酶。在一些实施例中，脱羧酶为细菌酪氨酸脱羧酶。

在一些实施例中，本公开提供了式(I)化合物：

和其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R为H或C

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

在一些实施例中，本公开提供了式(II)化合物：

和其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

在一些实施例中，化合物具有式(I-a)：

在一些实施例中，R

在一些实施例中，本公开提供了以下化合物：

和其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供了以下化合物：

在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种选自式(I)(I-1)、(II)化合物、以上前述各组的化合物和其药学上可接受的盐的化合物。

在另一方面，本公开提供了一种治疗帕金森病的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种选自式(I)、(I-a)、(II)化合物、前述各组的化合物和其药学上可接受的盐的实体，或包含至少一种所述实体的药物组合物。

在另一方面，本公开提供了一种抑制脱羧酶介导的L-DOPA向L-多巴胺转化的方法，所述方法包含使脱羧酶与至少一种选自式(I)、(I-a)、(II)化合物、前述各组的化合物和其药学上可接受的盐的实体接触。在一些实施例中，脱羧酶为酪氨酸脱羧酶。在一些实施例中，脱羧酶为细菌酪氨酸脱羧酶。

如本文所用，术语“酰基”表示式-C(O)-R的化学取代基，其中R为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。任选取代的酰基为任选地以如本文中关于每个基团R所述的方式被取代的酰基。酰基的非限制性实例包括脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基))。

如本文所用，术语“酰化糖”是指具有一个或多个被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的羟基的碳水化合物、糖酸或糖醇。在一些实施例中，碳水化合物为单糖。在一些实施例中，脂肪酸酰基为短链脂肪酸酰基(例如丙酰基或丁酰基)。酰化糖可为化合物或一价基团。当酰化糖为一价基团时，所述基团包括一种并且仅一种用于连接于另一分子片段的原子价。当酰化糖共价结合于另一分子片段的碳原子时，原子价在酰化糖的氧原子上。当酰化糖共价结合于另一分子片段的氧原子时，原子价在酰化糖的异头碳原子上。单糖的非限制性实例包括阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、硫代葡萄糖苷、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖。糖酸的非限制性实例包括木糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、酒石酸、葡萄糖二酸或粘酸。糖醇的非限制性实例为丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、乙胺丁醇(tibitol)、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。

如本文所用，术语“酰氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为酰基。任选取代的酰氧基为任选地以如本文中关于酰基所述的方式被取代的酰氧基。

如本文所用，术语“醇氧原子”是指二价氧原子，其中氧原子的至少一个原子价结合于sp

如本文所用，术语“烷酰基”表示式-C(O)-R的化学取代基，其中R为烷基。任选取代的烷酰基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的烷酰基。

除非另有说明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R为C

如本文所用，术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环单价直链或支链烃基。除非另有说明，否则未被取代的烯基具有2至12个碳原子(例如，1至8个碳)。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。烯基可以任选地以如本文中关于烷基所定义的方式被取代。

如本文所用，术语“亚烯基”是指二价、直链或支链的不饱和烃，其包括一个、两个或三个碳-碳双键，其中两个原子价置换两个氢原子。除非另有说明，否则亚烯基在未被取代时具有2至12个碳原子(例如，2至6个碳)。亚烯基的非限制性实例包括乙-1,1-二基；乙-1,2-二基；丙-1-烯-1,1-二基；丙-2-烯-1,1-二基；丙-1-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基；丙-2-烯-1,1-二基；丙-2-烯-1,2-二基；丁-1-烯-1,1-二基；丁-1-烯-1,2-二基；丁-1-烯-1,3-二基；丁-1-烯-1,4-二基；丁-2-烯-1,1-二基；丁-2-烯-1,2-二基；丁-2-烯-1,3-二基；丁-2-烯-1,4-二基；丁-2-烯-2,3-二基；丁-3-烯-1,1-二基；丁-3-烯-1,2-二基；丁-3-烯-1,3-二基；丁-3-烯-2,3-二基；丁-1,2-二烯-1,1-二基；丁-1,2-二烯-1,3-二基；丁-1,2-二烯-1,4-二基；丁-1,3-二烯-1,1-二基；丁-1,3-二烯-1,2-二基；丁-1,3-二烯-1,3-二基；丁-1,3-二烯-1,4-二基；丁-1,3-二烯-2,3-二基；丁-2,3-二烯-1,1-二基；和丁-2,3-二烯-1,2-二基。任选取代的亚烯基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的亚烯基。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”是指非环、直链或支链饱和烃基，其在未被取代时具有1到12个碳(例如1到6个碳)。烷基由甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等示例，并且在原子价允许的情况下，可以任选地被一个、两个、三个或在具有两个或更多个碳的烷基的情况下，四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷氧基；酰氧基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氨基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；卤基；杂环基；杂芳基；杂环基烷基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；氰基；氧代基(＝O)；硫基(＝S)；和亚氨基(＝NR’)，其中R’为H、烷基、芳基或杂环基。每个取代基本身可以未被取代或在原子价允许的情况下，被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。

如本文所用，术语“亚烷基”是指其中两个原子价置换两个氢原子的二价、直链或支链饱和烃。除非另有说明，否则未被取代的烷基具有2至12个碳原子(例如，2至6个碳)。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基和丁烷-2,2-二基、丁烷-2,3-二基。任选取代的亚烷基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的亚烷基。

如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”表示具有式-S(O)-(烷基)的基团。任选取代的烷基亚磺酰基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的烷基亚磺酰基。

如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示具有式-S(O)

如本文所用，术语“炔基”表示含有一个、两个或三个碳-碳三键的非环、一价、直链或支链烃基。除非另有说明，否则未被取代的炔基具有2至12个碳原子(例如，2至6个碳)。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基和1-甲基丙-2-炔基。任选取代的炔基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的炔基。

如本文所用，术语“亚炔基”是指包括一个、两个或三个碳-碳三键的二价、直链或支链不饱和烃，其中两个原子价置换两个氢原子。除非另有说明，否则未被取代的亚炔基具有2至12个碳原子(例如，2至6个碳)。亚炔基的非限制性实例包括乙炔-1,2-二基；丙-1-炔-1,3-二基；丙-2-炔-1,1-二基；丁-1-炔-1,3-二基；丁-1-炔-1,4-二基；丁-2-炔-1,1-二基；丁-2-炔-1,4-二基；丁-3-炔-1,1-二基；丁-3-炔-1,2-二基；丁-3-炔-2,2-二基；和丁-1,3-二炔-1,4-二基。任选取代的亚炔基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的亚炔基。

如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳香环的单环、双环或多环碳环环系统。芳基可包括6至10个碳原子。未被取代的碳环芳基内的所有原子均为碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可以未被取代或被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、烷氧基、酰氧基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、卤基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基氧基、杂芳氧基、羟基、硝基、硫烷基、硫烯基、硫芳基、硫醇和氰基。每个取代基本身可以未被取代或被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。

如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。任选取代的芳基烷基为其中芳基和烷基部分可以任选地与如本文中所述的各个基团一样被取代的芳基烷基。

如本文所用，术语“亚芳基”为一种二价基团，其为其中一个氢原子被原子价置换的芳基。亚芳基可以任选地以如本文中关于芳基所述的方式被取代。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基(例如，1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1.4-亚苯基)。

如本文所用，术语“芳氧基”表示基团-OR，其中R为芳基。芳氧基可为任选取代的芳氧基。任选取代的芳氧基为任选地以如本文中关于芳基所述的方式被取代的芳氧基。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯键联基团”是指基团R

如本文所用，术语“碳水化合物”是指单糖、二糖或寡糖或以下结构的类似物：

其中R

术语“碳水化合物”可以指化合物或一价或多价化学取代基。当术语“碳水化合物”指化学取代基时，原子价存于异头碳原子和/或醇氧原子上。任选取代的碳水化合物为其中至少一个羟基被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的碳水化合物。

如本文所用，术语“碳酸酯键联基团”是指基团R

如本文所用，术语“羰基”是指二价基团-C(O)-。

如本文所用，术语“羧酸酯基”表示基团-COOH或其盐。

如本文所用，术语“亚环烷基”表示一种二价基团，其为其中一个氢原子被原子价置换的环烷基。任选取代的亚环烷基为任选地以如本文中关于环烷基所述的方式被取代的亚环烷基。

如本文所用，术语“环烷氧基”表示基团-OR，其中R为环烷基。任选取代的环烷氧基为任选地以如本文中关于环烷基所述的方式被取代的环烷氧基。

如本文所用，术语“二烷基氨基”是指基团-NR

如本文所用，术语“酯键”是指醇或酚氧原子与进一步键结于碳原子的羰基之间的共价键。

如本文所用，术语“脂肪酸”是指短链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、超长链脂肪酸或其不饱和类似物、或其苯基取代类似物。短链脂肪酸含有1至6个碳原子，中链脂肪酸含有7至13个碳原子，并且长链脂肪酸含有14至22个碳原子。脂肪酸可为饱和的或不饱和的。不饱和脂肪酸包括1、2、3、4、5或6个碳-碳双键。在一些实施例中，不饱和脂肪酸中的碳-碳双键具有Z立体化学。

如本文所用，术语“脂肪酸酰基”是指脂肪酸，其中羟基被原子价置换。在一些实施例中，脂肪酸酰基为短链脂肪酸酰基。

如本文所用，术语“脂肪酸酰氧基”是指基团-OR，其中R为脂肪酸酰基。

如本文所用，术语“氟烷基”是指被一个或多个氟原子取代的C

如本文所用，术语“糖苷”是指一价基团，其为在异头碳上具有原子价的单糖或糖酸。单糖的非限制性实例包括阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖。糖酸的非限制性实例包括木糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、酒石酸、葡萄糖二酸或粘酸。

如本文所用，术语“糖苷键”是指氧原子与具有异头碳原子的单糖或糖酸中的异头碳原子之间的共价键。

如本文所用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。

如本文所用，术语“杂芳基”表示单环5元、6元、7元或8元环系统，或稠合或桥接双环、三环或四环系统；所述环系统含有独立地选自由氮、氧和硫组成的组的一个、两个、三个或四个杂原子；并且环中的至少一个为芳香环。杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。术语双环、三环和四环杂芳基包括具有至少一个如上所述的杂原子的至少一个环和至少一个芳香环。举例来说，具有至少一个杂原子的环可以与一个、两个或三个碳环(例如，芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一单环杂环)稠合。稠合杂芳基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；和2,3-二氢苯并噻吩。杂芳基可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基；烯基；烷氧基；酰氧基；芳氧基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氨基；芳基烷氧基；环烷基；环烷氧基；卤素；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；氰基；＝O；-NR

如本文所用，术语“亚杂芳基”为一种二价基团，其为其中一个氢原子被原子价置换的杂芳基。亚杂芳基可以任选地以如本文中关于杂芳基所述的方式被取代。

如本文所用，术语“杂芳氧基”是指结构-OR，其中R为杂芳基。杂芳氧基可以任选地以如关于杂芳基所定义的方式被取代。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂环基”表示具有稠合或桥接4元、5元、6元、7元或8元环的单环、双环、三环或四环非芳香环系统，所述环系统含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。非芳香族5元杂环基具有零或一个双键，非芳香族6元和7元杂环基具有零至两个双键，并且非芳香族8元杂环基具有零至两个双键和/或零或一个碳-碳三键。除非另有说明，否则杂环基具有1至16个碳原子的碳计数。某些杂环基可具有最多9个碳原子的碳计数。非芳香族杂环基包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。术语“杂环基”还表示具有桥接多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子与单环环的两个非相邻成员桥接，例如，奎宁环、莨菪烷或二氮杂双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括其中以上杂环中的任一个与一个、两个或三个碳环(例如，环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一杂环)稠合的双环、三环和四环基团。稠合杂环基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；和2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可以被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基；烯基；烷氧基；酰氧基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氨基；芳基烷氧基；环烷基；环烷氧基；卤素；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；氰基；＝O；＝S；-NR

如本文所用，术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。任选取代的杂环基烷基的杂环基和烷基部分分别任选地以如关于杂环基和烷基所述的方式被取代。

如本文所用，术语“亚杂环基”表示其中一个氢原子被原子价置换的杂环基。任选取代的亚杂环基为任选地以如本文中关于杂环基所述的方式被取代的亚杂环基。

如本文所用，术语“杂环基氧基”是指结构-OR，其中R为杂环基。杂环基氧基可以任选地以如关于杂环基所述的方式被取代。

如本文中可互换地使用的术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”表示-OH。被酰基取代的羟基为酰氧基。受保护的羟基为其中氢原子被O-保护基置换的羟基。

如本文所用，术语“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，条件是羟烷基中的每个碳原子连接于不超过一个羟基。羟烷基的非限制性实例包括羟甲基、2-羟乙基和1-羟乙基。

如本文所用，术语“羟基肉桂酸”是指具有连接于羟基肉桂酸的苯基环的一个、两个或三个羟基的肉桂酸。羟基肉桂酸的非限制性实例为咖啡酸。

如本文所用，术语“调节”是指受试者中标记物的水平的可观察的变化，如使用标记物测量领域中已知的技术和方法测量。调节受试者的标记物水平可以引起相对于施用前至少1％的变化(例如，相对于施用前至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前高达100％)。在一些实施例中，调节正增加受试者的标记物水平。增加受试者的标记物水平可以引起相对于施用前增加至少1％(例如，相对于施用前增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前增加高达100％)。在其它实施例中，调节正降低受试者的标记物水平。降低受试者的标记物水平可以引起相对于施用前降低至少1％(例如，相对于施用前降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，相对于施用前降低高达100％)。在其中在施用本文所述的组合物的步骤之后受试者中的参数增加或降低(或下降)的实施例中，增加或降低可以在施药之后的一定时间范围内(例如在六小时、24小时、3天、一周或更长时间内)发生和/或可检测，且可以在一次或多次施药之后(例如在2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次施药(例如作为受试者的给药方案的一部分)之后)发生和/或可检测。

如本文所用，术语“氧代基”表示二价氧原子(例如，氧代基的结构可以示为＝O)。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物组织接触而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。用于制备药学上可接受的盐的原理为本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》66:1-19,1977和《药用盐：特性、选择和使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008。盐可以在本文所述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱基团与适合的电致反应剂反应而单独制备。适用于药学上可接受的盐的代表性相对离子包括乙酸根、己二酸根、海藻酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、硫酸氢根、硼酸根、丁酸根、樟脑磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、环戊烷丙酸根、二葡糖酸根、十二烷基硫酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、甘油磷酸根、半硫酸根、庚酸根、己酸根、溴离子、氯离子、碘离子、2-羟基乙磺酸根、乳糖酸根、乳酸根、月桂酸根、月桂基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、丙二酸根、甲磺酸根、2-萘磺酸根、烟酸根、硝酸根、油酸根、草酸根、棕榈酸根、双羟萘酸根、果胶酸根、过硫酸根、3-苯基丙酸根、磷酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、硬脂酸根、丁二酸根、硫酸根、酒石酸根、硫氰酸根、甲苯磺酸根、十一烷酸根、戊酸根等。

如本文所用，术语“酚氧原子”是指化合物结构内的二价氧原子，其中酚氧原子的至少一个原子价键结于芳香环内的sp2杂化碳原子。

如本文所用，术语“生理条件”是指体内普遍存在的条件。例如，生理学相关温度(例如，约36-37℃)下的模拟胃液(SGF)或模拟肠液(SIF)中的温育可以分别用于模拟表示胃或上肠的生理条件。可在厌氧条件下使用健康人类粪便物的浆液模拟结肠条件。

如本文所用，在提及本公开的化合物对受试者的医疗效果时，术语“预防”是指最大限度地减少或部分或完全抑制相关疾病、病症或病况的发展。所述疾病、病症或病况的非限制性实例为本文所述的那些。

如本文所用，术语“保护基”表示旨在保护羟基、氨基或羰基免于在化学合成期间参与一种或多种非所期望的反应的基团。如本文所用，术语“O-保护基”表示旨在保护羟基或羰基免于在化学合成期间参与一种或多种非所期望的反应的基团。如本文所用，术语“N-保护基”表示旨在保护含有氮(例如，氨基或肼)的基团免于在化学合成期间参与一种或多种非所期望的反应的基团。常用的O-和N-保护基公开于Greene,“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),”第3版(约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约,1999)，所述文献以引用的方式并入本文。示例性O-和N-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苄酰基、4-氯苄酰基、4-溴苄酰基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异丙基硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基和4-硝基苄酰基。

用于保护含有羰基的基团的示例性O-保护基包括(但不限于)：缩醛、缩羰酯、1,3-二噻烷、1,3-二恶烷、1,3-二氧杂环戊烷和1,3-二硫杂环戊烷。

其它O-保护基包括(但不限于)：被取代的烷基、芳基和芳基-烷基醚(例如，三苯甲基；甲基硫基甲基；甲氧基甲基；苄氧基甲基；硅烷氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基和硝基苄基)；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基；三乙基硅烷基；三异丙基硅烷基；二甲基异丙基硅烷基；叔丁基二甲基硅烷基；叔丁基二苯基硅烷基；三苄基硅烷基；三苯基硅烷基；和二苯基甲基硅烷基)；碳酸酯基(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基硅烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；苄基；甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；和硝基苄基)。

其它N-保护基包括(但不限于)手性助剂，如受保护或未受保护的D、L或D,L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含有磺酰基的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯基硫羰基等；芳基-烷基，如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；和硅烷基，如三甲基硅烷基等。适用的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苄酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。

如本文所用，术语“受试者”表示罹患疾病、病症或病况或具有罹患疾病、病症或病况的风险的人类或非人类动物(例如，哺乳动物)，如由合格的专业人员(例如医生或从业护士)在进行或不进行来自受试者的样品的本领域中已知的实验室测试的情况下确定。疾病、病症和病况的非限制性实例包括本文所述的那些。

如本文所用，术语“糖酸”是指呈线性形式的单糖，其一个或两个末端位置被氧化成羧酸。存在四种类别的糖酸：醛糖酸、酮糖酸、糖醛酸和醛糖二酸。四种糖酸类别中的任一种可以用于本文所公开的缀合物中。糖酸的非限制性实例包括木糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、酒石酸、葡萄糖二酸或粘酸。

如本文所用，术语“糖酸酰基”是指一种单价基团，其为具有其中-OH被原子价置换的羧酸酯基的糖酸。

如本文所用，术语“硫烯基”表示基团-SR，其中R为烯基。任选取代的硫烯基为任选地以如本文中关于烯基所述的方式被取代的硫烯基。

如本文所用，术语“硫烷基”表示基团-SR，其中R为烷基。任选取代的硫烷基为任选地以如本文中关于烷基所述的方式被取代的硫烷基。

如本文所用，术语“硫芳基”表示基团-SR，其中R为芳基。任选取代的硫芳基为任选地以如本文中关于芳基所述的方式被取代的硫芳基。

如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指受试者的医学管理，其意图改善、减轻、稳定或治愈疾病、病症或病况。此术语包括积极治疗(针对改善疾病、病症或病况的治疗)；病因治疗(针对相关疾病、病症或病况的病因的治疗)；姑息性治疗(被设计成缓解疾病、病症或病况的症状的治疗)；和支持性治疗(用于补充另一疗法的治疗)。

除非另外指出，否则本文中所述的化合物涵盖同位素增浓的化合物(例如氘化化合物)、互变异构体和所有立体异构体和构象异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体、阻转异构体等)，以及其外消旋物和不同比例的对映异构体或非对映异构体的混合物，或任何前述形式的混合物以及盐(例如药学上可接受的盐)。

本公开的其它特征和优点将从本公开显而易见。

本公开提供了化合物、药物组合物和其使用方法。本公开的化合物可以靶向受试者中的某些细菌产生致病性代谢物，由此降低受试者中的致病性代谢物量。

本公开的化合物可为本公开的缀合物，例如包括糖苷或酰化糖的那些化合物。在施用本公开的缀合物时，缀合物可在体内裂解以从化合物去除糖苷或酰化糖并释放本公开的对应的非缀合化合物。本公开的缀合物在受益于本公开的未缀合化合物的特定组织靶向递送的治疗应用中可为有利的。

包括至少一种糖苷或至少一种酰化糖的本公开的化合物为缀合物。具有通过酯键连接的脂肪酸酰基(例如，短链脂肪酸酰基)的化合物也为缀合物。

可用于本文公开的缀合物中的酰化糖包括酰基(例如，脂肪酸酰基)和选自由碳水化合物(例如，单糖)、糖酸和糖醇组成的组的核。例如，酰化糖可为一价式(III)基团：

其中

L为与药学活性剂、碳酸酯键联基团或氨基甲酸酯键联基团；

基团A为选自由碳水化合物(例如，单糖)、糖酸和糖醇组成的组的核；

每个R独立地为与基团A中的氧原子键结的酰基；并且

m为从0到基团A中可用羟基的总数目(例如，1、2、3、4或5)的整数。

在一些实施例中，L可以连接于基团A中的碳原子(例如，异头碳原子或羰基碳原子)。在一些实施例中，L可以连接于基团A中的氧原子(例如，醇氧原子、酚氧原子或羧酸酯氧原子)。

在一些实施例中，至少一个R为脂肪酸酰基。

在一些实施例中，脂肪酸为短链脂肪酸酰基。在一些实施例中，短链脂肪酸酰基为C

在一些实施例中，酰化糖为全酰化的，即，酰化糖中的所有可用羟基均被酰基取代。

单糖可为例如阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖或鼠李糖。在一些实施例中，单糖为L-阿拉伯糖、D-木糖、果糖、半乳糖、D-葡萄糖、D-核糖、D-塔格糖、L-岩藻糖或L-鼠李糖(例如，单糖为D-木糖)。糖酸可为例如醛糖酸、酮糖酸、糖醛酸或醛糖二酸。糖酸可为例如木糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、酒石酸、葡萄糖二酸或粘酸。糖醇可为例如丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、乙胺丁醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。

酰化糖可通过在体内可裂解的碳-氧键、碳酸酯键联基团或氨基甲酸酯键联基团共价键联于药学活性剂。碳-氧键可为例如糖苷键或酯键。具有单糖或糖酸作为核的酰化糖可通过在体内可裂解的碳-氧键(例如糖苷键或酯键)、碳酸酯键联基团或氨基甲酸酯键联基团共价键联于药学活性剂。在糖酸核中，一个或两个羧酸酯可以O-保护形式(例如，以烷基酯(例如，甲酯或乙酯)形式)存在。具有糖醇作为核的酰化糖可通过在体内可裂解的碳-氧键(例如酯键)、碳酸酯键联基团或氨基甲酸酯键联基团共价键联于药学活性剂。

酰化糖的非限制性实例为：

其中

R为H、-CH

每个R

条件是至少一个R

在一些实施例中，本公开提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

在一些实施例中，式(I)化合物为式(I-a)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

在一些实施例中，化合物为式(II-a)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，R为H。在一些实施例中，R为甲基。

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。

在一些实施例中，本公开提供了式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中

n为0；

R

R

R

R

R

R

在一些实施例中，

n为0；

R

R

R

R

R

R

在一些实施例中，本公开的化合物包括：

在一些实施例中，本公开的化合物包括

在一些实施例中，本公开的化合物包括

当本公开的化合物包含至少一种糖苷或酰化糖时，化合物为缀合物。这些缀合物对于靶向递送至具有最高丰度的来自粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的酪氨酸脱羧酶的组织可为有利的。来自粪肠球菌的酪氨酸脱羧酶可以将L-DOPA转化为L-多巴胺。L-DOPA的消耗可能降低其作为帕金森病的治疗的有效性，并给受试者带来一系列副作用，包括运动障碍、恶心、呕吐、抑郁和心律失常。

使用上述化合物可以抑制酪氨酸脱羧酶对L-DOPA的消耗。因此，抑制酪氨酸脱羧酶介导的L-DOPA向L-多巴胺转化的方法包括使酪氨酸脱羧酶与上述化合物接触。

酪氨酸脱羧酶的抑制可能引起酪氨酸脱羧酶标记物的调节。因此，调节有需要的受试者的酪氨酸脱羧酶标记物的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物(例如，以药物组合物形式)。酪氨酸脱羧酶标记物可为例如L-DOPA量。可以根据本公开的方法增加L-DOPA量。

可以使用本文公开的化合物治疗帕金森病。因此，治疗帕金森病的方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。例如，治疗或预防有需要的受试者的与酪氨酸脱羧酶活性相关的疾病的方法包括施用治疗有效量的至少一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如，以药物组合物形式)。与酪氨酸脱羧酶活性相关的疾病可为例如帕金森病。在一些实施例中，同时施用治疗有效量的第二化合物。在一些实施例中，第二化合物为L-DOPA或左旋多巴(levodopa)。在一些实施例中，同时施用治疗有效量的第三化合物。在一些实施例中，第三化合物为卡比多巴(carbidopa)。

本文公开的化合物可以调配成药物组合物以供以适合于体内施用的生物相容性形式施用于人类受试者。药物组合物通常包括如本文所述的化合物和生理学上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)。

本文所述的化合物也可以游离酸/碱的形式、以盐、两性离子形式或以溶剂化物形式使用。所有形式均在本公开的范围内。如本领域技术人员将理解，化合物、盐、两性离子、溶剂化物或其药物组合物可取决于所选施用途径以各种形式施用于受试者。本文所述的化合物可以例如通过经口、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、直肠、贴片、泵或透皮施用以及相应地调配的药物组合物施用。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。肠胃外施用可以在选定时间段内通过连续输注进行。

对于人类用途，本文公开的化合物可以单独或与关于预期施用途径和标准药物实践选择的药物载体混合施用。因此，可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式调配供根据本公开使用的药物组合物，所述一种或多种生理学上可接受的载体具有有利于将本文公开的化合物加工成可在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。

本公开还包括可含有一种或多种生理学上可接受的载体的药物组合物。在制备本公开的药物组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，由赋形剂稀释或包封在此类载体内，所述载体呈例如胶囊、药囊、纸张或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质(例如，生理盐水)，充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、粉剂、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊的形式。如本领域已知的，稀释剂的类型可以取决于预期施用途径而变化。所得组合物可包括另外的试剂，例如防腐剂。

基于施用模式和途径选择赋形剂或载体。适合的药物载体以及供用于药物调配物中的药物必需品描述于《雷明顿：药物科学和实践(Remington:The Science and Practiceof Pharmacy)》,第21版,Gennaro编,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(LippencottWilliams&Wilkins)(2005)(此领域众所周知的参考文本)以及美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and the National Formulary；USP/NF)中。适合的赋形剂的实例为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。调配物可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟酯；甜味剂；和调味剂。其它示例性赋形剂描述于《药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第6版,Rowe等人编,医药出版社(Pharmaceutical Press)(2009)中。

这些药物组合物可以常规方式，例如通过常规混合、溶解、粒化、糖衣丸制备、水磨、乳化、囊封、包覆或冻干过程制造。本领域众所周知的用于制备调配物的方法见例如《雷明顿：药物科学和实践》,第21版,Gennaro编,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(2005)和《制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》,编者J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,纽约。适当的调配物取决于所选施用途径。此类组合物的调配和制备为药物调配领域的技术人员众所周知的。在制备调配物时，可研磨化合物以在与其它成分合并之前提供适当的粒度。如果化合物基本上不溶，那么可以将其研磨成小于200目的粒度。如果化合物基本上为水溶性的，那么粒度可通过研磨来调节以提供在调配物中基本上均匀分布，例如约40目。

本文所述的方法中使用的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物的剂量可能因多种因素而变化，例如，所述化合物的药效学特性；施用模式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗频率和伴随治疗的类型(如果存在)；以及化合物在待治疗的受试者中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。本文所述的方法中使用的化合物初始时可以适合剂量施用，所述适合剂量可以根据需要调整，其取决于临床反应。一般来说，本文公开的化合物的适合日剂量将为呈有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此类有效剂量将通常取决于上述因素。

本文公开的化合物可以以单剂量或多剂量施用于受试者。当施用多个剂量时，各剂量可以彼此相隔例如1-24小时、1-7天或1-4周。化合物可以根据排程表施用，或化合物可以在没有预定排程表的情况下施用。应理解，对于任何特定受试者，应根据施用或监督组合物施用的人员的个人需求和专业判断随时间调整特定剂量方案。

化合物可以一定剂型提供。在一些实施例中，单位剂型可为口服单位剂型(例如，片剂、胶囊、悬浮液、液体溶液、粉剂、晶体、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、糖浆等)或一定食品份量(例如，活性剂可以作为食物添加剂或膳食成分包括在内)。在一些实施例中，所述剂型被设计用于施用本文公开的至少一种化合物，其中所施用的化合物的总量为0.1g至10g(例如，0.5g至9g、0.5g至8g、0.5g至7g、0.5g至6g、0.5g至5g、0.5g至1g、0.5g至1.5g、0.5g至2g、0.5g至2.5g、1g至1.5g、1g至2g、1g至2.5g、1.5g至2g、1.5g至2.5g或2g至2.5g)。在其它实施例中，化合物以每天0.1g至10g(例如，0.5g至9g、0.5g至8g、0.5g至7g、0.5g至6g、0.5g至5g、每天0.5g至1g、每天0.5g至1.5g、每天0.5g至2g、每天0.5g至2.5g、每天1g至1.5g、每天1g至2g、每天1g至2.5g、每天1.5g至2g、每天1.5g至2.5g或每天2g至2.5g)或更高的速度被消耗。主治医师最终将决定适当的量和剂量方案，本文公开的化合物的有效量可为例如介于0.5g与5g之间(例如0.5至2.5g)的本文所述的任何化合物的总日剂量。或者，可以使用受试者的体重来计算剂量量。当日剂量超过5g/天时，化合物的剂量可以分为两或三个日施用事件。

在本公开的方法中，向受试者施用多个剂量的本文公开的化合物的时间段可以变化。例如，在一些实施例中，在1-7天；1-12周；或1-3个月的时间段内向受试者施用化合物的剂量。在其它实施例中，在例如4-11个月或1-30年的时间段内向受试者施用化合物。在又其它实施例中，在症状发作时向受试者施用本文公开的化合物。在这些实施例中的任一个中，所施用的化合物的量可以在施用期间变化。当每天施用化合物时，可以例如每天1、2、3或4次进行施用。

可以单位剂型伴随药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂向受试者施用本文所述的化合物。常规药学实践可用于提供适合的调配物或组合物以向患有病症的受试者施用化合物。可以在受试者有症状之前开始施用。

本公开中使用的本文公开的化合物或其药物组合物的示例性施用途径包括经口、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入和局部施用。化合物宜与生理上可接受的载体(例如，药学上可接受的载体)一起施用。为治疗本文所述的病症而调配的本文所述的化合物的药物制剂也为本公开的一部分。在一些实施例中，本文公开的化合物经口施用于受试者。在一些实施例中，本文公开的化合物局部施用于受试者。

本公开涵盖的药物组合物包括调配用于经口施用的那些药物组合物(“口服剂型”)。口服剂型可呈例如片剂、胶囊、液体溶液或悬浮液、粉剂或液体或固体晶体形式，其含有与生理上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)混合的一种或多种活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括土豆淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括土豆淀粉)、交联羧甲纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；结合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助滑剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它生理学上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)可为着色剂、调味剂、塑化剂、湿润剂、缓冲剂等。

用于经口施用的调配物还可呈现为可咀嚼片剂；其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，土豆淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊；或其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。可以使用例如混合器、流体床装置或喷雾干燥设备，以常规方式使用以上片剂和胶囊下提及的成分制备粉剂、颗粒和丸粒。

可构建用于口服用的控释组合物以通过控制活性原料药的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以实施多种策略中的任一种，以获得受控释放和目标血浆浓度-时间曲线。在一个实例中，通过适当选择各种调配参数和成分，包括例如各种类型的控释组合物和包衣，获得受控释放。实例包括单一单元或多单元片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮液、乳液、微胶囊、微球、纳米粒子、贴片和脂质体。在某些实施例中，组合物包括可生物降解、pH和/或温度敏感型聚合物包衣。

溶解或扩散控制释放可以通过对化合物的片剂、胶囊、丸粒或颗粒调配物进行适当包衣，或通过将化合物掺入适当基质来实现。控释包衣可包括上述包衣物质中的一种或多种和/或例如，虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控释基质调配物中，基质物质还可包括例如水合甲基纤维素、棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934(carbopol 934)、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化碳氟化合物。

本公开的化合物和组合物可以并入其中用于经口施用的液体形式包括水性溶液、适当风味的糖浆、水性或油悬浮液，以及具有可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味剂乳液，以及酏剂和类似药物媒剂。

用于经颊或舌下施用的剂量通常根据需要为0.1至500mg/单剂量。在实践中，医师确定最适合个体受试者的实际给药方案，并且剂量随特定受试者的年龄、重量和反应而变化。上述剂量为一般情况的示例，但存在需要较高或较低剂量的个别实例，并且所述实例在本公开的范围内。

对于经颊施用，组合物可以采用以常规方式调配的片剂、口含片等的形式。适用于与喷雾器和液体喷雾装置以及电流体动力学(EHD)气溶胶装置一起使用的液体药物调配物通常包括本文所公开的化合物以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，药学上可接受的载体为液体，例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可以添加另一种物质以改变本文公开的化合物的溶液或悬浮液的气溶胶特性。这种物质宜为液体，例如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。调配适用于气溶胶装置中的液体药物溶液或悬浮液的其它方法为本领域技术人员已知的(参见例如美国专利第5,112,598号和第5,556,611号，其各自以引用的方式并入本文中)。

化合物还可调配用于经鼻施用。用于经鼻施用的组合物还可宜调配成气溶胶、滴剂、凝胶和粉剂。所述调配物可以单一剂量或多剂量形式提供。在滴液器或移液管的情况下，可以通过受试者施用适当预定体积的溶液或悬浮液来实现给药。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

化合物还可调配成用于气溶胶施用，特别是通过吸入施用到呼吸道，并且包括鼻内施用。用于经鼻或吸入施用的化合物将一般具有较小粒度，例如约五(5)微米或更小。此类粒度可通过本领域已知的手段(例如通过微粉化)获得。活性成分在加压包装中提供，所述加压包装具有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳，或其它适合气体。气溶胶还可宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以由计量阀控制。替代地，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物于适合的粉剂基质，例如乳糖、淀粉和淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉剂混合物。粉剂载体将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以单位剂量形式存在，例如，以例如明胶或泡壳包装的胶囊或药筒形式存在，粉剂可以通过吸入器从中施用。

气溶胶调配物通常包括活性物质在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常在密封容器中以无菌形式以单一或多剂量的量存在，所述密封容器可以采用药筒或补充装(refill)的形式与雾化装置一起使用。替代地，密封容器可为整体式分配装置，例如，单剂量鼻用吸入器或配备有计量阀的气溶胶分配器，打算在使用后丢弃。当剂型包含气溶胶分配器时，其将含有推进剂，所述推进剂可为压缩气体(例如压缩空气)或有机推进剂(例如氟氯烃)。气溶胶剂型也可以采用泵-雾化器的形式。

用于本公开的方法中的本文所述的化合物可以以如本文所述的药学上可接受的肠胃外(例如，静脉内或肌内)调配物形式施用。药物调配物也可以含有常规的、无毒的药学上可接受的载体和佐剂的剂型或调配物形式肠胃外(静脉内、肌内、皮下等等)施用。特别地，适用于肠胃外施用的调配物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。例如，为了制备此类组合物，本文公开的化合物可以溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒剂中。可以采用的可接受的媒剂和溶剂包括水；通过添加适当量的盐酸、氢氧化钠或适合缓冲液调节到适合pH的水；1,3-丁二醇；林格氏溶液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠溶液。水性调配物还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。关于肠胃外调配物的额外信息可见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF)中，其以引用的方式并入本文。

肠胃外调配物可为由USP-NF确定为适用于肠胃外施用的五种一般类型的制剂中的任一种：

(1)“药物注射液”：液体制剂，其为原料药(例如，本文公开的化合物或其溶液)；

(2)“注射用药物”：呈干固体的原料药(例如，本文公开的化合物)，其将与适当的无菌媒剂组合以用于以药物注射液形式肠胃外施用；

(3)“药物可注射乳液”：溶解或分散在适合的乳液介质中的原料药(例如，本文公开的化合物)的液体制剂；

(4)“药物可注射悬浮液”：悬浮于适合的液体介质中的原料药(例如，本文公开的化合物)的液体制剂；以及

(5)“可注射悬浮液用药物”：呈干固体的原料药(例如，本文公开的化合物)，其将与适当的无菌媒剂组合以用于以药物可注射悬浮液形式肠胃外施用。

用于肠胃外施用的示例性调配物包括在水中制备的化合物溶液，所述化合物与例如羟丙基纤维素的表面活性剂适当地混合。分散液也可以在丙三醇、液体聚乙二醇、DMSO和其含或不含酒精的混合物中以及在油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备适合的调配物的常规程序和成分描述于例如《雷明顿：药物科学和实践》,第21版,Gennaro编,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(2005)和2013年出版的美国药典：国家处方集(USP 36NF31)。

用于肠胃外施用的调配物可以例如含有赋形剂、无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。生物相容性、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制化合物或化合物内的生物活性剂的释放。用于化合物的其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的调配物可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可为用于以鼻滴液形式施用的油状溶液，或作为凝胶。

肠胃外调配物可以调配用于化合物的及时释放或持续/延长释放。用于化合物肠胃外释放的示例性调配物包括：水溶液、用于复水的粉剂、共溶剂溶液、油/水乳液、悬浮液、油基溶液、脂质体、微球和聚合凝胶。

本公开的非限制性实施例包括以下各项：

1.一种化合物，其选自以下化合物

2.一种化合物，其选自以下化合物

3.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

4.根据实施例3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(I-a)化合物：

5.根据实施例3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

6.根据实施例3至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

7.根据实施例3至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

8.根据实施例3至7中任一项所述的式(I)化合物，其中每个R

9.根据实施例3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

10.根据实施例3至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

11.根据实施例3至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

12.根据实施例3至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

13.根据实施例3至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

14.根据实施例3至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

15.根据实施例3至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

16.根据实施例3、4和6至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

17.根据实施例3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

18.根据实施例3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

19.根据实施例3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

20.根据实施例3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

21.根据实施例3至20中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。

22.根据实施例3至20中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

23.根据实施例3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0；

R

R

R

R

R

R

24.根据实施例3、4和23中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0；

R

R

R

R

R

R

25.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂以及至少一种选自根据实施例1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体。

26.一种治疗帕金森病的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种选自根据实施例1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体或根据实施例25的药物组合物。

27.一种抑制脱羧酶介导的L-DOPA向L-多巴胺转化的方法，其包含使所述脱羧酶与至少一种选自根据实施例1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体或根据实施例25的药物组合物接触。

28.根据实施例27所述的方法，其中所述脱羧酶为酪氨酸脱羧酶。

具体实施方式

以下实例旨在说明本公开。其并不意味着以任何方式限制本公开。

实例1：示例性化合物的制备

化合物A：(S)-2-(4-乙酰氧基苄基)-2-氨基-3-氟丙酸

用Na

化合物B：(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-(丙酰氧基)苄基)丙酸

用Na

化合物C：(S)-2-氨基-2-(4-(丁酰氧基)苄基)-3-氟丙酸

用Na

化合物D：(S)-3-(4-乙酰氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙酸

用Na

化合物E：(S)-2-氨基-2-甲基-3-(4-(丙酰氧基)苯基)丙酸

用Na

化合物F：三丁酸(2S,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-氨基-2-(4-(丁酰氧基)苄基)-3-氟丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

用1eq的Na

化合物G：丁酸4-((S)-2-氨基-2-(氟甲基)-3-氧代-3-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯酯

用1当量Na

化合物H：三丁酸(2S,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

用1eq的BnBr、K

化合物I：三丁酸(2S,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-氨基-3-(4-(丁酰氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

用1eq用1eq Na

化合物J：三丁酸(2S,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

用1eq BnBr、K

化合物K：2-氨基-3,3-二氟-2-(4-羟基苄基)丙酸

在-70℃下向LDA(2M，60.18mL，2eq，THF)在THF(50mL)中的溶液中添加2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10g，60.18mmol，1eq)的THF(50mL)溶液，并在0℃下搅拌混合物3小时。随后将混合物冷却到-70℃，并在-70℃下将2,2-二氟乙酸乙酯(8.21g，66.20mmol，1.1eq)的THF(50mL)溶液添加到混合物中，并在-70℃下搅拌2小时。通过在0℃下添加1N HCl 150mL淬灭反应混合物，随后用EtOAc300mL(100mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO

将1,1-二氟-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-酮(2.3g，11.49mmol，1eq)和(NH

将5-(二氟甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(1.8g，6.66mmol，1当量)于HBr水溶液(18mL，48％)中的混合物脱气，并用N

化合物L：2-氨基-2-(3-氯-4-羟基苄基)-3-氟丙酸

向4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基-苯(3g，12.74mmol，1eq)和2-(二苯亚甲基氨基)乙腈(1.84g，8.34mmol，6.55e-1eq)在DCM(30mL)中的溶液中添加苄基(三甲基)氯化铵(189.24mg，1.02mmol，176.86μL，0.08eq)，随后在0℃下逐滴添加NaOH水溶液(10M，1.91mL，1.5eq)。将混合物升温到25℃并搅拌12小时。TLC表明反应物被完全消耗并形成两个新斑点。将反应混合物减压浓缩以去除DCM(30mL)。将残余物通过柱色谱(SiO

向2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)丙腈(2.4g，6.40mmol，1eq)在THF(25mL)中的溶液中添加氟(碘)甲烷(5.12g，32.01mmol，5eq)和KOtBu(3.59g，32.01mmol，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)丙腈被完全消耗，并且检测到所需MS。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO

将2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-氟-丙腈(800mg，1.97mmol，1eq)在HBr水溶液(331.43mg，1.97mmol，222.44μL，48％纯度，1eq)中的混合物在110℃下搅拌12小时。LC-MS显示2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-氟-丙腈被完全消耗。将残余物用H

化合物M：2-氨基-3-氟-2-(3-氟-4-羟基苄基)丙酸

向4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基-苯(3g，13.70mmol，1.51eq)和2-(二苯亚甲基氨基)乙腈(2g，9.08mmol，1eq)在DCM(30mL)中的溶液中添加苄基(三甲基)氯化铵(134.89mg，726.39μmol，126.06μL，0.08eq)，随后在0℃下逐滴添加NaOH水溶液(10M，1.36mL，1.5eq)。将混合物升温至50℃并搅拌12小时。TLC表明4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基-苯未被完全消耗，并且形成两个新斑点。将反应混合物减压浓缩以去除DCM(30mL)。将残余物通过柱色谱(SiO

向2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)丙腈(2.6g，7.25mmol，1eq)和氟(碘)甲烷(5.80g，36.27mmol，5eq)在THF(30mL)中的溶液中添加KOtBu(4.07g，36.27mmol，5eq，固体)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。LC-MS显示2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)丙腈被完全消耗，并且检测到所需MS。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO

将2-(二苯亚甲基氨基)-3-氟-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]丙腈(600mg，1.54mmol，1eq)在HBr水溶液(4.47g，26.52mmol，3mL，48％纯度，17.26eq)中的混合物在110℃下搅拌12小时。LC-MS显示2-(二苯亚甲基氨基)-3-氟-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]丙腈被完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以去除HBr(3mL)。随后用饱和NaHCO

化合物N：2-氨基-3-氟-2-(4-羟基-3-甲基苄基)丙酸

在25℃下向4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基-苯(3g，17.58mmol，1eq)在丙酮(30mL)中的溶液中添加NaI(5.27g，35.16mmol，2eq)。随后将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用H

在0℃下向4-(碘甲基)-1-甲氧基-2-甲基-苯(4g，15.26mmol，1.2eq)、2-(二苯亚甲基氨基)乙腈(2.80g，12.72mmol，1eq)和N,N,N-三甲基-1-苯基甲铵氯化物(236.17mg，1.27mmol，220.72μL，0.1eq)在DCM(40mL)中的溶液中添加NaOH(10M，2.29mL，1.8eq)。将混合物在25℃下搅拌10小时，并在50℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用H

向2-(二苯亚甲基氨基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)丙腈(0.5g，1.41mmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(791.45mg，7.05mmol，5eq)和氟(碘)甲烷(2.26g，14.11mmol，10eq)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO

将2-(二苯亚甲基氨基)-2-(氟甲基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)丙腈(0.44g，1.14mmol，1eq)在HBr水溶液(8mL，48％)中的混合物脱气并用N

化合物M：2-氨基-2-(4-羟基苄基)丁酸

向2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(30g，126.43mmol，1eq)和二苯基甲酮(23.04g，126.43mmol，1eq)在甲苯(300mL)中的混合物中添加TsOH(2.18g，12.64mmol，0.1eq)。将混合物在120℃下搅拌48小时，并通过迪恩-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)去除水。TLC(PE:EtOAc＝5:1)表明残留少许起始物质，并且检测到一个主要的新斑点。将反应混合物浓缩，得到残余物。所述残余物通过柱色谱(SiO

在0℃下向(2S)-2-(二苯亚甲基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(12.5g，31.13mmol，1eq)在THF(125mL)中的溶液中添加NaH(1.62g，40.47mmol，60％纯度，1.3eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后在0℃下向混合物逐滴添加MOMCl(3.26g，40.47mmol，3.07mL，1.3eq)。使混合物升温到25℃，并在25℃下搅拌2.5小时。TLC(PE:EtOAc＝5:1)表明起始物质被完全消耗并且形成一个新斑点。在0-5℃下将混合物倒入饱和NaHCO

在-70℃下在N

向2-(二苯亚甲基氨基)-2-[[4-(甲氧基甲氧基)苯基]甲基]丁酸叔丁酯(1.03g，2.17mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液中添加柠檬酸水溶液(21.81g，5.68mmol，21.83mL，5％纯度，2.61eq)，并将反应物在25℃下搅拌6小时。LC-MS(ET28600-23-P1A，RT＝2.371分钟)显示起始物质被完全消耗。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并将混合物用EtOAc(60mL*3)萃取。将合并的有机相用无水Na

向2-氨基-2-[[4-(甲氧基甲氧基)苯基]甲基]丁酸叔丁酯(0.25g，808.02μmol，1eq)的二恶烷(3mL)溶液中添加HCl水溶液(2.5M，6.46mL，20eq)。将混合物在60℃下搅拌3小时。LC-MS(ET28600-33-P1B，产物：M+1＝210，RT＝0.877分钟)显示起始物质被完全消耗。将笔记本ET28600-24-P1页上的反应混合物合并到ET28600-33-P1进行后处理。将反应混合物在水(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO

化合物P：4-(2-氨基乙基)-2-甲基苯酚

向4-羟基-3-甲基-苯甲醛(1g，7.34mmol，1eq)在CH

在0℃下在N

化合物Q：2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙酸

在0℃下向2-(二苯亚甲基氨基)乙酸叔丁酯(2g，6.77mmol，1eq)在DMF(20mL)中的混合物中一次性添加NaH(324.98mg，8.13mmol，60％纯度，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后向混合物中添加4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基-苯(1.88g，8.13mmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应物被完全消耗，并且检测到具有所需m/z的一个主峰(M+1＝446.2，RT＝2.434分钟)。将混合物在0-5℃下倒入饱和NaHCO

在-70℃下在N

将2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(0.27g，587.50μmol，1eq)在HBr水溶液(8.32g，41.12mmol，5.58mL，40％纯度，70eq)中的混合物在100℃下搅拌4小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)表明2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸叔丁酯被完全消耗。用EtOAc(15mL*3)萃取反应混合物。将水层减压浓缩以去除有机物。将粗物质通过制备型HPLC(柱：Nano-micro Kromasil C18 80*25mm3μm；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：1％-8％，7分钟)纯化。通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：1％-10％，10分钟)进一步纯化粗产物。获得呈白色固体状的呈HCl盐的2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(15mg，70.31μmol，12％产率，99％纯度)。LCMS m/z＝212.1.

化合物R：2-氨基-3-氟-2-(3-羟基苄基)丙酸

在0℃下向2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸(10g，55.19mmol，1eq)在乙酸叔丁酯(86.60g，745.54mmol，100.00mL，13.51eq)中的溶液中逐滴添加过氯酸(12.67g，88.31mmol，7.63mL，70％纯度，1.6eq)。将混合物在25℃下搅拌10小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R

向2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸叔丁酯(4.35g，18.33mmol，1eq)在甲苯(90mL)中的溶液中添加4A分子筛(4.35g)和TsOH(157.84mg，916.58μmol，0.05eq)。在25℃下在N

在0℃下向2-(二苯亚甲基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸叔丁酯(2.4g，5.98mmol，1eq)在DMF(25mL)中的混合物中添加NaH(286.90mg，7.17mmol，60％纯度，1.2eq)。将混合物在15℃下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中逐滴添加MOMCl(673.79mg，8.37mmol，635.65μL，1.4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，R

在N

向2-(二苯亚甲基氨基)-2-(氟甲基)-3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(1.38g，2.89mmol，1eq)在THF(35mL)中的溶液中添加柠檬酸(28.98g，7.54mmol，29.01mL，5％纯度，2.61eq)。将混合物在25℃下搅拌6小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，R

向2-氨基-2-(氟甲基)-3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(240mg，765.88μmol，1eq)在THF(20mL)中的混合物中添加NaHCO

向2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氟甲基)-3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯(300mg，670.40μmol，1eq)在THF(10mL)中的混合物中添加HCl水溶液(2.5M，5.36mL，20eq)。将混合物在60℃下搅拌3小时。LCMS显示2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氟甲基)-3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯被完全消耗。将混合物减压浓缩以去除THF。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，用无水Na

向2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氟甲基)-3-(3-羟基苯基)丙酸叔丁酯(100mg，247.87μmol，1eq)在ACN(20mL)中的混合物中添加TMSI(148.79mg，743.60μmol，101.22μL，3eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，R

化合物S和T：(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸和(R)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸

同时进行两种反应，并且组合在一起进行后处理。将TsOH(6.53g，37.9mmol，0.15eq)和MgSO

同时进行四种反应并且组合在一起进行后处理。在0℃下向(S,E)-2-(亚苄基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(20g，61.5mmol，1.00eq)在DMF(200mL)中的溶液中逐份添加NaH(2.70g，67.6mmol，60％纯度，1.10eq)。添加后，将所得悬浮液在0℃下搅拌1.5小时。将MOMCl(4.95g，61.5mmol，4.67mL，1.00eq)一次性添加到悬浮液中，并且将悬浮液在0℃下搅拌1小时。LCMS(ET27430-22-P1A2)显示起始物质被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将四个反应组合在一起进行后处理。将悬浮液缓慢倒入NaHCO

同时进行四种反应并且组合在一起进行后处理。在-70℃下将LDA(2M，29.8mL，2.20eq)逐滴添加到THF(50mL)中。添加后，将HMPA(12.1g，67.7mmol，11.9mL，2.50eq)一次性添加到溶液中，之后在-70℃下逐滴添加(S,E)-2-(亚苄基氨基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯(10.0g，27.1mmol，1.00eq)在THF(20mL)中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下将氟碘甲烷(10.8g，67.7mmol，2.50eq)逐滴添加到溶液中。添加后，将溶液在-70℃下搅拌1小时。LCMS(ET27430-25-P1A2)显示起始物质被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将四个反应组合在一起进行后处理。将溶液缓慢倒入NaHCO

向(E)-2-(亚苄基氨基)-3-氟-2-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)丙酸叔丁酯(60g，149mmol，1.00eq)在THF(150mL)中的溶液中添加柠檬酸一水合物(1.08kg，257mmol，1200mL，5％纯度，1.72eq)。将溶液在20℃下搅拌5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，物质的R

向(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)丙酸叔丁酯(6.52g，20.8mmol，1.00eq)在THF(30mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2.5M，83.2mL，10.0eq)。将溶液在60℃下搅拌3小时。LCMS(ET27430-31-P1A2)显示反应完成。将反应溶液冻干，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*80mm*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-9％，20分钟)纯化，得到(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸(2.3g，10.8mmol，51.9％产率)。LCMS m/z＝214.

向(R)-2-氨基-3-氟-2-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)-丙酸叔丁酯(6.77g，21.6mmol，1.00eq)在THF(30mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2.5M，86.4mL，10.0eq)。将溶液在60℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应溶液冻干，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*80mm*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-9％，20分钟)纯化，得到呈白色固体状的(R)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸(2.3g，10.8mmol，49.9％产率)。

化合物U：2-氨基-2-(氟甲基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸

向250-mL圆底烧瓶中的3-(4-甲氧基苯基)丙醛溶液装入NH

化合物V：3-(4-羟基苯基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸

将氯甲酸甲酯(1eq)添加到2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸和NaHCO

化合物W：3-氟-2-(4-羟基苄基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-丙酸

将氯甲酸甲酯(1eq)添加到(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸和NaHCO

化合物X：2-乙酰胺基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸

向2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸和许尼希氏碱(Hunig’s base)(5eq)在THF(0.2M)中的溶液中添加乙酸酐(1.5eq)。在室温下搅拌混合物过夜。用H

化合物Y：3-氟-2-(4-羟基苄基)-2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸

向(S)-2-氨基-3-氟-2-(4-羟基苄基)丙酸和许尼希氏碱(5eq)在THF(0.2M)中的溶液中添加乙酸酐(1.5eq)。在室温下搅拌混合物过夜。用H

化合物Z：2-氨基-2-苄基-3-氟丙酸

将2-氟乙腈(1eq)溶解在无水甲苯(1M)中。将溶液冷却到0℃。在氩气气氛下向反应混合物中缓慢添加苯基氯化镁(2M，1eq)。搅拌反应2小时。通过添加水(5mL)和1M HCl(5mL)来淬灭。向这一溶液中添加50mL乙酸乙酯，用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥。通过过滤分离产物并去除溶剂。通过柱色谱纯化，并直接携载至下一步。将酮转移到圆底烧瓶中，并装入NH

实例2：酪氨酸脱羧酶的体外抑制

通过遵循先前公布的文献程序(《科学(Science)》,2019年6月14日:第364卷,第6445期,eaau6323)获得酪氨酸脱羧酶(tdc)。将tdc(220nM最终浓度)在冰上解冻，随后在200mM乙酸钠缓冲液(pH5.5)中与5-磷酸吡哆醛(2.2mM最终浓度)混合，所述缓冲液任选地含有1mM TCEP。向这一混合物中添加最终浓度为1000、333、111、37、12、4.1、1.4或0μM的抑制剂(最终体积：100μL；抑制剂在DMSO、H

通过使用配备有Acquity UPLC的Agilent 6470三重四极杆质谱仪来对每个反应中形成的多巴胺进行量化。流动相A由含有10mM甲酸铵的H

通过将面积相对于每个样品内的甲苯磺丁脲内标面积归一化来对多巴胺的量进行量化。随后将这一相对响应与标准曲线的响应进行比较，以获得每个样品内形成的多巴胺。在GraphPad Prism 8中绘制预温育阶段时所形成的多巴胺的浓度随抑制剂浓度的变化，并使用标准IC

表1

实例3：体外粪肠球菌脱羧活性的抑制

从-80℃冷冻箱中取出200μL的粪肠球菌v583的小瓶，并在含有95/5N

在过夜温育后，将40μL饱和起子培养物与744μL已补充有1.5mM左旋多巴的无菌厌氧BHI肉汤，pH 5混合。向其中加入16μL已溶解在DMSO、H

温育24小时后，去除密封件，并将每个板的内含物与含有0.1％(v/v)甲酸和作为内标的200nM甲苯磺丁脲的400μL乙腈混合。将样品混合，随后离心(4,000g，10分钟)。将200μL每种上清液转移到单独的板中。

通过使用配备有Acquity UPLC的Agilent 6470三重四极杆质谱仪来分析样品。流动相A由含有10mM甲酸铵的H

通过比较将面积相对于每个样品内的甲苯磺丁脲内标面积归一化来对左旋多巴的量进行量化。随后将这一相对响应与标准曲线的响应进行比较，以获得每个样品内的残余左旋多巴。随后在GraphPad Prism8中绘制残留的左旋多巴的浓度随抑制剂浓度的变化，并使用标准IC

表2

实例4：对粪便物中多巴胺产生的抑制

本实例代表实例8中所述的方法。可以通过尝试利用qPCR用对tydc基因具有特异性的引物扩增所述基因来测定粪便样品是否存在所述基因。给出低于检测限的信号的样品可用于后续步骤中。

遵循如实例6中详述的步骤1-2，可以使粪肠球菌v583生长。

粪肠球菌v583可以一定稀释度添加到步骤1中所获得的样品中，所述稀释度计算为表示存在的所有生物体的0％、0.1％、1％、2％、5％或10％。可以将底物(d

持续指定时间段并在一定温度下(例如，在37℃下8小时)温育之后，使样品与LCMS分析相兼容，并且使用如实例4中的LCMS分析测定产物的量。

在不脱离本公开的范围和精神的情况下，所述的公开内容的各种修改和变化对于本领域的技术人员将为显而易知的。尽管本公开已结合具体实施例进行描述，但应理解，所要求保护的公开内容不应过分限于所述具体实施例。实际上，本领域的技术人员显而易知的用于实施本公开的所述的模式的各种修改旨在处于本公开的范围内。

其它实施例在权利要求书中。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种化合物，其选自以下化合物

2.一种化合物，其选自以下化合物

3.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

条件是所述化合物并非式(I)化合物，其中n为0；R

4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(I-a)化合物：

5.根据权利要求3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0或1；

R

R

R

R

R

R

条件是存在至少一个R

6.根据权利要求3至5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

7.根据权利要求3至6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

8.根据权利要求3至7中任一项所述的式(I)化合物，其中每个R

9.根据权利要求3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

10.根据权利要求3至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

11.根据权利要求3至9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

12.根据权利要求3至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

13.根据权利要求3至11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

14.根据权利要求3至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

15.根据权利要求3至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

16.根据权利要求3、4和6至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

17.根据权利要求3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

18.根据权利要求3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

19.根据权利要求3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

20.根据权利要求3至16中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R

21.根据权利要求3至20中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。

22.根据权利要求3至20中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

23.根据权利要求3和4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0；

R

R

R

R

R

R

24.根据权利要求3、4和23中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中

n为0；

R

R

R

R

R

R

25.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂以及至少一种选自根据权利要求1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体。

26.一种治疗帕金森病的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种选自根据权利要求1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体或根据权利要求25所述的药物组合物。

27.一种抑制脱羧酶介导的L-DOPA向L-多巴胺转化的方法，其包含使所述脱羧酶与至少一种选自根据权利要求1至24中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐的实体或根据权利要求25所述的药物组合物接触。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述脱羧酶为酪氨酸脱羧酶。