癌症生存期预测方法、装置、计算设备及计算机可读存储介质

技术领域

本发明涉及癌症生存期预测，具体的，涉及一种癌症生存期预测方法、装置、计算设备及计算机可读存储介质。

背景技术

癌症是导致人类死亡的常见疾病之一，其原因为人体正常细胞产生癌变，且癌变的细胞拥有无限的分化和增殖的能力，癌症发生和发展通常是一个多因子、多步骤的复杂过程。2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，目前为止，全球估计有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例。因此，准确地预测癌症患者的生存期对于癌症患者的心理康复，以及指导临床医生制定合适的治疗方案都有着重要的意义。

对癌症进行生存期预测主要有两种预测方法：1)生存期临床预测方法，其是医生利用临床数据并结合一些非正式的主观方法(如经验等)对患者的生存期做出判断，它评估较为灵活，但因受制于认知偏差的影响而不可避免地降低了预测准确性。对于某些癌症，即使是富有经验的临床肿瘤专家，预测生存期的准确率也只有20％左右。2)生存期计算预测方法，其利用预测算法对生存期相关因素进行分析，并建立生存期预测模型。研究表明癌症的发生和发展明显受到某些基因标志物biomarker的影响，因此早期的癌症生存期计算预测方法主要集中于挖掘癌症相关基因标志物。现有大量研究显示，相比于单基因疾病，癌症的发生和发展过程往往有很多基因参与，且每个基因都会对人体产生重要影响。因此如今的癌症生存期预测主要围绕基因表达数据开展。例如，van de Vijver等人在98个乳腺癌患者的基因表达数据中，采用多变量分析方法找出了包含70个与癌症生存期相关的基因标志物。此外，Wang等人从癌症患者数据集中，进一步找出了包含76个基因的癌症生存期相关的基因标志物，并利用该基因标志物对测试集数据进行预测，取得了48％的特异性和93％的敏感性的预测性能。

虽然上述工作表明基因标志物在癌症生存期预测中起着重要的作用，但是这类方法采用一些简单的基因标志物筛选方法如多变量分析、假设检验等，依然存在缺陷。由于基因表达数据是一种包含大量基因的高维数据，因此这类方法效率较低。因此，Xu等人提出了一种基于支持向量机的特征选择方法用于选择数据中关键基因(特征)。该方法采用两步特征选择算法来处理高维的特征集合，并筛选能够帮助预测的重要特征。结果表明基于机器学习的特征选择方法明显优于传统的人工选择方法。

利用机器学习方法对基因表达谱数据建立预测模型依然存在着一些问题：(1)样本数量远少于特征基因的个数(2)样本数据噪声大，这些都会导致预测模型产生过拟合问题，从而阻碍了深度学习技术的使用，因为通常训练过程需要大量的样本。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种癌症生存期预测方法，包括：获取待预测癌症患者的基因表达谱数据；将所述基因表达谱数据作为输入提供给训练好的神经网络预测模型，所述神经网络预测模型被训练基于癌症患者的基因表达谱数据而对所述癌症患者的生存期进行预测；获取所述神经网络预测模型的输出，得到待预测癌症患者的生存期预测结果。

在一种实施例中，所述神经网络预测模型以如下方式进行训练：根据癌症患者基因表达谱数据构建差异基因调控网络A，其中A是一个p×p的邻接矩阵，包括癌症患者的p个特征基因的表达值，

在一种实施例中，所述癌症患者基因表达谱数据在构建差异基因调控网络前进行预处理。

在一种实施例中，所述预处理包括缺失值填充、数据标准化、数据特征选择中的至少一者。

在一种实施例中，根据不同状态下基因间的表达水平相关性的变化筛选差异共表达基因和差异共表达关系来构建差异共表达网络；其中，使用链接的定量方法采用半阈值策略：如果特定链路的两个共表达值中的至少一个超过阈值，则保持来自两个不同状态的两个基因共表达网络中的链路，删除那些在两个网络中的相关值都不重要的非信息链接。

在一种实施例中，在构建的差异共表达网络中，使用TF-target调控关系的先验知识来识别特定的调控子网络，获取差异调控基因和差异调控关系，其中，将差异共表达基因和差异共表达关系在TF2target库中进行映射，如果差异共表达基因是TF，则认为该差异共表达基因为差异调控基因，如果差异共表达基因不是TF，但其上游的TF能在TF2target库中存在，这样的差异共表达基因也被保留在差异调控基因的列表中；对于差异共表达关系，将其鉴定为两种差异调控关系，如果一对差异共表达关系恰好是一个TF调控靶基因的关系，把这类TF定义为第一类差异调控关系，如果一对差异共表达关系中的两个基因恰好被同一个上游TF所调控，把这类TF定义为第二类差异调控关系。

根据本发明的第二方面，提供了一种癌症生存期预测装置，包括：数据获取模块，用于获取待预测癌症患者的基因表达谱数据；预测模块，用于将所述基因表达谱数据作为输入提供给训练好的神经网络预测模型，所述神经网络预测模型被训练基于癌症患者的基因表达谱数据而对所述癌症患者的生存期进行预测；预测结果获取模块，用于获取所述神经网络预测模型的输出，得到待预测癌症患者的生存期预测结果。

所述预测模块以如下方式对所述神经网络预测模型进行训练：根据癌症患者基因表达谱数据构建差异基因调控网络A，其中A是一个p×p的邻接矩阵，包括癌症患者的p个特征基因的表达值，

根据本发明的第三方面，提供了一种计算设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有程序，所述处理器执行所述程序时实现上述癌症生存期预测方法。

根据本发明的第四方面，提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，所述程序被处理器执行时实现上述癌症生存期预测方法。

本发明在一定程度上缓解了过拟合的程度，可较为准确的适用于癌症预后生存状态的预测。

附图说明

图1示出了本发明实施例的癌症生存期预测方法流程图。

图2示出了本发明实施例的基因共表达网络。

图3示出了本发明实施例的利用差异调控分析进行特征选取的流程。

图4示出了本发明实施例的神经网络结构图。

图5a示出了本发明实施例的GSE10143样本集的ROC曲线。

图5b示出了本发明实施例的GSE14520样本集的ROC曲线。

图5c示出了本发明实施例的TCGA样本集的ROC曲线。

图6a示出了本发明实施例的GSE10143样本集的生存曲线。

图6b示出了本发明实施例的GSE14520样本集的生存曲线。

图6c示出了本发明实施例的TCGA样本集的生存曲线。

图7示出了本发明实施例的癌症生存期预测装置结构图。

图8示出了用于实现本发明实施例的癌症生存期预测方法的计算设备内部结构图。

具体实施方式

深度学习是机器学习的一个新的领域，它极大的推动了图像处理以及语音识别等智能领域的发展。深度神经网络(Deep Neural Networks，DNN)是深度学习中一个重要应用。DNN已经应用在神经影像、医学影像组织等医学相关的研究中。但在疾病模型的建立上的相关研究还较少，DNN有个最重要的特点就是对特征选择依赖小，特征选择工作在模型实验中可以完成。

进一步的，Graph-Embedded Deep Feedforward神经网络模型(GEDNN)将已知的基因网络集成到深度神经网络体系结构中，可以实现网络层之间的稀疏连接，从而有效的防止过度拟合的问题。本申请将该方法应用于癌症，例如肝癌的预后生存状态预测问题中，构建了基于差异基因调控网络(Gene Regulatory Networks，GRN)嵌入的深度神经模型。

研究表明基因特定的生理活动与细胞中的基因的表达水平相关，同时基因的表达水平可能会受到其他基因的影响，这种基因间的相互调控关系所形成的调控网络支配着生物体的各种生命活动。基因调控网络对基因表达的调控和表型的控制都起着决定性的作用。通过构建和利用基因调控网络信息，可以从系统角度了解细胞内所发生的生理活动，了解细胞中各种生物分子间的相互作用，以及通过合作方式使各基因表达水平产生变化，从而从系统的角度为生命运动的进程提供行为预测。应用基因调控网络来研究癌症能够获得传统分子实验难获得的对癌症的新认识，由于癌症是一个多基因相关的复杂系统，不同阶段的调控网络会存在差异，识别发生变化的调控关系及基因，构建差异基因调控网络已被证实可高效地用于揭示复杂疾病发生的机制。本申请利用DCGL2软件包中的差异调控分析方法对基因的表达谱数据构建差异基因调控网络进行特征筛选从而得到关键致病基因和调控关系，并将调控网络信息嵌入到GEDNN神经网络模型中进行生存期预测。

具体的，参考图1，在本申请的一种实施例中，癌症生存期预测方法包括如下步骤：1)获取待预测癌症患者的基因表达谱数据；2)将所述基因表达谱数据作为输入提供给训练好的神经网络预测模型，所述神经网络预测模型被训练基于癌症患者的基因表达谱数据而对所述癌症患者的生存期进行预测；3)获取所述神经网络预测模型的输出，得到待预测癌症患者的生存期预测结果。其中，神经网络预测模型以如下方式进行训练。

根据癌症患者基因表达谱数据构建差异基因调控网络

收集大量现有的组学数据库中肿瘤相关的数据。从相关数据库中下载肿瘤相关组学数据如基因表达并进行进一步如缺失值填充、数据标准化、数据特征选择等预处理，从而构建出之后所用的肿瘤相关数据集，也即基因表达谱数据。

从预处理后的基因表达谱数据中选出在normal(正常)和cancer(癌症)中同时有配对的基因表达数据的样本。根据不同状态下基因间的表达水平相关性的变化筛选差异共表达基因DCGs和差异共表达关系DCLs来构建特定的差异共表达网络DCN，如图2所示。使用链接的定量方法采用半阈值策略：如果特定链路的两个共表达值中的至少一个超过阈值，则保持来自两个不同状态的两个基因共表达网络中的链路，删除那些在两个网络中的相关值都不重要的非信息链接。

由于在生物表型变化的过程中，大部分的调控关系是没有发生变化的，为了能够有效地聚焦到发生变化的调控关系，需要先筛选一组代表调控关系发生显著变化的基因。在构建的差异共表达网络中，使用TF-target调控关系的先验知识来识别特定的调控子网络，获取差异调控基因DRG和差异调控关系DRL。DCGL v2.0软件包中的差异调控分析方法在筛选差异调控基因(DRGs)和差异调控基因对(DRLs)的过程中，将差异共表达基因DCGs和差异共表达关系DCLs在TF2target库中进行映射。如果DCG恰好是TF，则认为该DCG为DRG(如图3中左边表格的基因A和B)，如果DCG不是TF，但其上游的TF能在TF2target库中存在，这样的DCG虽然不是DRG但也被保留在DRG的列表中(如图3中左边表格的基因C和D)。对于DCLs，将其鉴定为两种DRLs，如果一对DCL恰好是一个TF调控靶基因的关系，把这类TF定义为第一类DRL：TF2target_DCL(如图3中右边表格的(A，B))；如果一对DCL中的两个基因恰好被同一个上游TF所调控，这类TF定义为第二类DRL：TF_bridged_DCL(如图3中右边表格的(B，C))。基因调控网络可以抽象上表现为一个无权图，每个基因是图的一个结点，如果两个基因之间存在关系，这两个节点间存在一条边，最终该图可以利用邻接矩阵表示。

构建图嵌入深度神经网络预测模型

图嵌入式深度神经网络(GEDNN)模型与常见的全连接深度神经网络的区别在于它没有让输入层和第一个隐藏层完全连接，而是将特征图嵌入第一个隐藏层，从而实现了具有固定信息的稀疏连接。

参考图4，本申请设计了一个五层神经网络，其包括：输入层(p个特征)，输出层(两个特征)和三层隐藏层(从第一层到第三层分别具有p个特征，64个特征和16个特征)，其中第一个隐藏层为图嵌入层：

t

其中A为前文构建的差异基因调控网络，它是一个p×p的邻接矩阵：

使用ELU激活函数：

使用所述图嵌入深度神经网络预测模型对输入的样本集进行训练，得到模型参数的最终值。为了训练DNN模型，本申请使用L2范数作为正则化项并且利用droupout方法降低过拟合的程度，并选择使用Adam优化器，即最广泛使用的传统梯度下降算法的变种学习算法进行参数学习。此外，本申请使用优化器的小批量训练策略在每次迭代中随机训练一小部分样本。

本申请使用两套来自于癌症基因组图谱GEO数据库和一套来自于TCGA数据库的肝癌RNA-seq数据集分别构造基因调控网络，获得差异调控基因DRG和连接DRL(差异调控关系)。每套数据集由基因表达谱组成，来自GEO的数据集1有80名癌症患者组织样本和82名正常组织样本，每个样本包含6100个特征基因，来自GEO的数据集2有221名癌症患者组织样本和210名正常组织样本，每个样本包含13050个特征基因，来自TCGA的数据集3有373名癌症患者组织样本和50名正常组织样本，每个样本包含56926个特征基因，以及包含各种疾病状态测量的临床数据。利用DCGL2软件包中的差异调控分析方法对各数据集的表达谱数据构建差异基因调控网络，然后合并得到1869个差异调控基因和421380个差异调控关系。

结合得到的差异调控基因和调控关系，本申请分别使用来自GEO数据库的GSE10143、GSE14520数据集和来自TCGA数据库的数据集3制作用于生存期预测任务的样本集。对于GSE10143样本集，筛选出了1378个差异调控基因作为样本集的特征，对于每个基因的表达值做归一化处理，根据样本中的生存期情况，决定以肝癌的十年存活状态作为预测目标。对于GSE14520样本集，筛选出了1253个差异调控基因作为样本集的特征，对于每个基因的表达值做归一化处理，根据样本中的生存期情况，决定以肝癌的五年存活状态作为预测目标。对于来自TCGA样本集，筛选出了768个差异调控基因作为样本集的特征，对于每个基因的表达值做归一化处理，根据样本中的生存期情况，以肝癌的十年存活状态作为预测目标。

使用构建的图嵌入深度神经网络模型和普通的DNN模型对三组样本集进行训练，在训练集中进行了10次验证实验，平均AUC(Area Under Curve，ROC曲线下面积，其中ROC为receiver operating characteristic curve的缩写，即受试者工作特性曲线，其横轴为假阳性率False positive rate，FPR，纵轴为真阳性率True positive rate，TPR)结果如下表1:

表1

表1是训练后的模型在训练集中交叉验证的AUC预测值，标明的模型训练的泛化能力。

除此平均AUC之外，正确率，精确率，召回率，F1分数四种评价指标综合结果如下表2：

表2

正确率(Accuracy)就是所有的预测正确(正类负类)的占总的比重。

精确率(Precision)，又称查准率，是正确预测为正的占全部预测为正的比例。召回率(Recall)，又称查全率。即正确预测为正的占全部实际为正的比例。F1值(F1 Score)是精确率和召回率的调和平均。

在最终测试集中,基于差异基因调控网络嵌入的神经网络模型在GSE10143样本中的预测AUC值为0.9583，在GSE14520样本中的预测AUC值为0.7823，在TCGA样本中的预测AUC值为0.7214，相应的ROC曲线分别如图5a、图5b和图5c所示，与普通DNN模型相比的结果表明了本申请的方法在一定程度上缓解了过拟合的程度，并且可较为准确的适用于癌症，例如肝癌患者预后生存状态的预测。本申请通过有针对性的构建差异调控网络，以据此训练神经网络模型，从而在数据应用上取得了更好的效果，得到了更为优异的预测效果，而在硬件(例如存储器资源)消耗、处理时间方面与现有技术并无多少增加。

利用最终得到的模型，对三组样本集的所有样本进行分类，各自得到预测的三个患者分组，对其绘制生存曲线(Survival curve)，生成曲线用来研究个体的存活概率与时间的关系，以随访时间为横轴，生存率为纵轴，将各点连成曲线，结果如图6a、6b和6c所示。

参见图7，本发明实施例的一种癌症生存期预测装置包括：数据获取模块，用于获取待预测癌症患者的基因表达谱数据；预测模块，用于将所述基因表达谱数据作为输入提供给训练好的神经网络预测模型，所述神经网络预测模型被训练基于癌症患者的基因表达谱数据而对所述癌症患者的生存期进行预测；预测结果获取模块，用于获取所述神经网络预测模型的输出，得到待预测癌症患者的生存期预测结果。其中，预测模块以如下方式对所述神经网络预测模型进行训练：根据癌症患者基因表达谱数据构建差异基因调控网络A，其中A是一个p×p的邻接矩阵，包括癌症患者的p个特征基因的表达值，

本申请的方法可以实现在计算设备中。计算设备的一个示例性的内部结构图可以如图8所示，该计算设备可以包括通过系统总线连接的处理器、存储器、外界接口、显示器和输入装置。其中，处理器用于提供计算和控制能力。存储器包括非易失性存储介质、内存储器。该非易失性存储介质存储有操作系统，应用程序、数据库等。内存储器为非易失性存储介质中的操作系统和程序的运行提供环境。外界接口包括例如网络接口，用于与外部的终端通过网络连接通信。外界接口也可以包括USB接口等等。该计算设备的显示器可以是液晶显示屏或者电子墨水显示屏，输入装置可以是显示屏上覆盖的触摸层，也可以是例如计算设备外壳上设置的按键、轨迹球或触控板，还可以是外接的键盘、触控板或鼠标等。

计算设备中的非易失性存储介质存储的程序在被处理器执行时可以实现上述癌症生存期预测方法。另外，非易失性存储介质也可以以单独的物理形式存在，例如一U盘，当其与一处理器连接时，U盘上存储的程序被执行可以实现上述方法。本发明的方法，也可以实现为苹果或安卓应用市场中的一个APP

(应用程序)，供用户下载到各自的移动终端运行。

本领域技术人员可以理解，图8中示出的结构，仅仅是与本申请方案相关的部分结构的框图，并不构成对本申请方案所应用于其上的计算设备的限定，具体的计算设备可以包括比图中所示更多或更少的部件，或者组合某些部件，或者具有不同的部件布置。

如上所述，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的计算机程序可存储于一非易失性计算机可读存储介质中，该计算机程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，本申请所提供的各实施例中所使用的对存储器、存储、数据库或其它介质的任何引用，均可包括非易失性和/或易失性存储器。非易失性存储器可包括只读存储器(ROM)、可编程ROM(PROM)、电可编程ROM(EPROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)或闪存。易失性存储器可包括随机存取存储器(RAM)或者外部高速缓冲存储器。作为说明而非局限，RAM以多种形式可得，诸如静态RAM(SRAM)、动态RAM(DRAM)、同步DRAM(SDRAM)、双数据率SDRAM(DDRSDRAM)、增强型SDRAM(ESDRAM)、同步链路(Synchlink)DRAM(SLDRAM)、存储器总线(Rambus)直接RAM(RDRAM)、直接存储器总线动态RAM(DRDRAM)、以及存储器总线动态RAM(RDRAM)等。

以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

本发明所述的计算机，是广义上的一种能够按照事先设定或存储的指令，自动进行数值计算和/或信息处理的计算设备，其硬件可以包括至少一个存储器、至少一个处理器，以及至少一个通信总线。其中，所述通信总线用于实现这些元件之间的连接通信。处理器可以包括但不限于微处理器。计算机硬件还可以包括专用集成电路(ApplicationSpecific Integrated Circuit，ASIC)、可编程门阵列(Field－Programmable GateArray，FPGA)、数字处理器(Digital Signal Processor，DSP)、嵌入式设备等。所述计算机还可包括网络设备和/或用户设备。其中，所述网络设备包括但不限于单个网络服务器、多个网络服务器组成的服务器组或基于云计算(Cloud Computing)的由大量主机或网络服务器构成的云，其中，云计算是分布式计算的一种，由一群松散耦合的计算机集组成的一个超级虚拟计算机。

计算设备可以是，但不限于任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的个人电脑、服务器等终端。本文中的计算设备还可以包括移动终端，其可以是，但不限于任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的电子设备，例如，平板电脑、智能手机、个人数字助理(Personal Digital Assistant，PDA)、智能式穿戴式设备等终端。计算设备所处的网络包括，但不限于互联网、广域网、城域网、局域网、虚拟专用网络(Virtual Private Network，VPN)等。

所述存储器用于存储程序代码。所述存储器可以是集成电路中没有实物形式的具有存储功能的电路，如RAM(Random-Access Memory，随机存取存储器)、FIFO(First InFirst Out)等。或者，所述存储器也可以是具有实物形式的存储器，如内存条、TF卡(Trans-flash Card)、智能媒体卡(smart media card)、安全数字卡(secure digital card)、快闪存储器卡(flash card)等储存设备等等。

所述处理器可以包括一个或者多个微处理器、数字处理器。所述处理器可调用存储器中存储的程序代码以执行相关的功能。例如，图8中所述的各个模块是存储在所述存储器中的程序代码，并由所述处理器所执行，以实现上述方法。所述处理器又称中央处理器(CPU，Central Processing Unit)，可以是一块超大规模的集成电路，是运算核心(Core)和控制核心(Control Unit)。

需要说明的是，对于前述的各方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和模块并不一定是本发明所必须的。

在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。

在本申请所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的装置，可通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如所述单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个单元或元件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口，装置或单元的间接耦合或通信连接，可以是电性或其它的形式。

所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。

另外，在本发明的各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理单元中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个单元中。上述集成的单元既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能单元的形式实现。

所述集成的单元如果以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的全部或部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可为个人计算机、服务器或者网络设备等)执行本发明各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：U盘、只读存储器(ROM，Read-Only Memory)、随机存取存储器(RAM，Random Access Memory)、移动硬盘、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。