一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物设计制造领域，具体涉及一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂及其制备方法。

背景技术

药物是指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质。药物对人类生命健康及公共卫生安全事业有着重要的影响，同时也是每一个人生活的必需品。药物的种类很多，其中口服固体控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。口服固体控释制剂因具有使用方便、释药缓慢、毒副作用小、疗效好、可定时定位释药等特点备受关注。适合于需长期服药患者，而且为老人、儿童及吞咽固体困难的患者降低了服药频率。因此口服固体控释制剂在人类疾病治疗方面具有重要的应用价值。

为了有效改善口服固体控释制剂的释药效果，研究者通过改变制剂的形状和药用辅料的成分，从而寻求理想控释效果的实现途径。但是无论如何改变制剂结构和药用辅料的成分，最终都将因为制剂中药物成分的均匀分布而导致单位时间内药物的溶出量无法维持在一个稳定的水平，因此不能达到理想的控释效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂及其制备方法，解决现有技术中活性药物成分在制剂内分布均匀导致控释效果不理想的技术问题。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、将活性药物成分和药用辅料在制剂中的分布进行分离设计；

所述分离设计具体为：利用浓度梯度函数定义制剂内部活性药物成分在不同位置的浓度；

S2、对分离设计后的成分信息进行重新组合，得到组合后的成分分布信息；

S3、将组合后的成分分布信息转化为微滴喷射3D打印设备可识别的切片；

S4、利用双通道微滴喷射3D打印机进行打印；

S5、用药用辅料粉末材料承接打印机喷射的成分，从而粘结形成口服固体控释制剂。

进一步，S1中，浓度梯度函数具体为：

假设以制剂中心作为球心、半径为R的球体范围内全部为活性药物成分，并设球心处活性药物成分的浓度为1，构建以制剂空间内任意点到制剂中心的距离为自变量，制剂中活性药物成分浓度为因变量的浓度梯度函数；

粘结剂的喷打浓度与活性药物成分的喷打浓度互补，二者相加的总量保持不变。

进一步，浓度梯度函数的表达式为：

式中，ρ为制剂内任意一点到制剂中心的距离，a为修正常数，R为制剂平均半径，Δρ为骨架外层药物高浓度层的厚度。

进一步，采用圆柱体作为制剂的三维模型，浓度梯度函数的表达式为：

x，y为制剂在三维模型中的坐标。

进一步，S2中，对分离设计后的成分信息进行重新组合具体为：

将制剂中同一空间位置的活性药物成分分布信息与粘结剂分布信息进行组合。

进一步，S3具体为：对重组后信息按不同成分赋予不同颜色的方式进行定义，利用色彩定义材质分布的方法进行切片输出。

进一步，S4具体为：利用双通道微滴喷射3D打印机进行打印制备，一个通道喷射活性药物成分，另一个通道喷射粘合剂成分，利用药用辅料粉末作为载体承接以上两种成分的双通道粉末。

本发明话公开了所述制备方法制备得到的一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明公开了一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂及其制备方法，本发明提出的梯度函数定义活性药物成分在制剂中的浓度分布方法，从原理上解决了控释制剂无法实现理想控释效果的问题，设计过程更加科学合理；本发明提出的利用双通道微滴喷射原理3D打印制备口服固体控释制剂可以改变现有的制备工艺方式，可以制备符合函数设计要求的口服固体控释制剂，并且缩短了设备的开发周期。

附图说明

图1为本发明实施例中梯度函数对应的函数图像；

图2为本发明实施例中制剂三维模型内坐标系的建立方式图；

图3为本发明实施例中两种成分分布信息的组合过程及最终的单层切片图；

图4为本发明实施例中制剂在高度方向等间隔的切片图；

图5为本发明实施例中制剂各成分分布的三维模型图；

图6为发明实施例中打印设备原理图。

其中，1为材料一，2为材料二。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明了，以下结合附图及实施例进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅为本发明一部分实施例，而不是全部实施例。

本发明附图及实施例描述和示出的组件可以以各种不同的配置来布置和设计，因此，以下附图中提供的本发明实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而仅仅是表示本发明选定的一种实施例。基于本发明的附图及实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护范围。

本发明公开了一种基于微滴喷射的口服固体控释制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、将活性药物成分和药用辅料在制剂中的分布进行分离设计；

S2、对分离设计后的成分信息进行重新组合；

S3、将组合后的成分分布信息转化为微滴喷射3D打印设备可识别的切片；

S4、利用双通道微滴喷射3D打印机进行打印；

S5、用粉末材料承接打印机喷射的成分，从而粘结形成固体制剂。

步骤S1中的分离设计具体实现过程如下：

设计制剂中活性药物成分的浓度梯度函数：假设距离制剂中心位置半径R内的球体范围内全部为活性药物成分，并设此处活性药物成分的浓度为1，构建以制剂空间内任意点到制剂中心的距离为自变量，制剂中活性药物成分浓度为因变量的活性药物成分分布梯度函数，其具体表达式可由设计者自由设定。

粘结剂的喷打浓度需与活性药物成分的喷打浓度互补，二者相加的总量保持不变。

利用函数定义方式可以控制制剂内任意空间位置的活性药物成分浓度和粘合剂分布浓度，在设计过程中只需要改变活性药物成分的梯度函数就可以实现任意形式控释制剂的药物分布设计过程。

所述步骤S2中的成分信息重新组合具体实现过程如下：

利用色彩定义的方式，用不同的颜色信息代替不同成分分布信息，将制剂空间内同一点的药物浓度信息和粘合剂浓度信息进行组合。

所述步骤S3中，对步骤S2中得到的组合信息进行输出，将其信息进行格式转换，最终输出打印机可以识别的切片。

本发明为解决现有技术存在的活性药物成分在制剂中分布均匀导致无法达到理想控释效果问题，利用设计浓度梯度函数的方法，提出一种基于微滴喷射原理的口服固体控释制剂设计制备方法。通过设计浓度梯度函数，重组两种成分的分布信息，最终得到符合打印机输入要求的3D打印切片，通过打印制备实现对活性药物成分在制剂空间内分布的控制。

以下结合实施例对本发明的特征和性能进一步详细说明。

具体地，本发明实施例提供一种自定义浓度梯度函数，其函数图像如图1所示：

式中，ρ为制剂内任意一点到制剂中心的距离，a为修正常数，R为制剂平均半径，Δρ为骨架外层药物高浓度层的厚度。

之后将在制剂中心建立三维直角坐标系，并将制剂内部空间中任意点的坐标带入梯度函数中，从而得到具体的梯度函数。本例中采用圆柱体作为制剂的三维模型，图2为制剂三维模型内坐标系的建立方式。梯度函数具体化后如下式：

式中的x，y为制剂在三维模型中的坐标。

修正常数a在本例中均设为0，制剂平均半径R设为5，制剂高度设为5。

根据公式(2)，结合设计者具体设计的制剂的几何尺寸，最后就能得到对应的输出精度，便可得到活性药物成分在制剂空间中的分布信息，继续利用此方法便可定义制剂中粘合剂的分布信息。

将生成的两种分布信息进行组合，之后利用两种不同的颜色通道输出活性药物成分分布信息和粘合剂分布信息，此例中用黄色代表活性药物成分，黑色代表粘合剂成分，将两种信息进行同一位置的组合，最终进行符合打印机输入格式要求的切片输出。图3为两种成分分布信息的组合过程及最终的单层切片图，图4为制剂在高度方向等间隔的切片图。

图5为制剂各成分分布的三维模型图，图中白色表示活性药物成分，黑色表示粘合剂成分，由图5中可以看出，活性药物成分的浓度由制剂中心向四周逐渐减小，形成了药物浓度梯度。

之后利用如图6所示的双通道微滴喷射3D打印机进行打印制备，材料一1是活性药物成分，材料二2是粘结剂，利用粉末药用辅料作为制剂的载体材料承接喷射后的活性药物成分和粘合剂成分，经过逐层堆积最终形成制剂实体。

若要真正实现理想的控释效果，就必须改变制剂内活性药物成分的分布情况。通过改变制剂中活性药物成分在制剂内的分布，可控制活性药物成分的释放量，保证活性药物成分在单位时间内的释放量恒定，实现理想的控释效果。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围之内。