结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测模型

技术领域

本申请涉及一种结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测模型，特别是基于PET/CT的深度学习模型用于结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测，属于智能医疗技术领域。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在全球恶性肿瘤中位列第二，死亡率位列第三。一半以上的CRC患者会发生肝转移，而结直肠肝转移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)是CRC的主要死因。肝脏切除是对CRLM患者的最佳治疗方法，可将其5年生存率从5％提高到50％以上。然而，70％-80％的CRLM患者最初被认为是无法切除的。因此，如何通过术前放化疗将其转化为可切除的结直肠癌以进行根治性手术是目前结直肠外科一大临床痛点问题。

贝伐单抗(bevacizumab,Bev)是一种抗血管生成药物，已被广泛应用于CRLM的治疗，并有效提高了患者的总生存率(OS)。在BECOME研究(NCT01972490)中，证明了Bev联合化疗可以改善初始不可切除的RAS突变CRLM患者的切除率、反应率和生存率。Bev也被指南推荐为CRLM转化治疗的一线方案，但它缺乏用药的金标准，且转化切除率不理想，仍有近80％的患者不能成功转化。筛选对Bev治疗敏感的患者可能会提高反应率并减少不良事件。

传统的影像学检查能够反映CRC的大小、部位、形态、周围侵犯及远端转移等情况，但对诊断、预后判断及治疗效果的预测意义有限。影像组学(radiomics)的概念由荷兰学者Lambin教授于2012年提出，它从PET、MRI和增强CT等医学影像中高通量地提取影像特征，然后通过数据挖掘的方法建模来探寻影像与诊断、预后等目标的关联，显著提高影像的利用率。Dohan等人从PRODIGE9研究中开发了基于基线和化疗2个月后CT的影像组学模型，在接受FOLFIRI和Bev一线治疗的转移性CRC(metastatic CRC,mCRC)患者中，能够比RECIST1.1标准更好地预测患者总生存期并识别良好反应者。与CT相比，PET/CT作为一种多模态的成像方法，同时包含形态学和肿瘤病灶糖代谢方面的信息，可以更好地检测结直肠癌肝转移灶。一些研究显示，使用PET/CT可以帮助预测和评估Bev治疗CRLM患者的效果。在一个由79名乳腺癌患者组成的队列中，由基线PET/CT构建的影像组学模型很好地预测了新辅助化疗的病理完全反应率。另一项研究显示，基线PET+MRI影像组学模型很好地预测了直肠癌新辅助化疗的反应率，AUC高达0.86，PET单模态模型的AUC也达到0.84。此外PET/CT的CT成像也可以通过灌注成像评估肿瘤血管支持能力，从而提供详实的预后信息。Bev的作用机制是抑制新生血管生成，从而促进肿瘤缺氧和坏死。PETCT的糖代谢信息与肿瘤无氧糖酵解存在线性相关关系，并且是预测肿瘤发生发展的重要影像学特征。因此，可以推测PETCT组学和糖代谢指标是潜在的预测Bev疗效的特征性标志物和工具。

随着深度学习技术的发展和一批大型医学图像公开数据集的建立，基于深度学习的影像组学由于其针对性强、特征空间广的特点，能够自动发掘大量具有潜在相关性的影像特征，也被研究者们应用于CRC的分析中。Ferrari等(Ferrari R,Mancini-TerraccianoC,Voena C,et al.MR-based artificial intelligence model to assess response totherapy in locally advanced rectal cancer.Eur J Radiol,2019,118:1-9.DOI:10.1016/j.ejrad.2019.06.013)基于高分辨率T2WI的建立的深度影像组学模型，在验证队列上表现出良好的区分能力，判断病理完全应答(complete response，CR)与无应答(non-response，NR)的模型分别达到了0.86与0.83的AUC。然而，现有技术中，利用PET/CT影像组学模型预测RAS突变CRLM患者Bev转化治疗疗效的研究还没有公开。

发明内容

本申请目的是提供一种新的CRLM患者Bev转化治疗疗效预测模型，提高疗效预测的灵敏度、特异度。

为了达到上述目的，本申请的技术方案是提供了一种基于PET/CT的结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测模型的构建方法，基于影像学特征建立，具体步骤如下：

步骤一、收集拥有完整治疗前PET/CT图像的Bev转化治疗组的CRLM患者的PET和CT图像；

步骤二、对PET和CT标记肝转移灶的感兴趣区域；

步骤三、采用深度神经网络提取感兴趣区域的特征，对PET和CT的特征同时进行提取；

步骤四、将网络输出的特征利用高斯混合模型进行降维处理，将高斯混合模型的输出作为建立分类模型的图像特征；

步骤五、根据患者的分组，将图像特征、临床信息相结合，使用回归建立分类模型最终得到预测模型。

优选的，所述步骤三中采用深度神经网络提取感兴趣区域的特征，对PET和CT的特征同时进行提取，PET图像以2维形式进行，而CT图像以2.5维的形式进行；取患者包含感兴趣区域的PET断层，由于PET和CT的断层间隔不同，对每张涉及到的PET断层，选择位置上对应最相关的三张CT断层，通过1*1卷积的方式将这三张CT断层信息进行融合；PET的特征提取采用Resnet34网络，CT特征采用EfficientNet-b3网络。

优选的，所述回归为SVM、随机森林或Logistic回归方法。

本申请还提供了一种结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测模型，通过上述基于PET/CT的结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测模型的构建方法构建得到。

本申请提供的预测模型是基于PET/CT的深度学习模型，可以用于结直肠癌肝转移患者贝伐珠单抗转化治疗疗效预测，也可应用于临床施药方案制定一线，用于结直肠癌肝转移贝伐珠单抗转化治疗敏感人群的筛选。上述提供的CRLM患者Bev疗效预测模型的构建方法，采用深度神经网络，对肝转移灶PET和CT感兴趣区域的特征进行提取，将网络输出的深度特征利用GMM进行降维处理后，再与临床信息相结合，使用SVM、随机森林、Logistic回归等方式建立分类模型来预测CRLM患者Bev转化治疗疗效。

本申请提供的预测模型，通过内部验证集和外部验证集的验证表明该预测模型具有较高的稳定性、灵敏度和特异度。

附图说明

图1为预测模型在训练集、内部验证集和外部验证集中的ROC曲线。

具体实施方式

为使本申请更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。

实施例提供一种用于CRLM患者Bev转化治疗疗效预测的模型，模型的构建及验证过程主要分为以下两部分：

第一部分：模型的构建

1.1病例收集

构建CRLM患者Bev转化治疗疗效预测模型，收集入组74例拥有完整治疗前PET/CT图像的BECOME临床研究(NCT01972490)mFOLOFX6联合Bev转化治疗组的CRLM患者。

1.2PET/CT图像收集及特征提取

收集患者的PET和CT图像，由多名经验丰富的影像科医生核对并统一意见后，在PET/CT图像上标记出肝转移灶的感兴趣区域。

随后采用深度神经网络提取感兴趣区域的特征，对PET和CT的特征同时进行提取，其中PET以2维形式进行，而CT以2.5维的形式进行。取患者包含感兴趣区域的PET断层，由于PET和CT的断层间隔不同，对每张涉及到的PET断层，选择位置上对应最相关的三张CT断层，通过1*1卷积的方式将这三张CT断层信息进行融合。PET特征提取采用Resnet34网络，CT特征提取采用EfficientNet-b3网络进行提取。

为了便于将深度神经网络提取的图像特征与临床信息、蛋白标志物染色信息相结合，将网络输出的特征利用高斯混合模型进行降维处理，将高斯混合模型的输出作为建立分类模型的图像特征。最后，根据患者的分组，将图像特征、临床信息相结合，使用SVM、随机森林、Logistic回归等方式建立分类模型最终得到预测模型，该预测模型可以用于判断一个患者是否为Bev转化治疗敏感的CRLM人群。

具体的，74例CRLM患者肝转移灶PET/CT影像的感兴趣区域进行标注后，将其输入神经网络中进行高通量信息提取，使用GMM进行影像信息降维并融合临床信息后，训练分类模型，得到训练好的预测模型对后续每一例样本的Bev治疗敏感性进行预测。(模型输出标签为1即认为该患者属于Bev转化治疗敏感人群，标签为0即为Bev转化治疗不敏感人群)。

第二部分：模型的验证

对构建的模型进行内部验证及外部验证，其ROC曲线如图1所示。对构建的模型在不同分组上进行评价。本实施例所采取的验证集包括内部验证集和外部验证集，内部验证集包括某院65例患者，外部验证集包括外院28例患者。

内部验证集的65例患者中，采用相同的标注流程，对27例Bev转化治疗敏感的和38例Bev转化治疗不敏感的CRLM患者的肝转移灶感兴趣区域进行标注后，将其输入训练好的预测模型，根据模型输出的标签判断每位患者的Bev转化治疗敏感性。模型对27例结果为Bev治疗敏感的患者的输出标签如下：

模型对38例结果为Bev治疗不敏感的患者的输出标签如下：

结果显示，模型对27例Bev敏感的患者中22例判断正确，5例错误；38例对Bev不敏感的患者中，30例判断正确，8例错误，模型预测的灵敏度和特异度分别为81.5％和78.9％，内部验证的ROC曲线下面积(AUC)为0.86(图1中Internal Validation Cohort)。

此外，对外部验证集的28例患者进行外部验证，其中11例治疗结果为部分或完全缓解的患者中，9例判断正确，2例判断错误；17例治疗结果为进展的患者中，11例判断正确，6例判断错误，外部验证的ROC曲线下面积(AUC)为0.76(图1中External ValidationCohort)，灵敏度和特异性分别为81.8％和64.7％。

本申请已成功构建了CRLM患者Bev转化治疗疗效预测模型，将本申请应用于后续样本的检测过程如下：①收集CRLM患者治疗前PET/CT影像图片，对肝转移灶的感兴趣区域进行标记；②将勾勒好的PET/CT影像图片及患者对应的临床信息输入本诊断模型得到人群分组标签；③基于本模型的分组标签对每例样本进行用药方案的制定。

CRLM患者Bev转化治疗施药缺乏金标准，方便且高效的敏感人群筛选方法是研究的重点。随着人工智能技术的发展，影像组学的挖掘深度、应用前景都达到了前所未有的高度。通过计算机神经网络对PET/CT图像的高通量信息挖掘，能够充分提取肿瘤微环境相关的形态学及功能学信息，对分析药物敏感性及患者预后具有重要的提示作用。研究显示，PET/CT影像组学对于高通量挖掘影像信息用于肿瘤药物疗效预测方面具体独特的优势，如非小细胞肺癌中，PET/CT影像组学模型可以高效指导靶向治疗及免疫治疗决策，训练集AUC值均达到0.85左右。然而，PET/CT影像组学模型在CRLM患者转化治疗疗效预测方面的价值尚缺乏研究。影像组学疗效预测模型因其无创便捷、低成本等特点迅速发展，仅通过影像及临床信息即可对药物疗效进行预测而成为了研究热点。既往影像组学模型研究存在回顾性研究样本质量无法保证，并且由于成像设备的差异，影像组学模型常常存在外部验证效能差的问题。此外，影像组学也存在模型搭建方法简单而复现性差的问题，这也成为影像组学目前难以走进临床应用的重要短板之一。因此，本申请提供的研究联合了某院结直肠外科高质量临床队列信息，某校自动化系神经学习网络技术，克服了以往影像组学模型最大的两个缺陷。因此本申请，针对CRLM患者施药决策困难的问题，设计了一种基于PET/CT影像和蛋白标志物的深度学习模型用于CRLM患者Bev转化治疗疗效预测。

综上，本申请提供的预测模型优点在于：

本模型经训练集及验证集样本进行验证，检测的灵敏度、特异度均较高，内部验证的AUC曲线下面积为0.86(灵敏度和特异度取值分别81.5％和78.9％)；外部验证的AUC曲线下面积为0.76(灵敏度和特异度取值分别81.8％和64.7％)。

本模型具有无创、便捷等特点。仅需要CRLM患者治疗前常规行的PET/CT影像资料和临床信息，即可对患者是否为Bev转化治疗敏感人群进行分类。

本模型采用的样本质量高，神经学习网络方法成熟，模型的可重复性高，除PET/CT影像检测费用外几乎无额外成本。