2-氧代戊二酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-氧代戊二酸的制备方法，属于有机化工技术领域。

背景技术

2-氧代戊二酸是一种重要的生物化合物。它是谷氨酸脱氨基的酮酸产物，并且是三羧酸循环的中间产物，因而具有重要的生理功能。目前主要作为运动营养饮料的生产，具有补充营养，缓解疲劳的作用。有研究表明，2-氧代戊二酸是一种长寿分子，可以延缓果蝇和小鼠等生物的寿命，在肝功能测试的生化试剂、抑制炎症以及有机合成中间体等方面都有广泛的应用。

目前，合成2-氧代戊二酸主要有生物法和化学法两种方法。生物法是以谷氨酸为原料，以可产生谷氨酸脱氨酶的菌株为生产菌种，经活化、种子培养，发酵培养等步骤得到2-氧代戊二酸，以谷氨酸计的收率大约70％。该方法的优点是原料易得，没有使用化学品，生产过程污染较小，其缺点是生产周期较长，能量消耗较大，生产成本较高。

化学合成法主要有两种，一是草酸二乙酯与丁二酸二乙酯缩合得草酰丁二酸三乙酯，再经酸(或碱)水解得到产物。二是二氯乙酸乙酯与丙烯酸乙酯缩合得2,2-二氯戊二酸二乙酯，再经水解脱氯得到产物。这两种方法的优点是反应过程简单，产物收率较高，其缺点是反应中有强酸或者强碱参与，设备腐蚀严重，原子利用率较低，产生大量副产物且难以回收。

本发明提供了一种新的2-氧代戊二酸的合成方法，即以2-亚甲基戊二酸为原料，在V

发明内容

本发明的目的是为了解决现有化学法2-氧代戊二酸制备工艺中设备腐蚀严重，原子利用率较低，产生大量副产物且难以回收的问题，提供了一种原子经济性好，反应过程简单，副产物少，产品收率高，工艺成本低，产品经济性好制备方法。

本发明是一种2-氧代戊二酸的制备方法，它的制备方法具体操作如下：

2-亚甲基戊二酸溶于一定量的碳酸二甲酯中，加入一定量的V

本发明的反应方程式如下：

反应是在碳酸二甲酯回流温度下进行的，氧化剂为空气或者氧气。在V

催化剂过滤分离后活性损失很小，可以重复使用。实验结果表明，重复使用10次的催化剂活性没有明显下降。

反应原料可以用丙烯酸在含氮杂环辅助下，经简单的二聚、水解反应获得，含氮杂环可以重复使用，使原料的成本大大降低。其反应原理如下：

在不计算产率和其他反应试剂的情况下，本发明制备方法的总原子利用率为90.3％，优于生物法的89.0％和化学法(草酸二乙酯加丁二酸二乙酯)的45.0％。从产品收率看，生物法收率低于80％，化学法也只有90％左右，均低于本发明的98.5％。无论生物法还是化学法，均需要加入大量反应试剂(或培养基)，产生大量的副产物。本发明只需通入空气，催化剂可以回收，除二氧化碳外没有副产物生成，具有良好的原子利用率，是一种环境友好的合成工艺。

本发明的有益效果如下：

1、本发明制备2-氧代戊二酸以丙烯酸为原料，具有原料易得，价格便宜的优点。

2、本发明以空气为氧化剂制备2-氧代戊二酸，氧化剂本身没有副产物生成，使产品纯度高，提纯工艺简单。

3、V

4、本发明制备2-氧代戊二酸方法原子利用率高，副产物少，生产成本低，是一种环境友好的生产工艺。

附图说明

图1是实施例24制备1-N-吡唑酰基-1-(2’-N-吡唑酰乙基)乙烯的核磁共振氢谱

图2是实施例24制备1-N-吡唑酰基-1-(2’-N-吡唑酰乙基)乙烯的高分辨质谱HRMS。

具体实施例

本发明实施例是为进一步说明本发明的技术方案，但不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。

实施例一

本实施例是一种2-氧代戊二酸制备方法，它的制备方法的具体操作如下：

30g 2-亚甲基戊二酸溶于200ml碳酸二甲酯中，加入一0.15g V

实施例二

重复实施例1中的操作，只是将碳酸二甲酯的用量改为150ml。得2-氧代戊二酸粗产品28.9g，产率95.0％，重结晶后得精制产品27.8g，纯度99.1％。

实施例三

重复实施例1中的操作，只是将碳酸二甲酯的用量改为250ml。得2-氧代戊二酸粗产品29.9g，产率98.3％，重结晶后得精制产品29.1g，纯度99.1％。

实施例四

重复实施例1中的操作，只是将碳酸二甲酯的用量改为300ml。得2-氧代戊二酸粗产品30.1g，产率98.9％，重结晶后得精制产品29.1g，纯度99.3％。

实施例五

重复实施例一中的操作，只是将V

实施例六

重复实施例一中的操作，只是将V

实施例七

重复实施例一中的操作，只是将V

实施例八

重复实施例一中的操作，只是将V

实施例九

重复实施例一中的操作，只是将反应时间改为6h。得2-氧代戊二酸粗产品28.5g，产率93.7％，重结晶后得精制产品27.4g，纯度99.0％。

实施例十

重复实施例一中的操作，只是将反应时间改为10h。得2-氧代戊二酸粗产品29.9g，产率98.3％，重结晶后得精制产品29.1g，纯度99.2％。

实施例十一

重复实施例一中的操作，只是将反应时间改为12h。得2-氧代戊二酸粗产品28.7g，产率94.3％，重结晶后得精制产品27.9g，纯度99.1％。

实施例十二

重复实施例一中的操作，只是将空气改为氧气，反应时间改为6小时。得2-氧代戊二酸粗产品29.9g，产率98.3％，重结晶后得精制产品29.1g，纯度99.4％。

实施例十三

1g偏钒酸铵，0.1gKOH，10ml蒸馏水至于100ml烧杯中，搅拌下加热至微沸，蒸除水分至完全干燥。将得到的固体产物研磨至100目，至于管式炉中加热至300℃保持2小时，再升温至500度保持2小时。冷却后再次研磨至100目，即得所述V

实施例十四

1g偏钒酸铵，0.1gLiOH，10ml蒸馏水至于100ml烧杯中，搅拌下加热至微沸，蒸除水分至完全干燥。将得到的固体产物研磨至100目，至于管式炉中加热至300℃保持2小时，再升温至500度保持2小时。冷却后再次研磨至100目，即得所述V

实施例十五

1g偏钒酸铵，0.1gNaOH，10ml蒸馏水至于100ml烧杯中，搅拌下加热至微沸，蒸除水分至完全干燥。将得到的固体产物研磨至100目，至于管式炉中加热至300℃保持2小时，再升温至500度保持2小时。冷却后再次研磨至100目，即得所述V

实施例十六

1g偏钒酸铵，0.1gLiCO

实施例十七

1g偏钒酸铵，0.1gNaCO

实施例十八

1g偏钒酸铵，0.1gKCO

实施例十九

重复实施例一中的操作，只是将催化剂改为V

实施例二十

重复实施例一中的操作，只是将催化剂改为V

实施例二十一

重复实施例一中的操作，只是将催化剂改为V

实施例二十二

重复实施例一中的操作，只是将催化剂改为V

实施例二十三

重复实施例一中的操作，只是将催化剂改为V

实施例二十四

7.2g丙烯酸至于100ml反应瓶中，60℃下滴加12g二氯亚砜，反应4h。在反应瓶中继续加入吡啶10ml，7g吡唑，再反应4h。再加入DMAP 3g，反应2h。经萃取分离得1-N-吡唑酰基-1-(2’-N-吡唑酰乙基)乙烯14.4g，收率80％。m.p.26.6-28.0℃；

1-N-吡唑酰基-1-(2’-N-吡唑酰乙基)乙烯14.4g悬浮于60ml水中，加浓盐酸10ml，加热回流6h，冷却后中和至pH＝3，乙酸乙酯萃取2-亚甲基戊二酸，脱除溶剂后得产品10.4g，产率90％。

水相继续中和至PH＝10，回收吡唑重复使用。

需要指出的是，以上说明及优选实施例不可解释为限定本发明的设计思想。在本发明的技术领域里持有相同知识者可以将本发明的技术性思想以多样的形态改良变更，这样的改良及变更应理解为属于本发明的保护范围内。