一种去除药液中有机溶剂的方法及系统

技术领域

本发明涉及技术领域，尤其涉及一种去除药液中有机溶剂的方法及系统。

背景技术

有机溶剂是一大类在生活和生产中广泛应用的有机化合物，存在于涂料、粘合剂、漆和清洁剂中，其特点是分子量不大，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。

在药品生产领域，有机溶剂能溶解一些不溶于水的化合物，从而达到溶液载药的目的。有机溶剂具有脂溶性，因此除经呼吸道和消化道进入机体内外，还可经人体的皮肤等其他部位迅速吸收，有机溶剂吸收入人体后，将作用于富含脂类物质的神经、血液系统，以及肝肾等实质脏器，同时对皮肤和粘膜也有一定的刺激性。并且不同有机溶剂其作用的主要靶器官和作用的强弱也不同，这取决于每一种有机溶剂的化学结构、溶解度、接触浓度和时间，以及机体的敏感性，严重时可能对患者本身造成不可逆的伤害。在国际人用药品注册技术协会(ICH)制定的指导原则中对残留溶剂给人体的健康及环境的危害进行了详尽的介绍。所以在药液进行生产时，需要去除该产品配制过程中使用的有机溶剂，从而保护使用者。指导原则要求每一种含有机溶剂的产品均需要去除其中的有机溶剂并使其残留达到可接受阶段。所以在制备需要有机溶剂辅助生产的药品时，需要将配制过程中使用到的有机溶剂分离出来，降低其可能对人员造成的伤害。

目前去除液体中互溶的有机溶剂主要通过蒸馏法，该方法要求有机溶剂具有挥发性，与水互溶，能随水蒸气蒸馏而不被破坏原组分，与水不发生反应，并要求药液本身具有耐热性、药液组分中的有机溶剂沸点需要存在梯度，才可以采用蒸馏法对其不同组分进行分离。由于药品组分中的有机溶剂的沸点需要与其他物质存在差异，对药品组分要求较为严格；并且蒸馏过程中需要对混合溶液进行加热，利用高温使有机溶剂转变为气体挥发，部分混合溶液中的有效成分不耐热，无法适应高温条件。因此，现有溶液除有机溶剂的方法对药液本身性质存在较高的要求，不适应对于热敏感药物的配制与生产。

另外，传统蒸馏法更多的是需要人工进行监控与操作，容易出现由于人员失误造成药液报废的情况，对某些高附加值产品的生产非常不利。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种去除药液中有机溶剂的方法及系统，可以在常温下进行，去除效果良好。

本发明提供了一种去除药液中有机溶剂的方法，包括以下步骤：

将药液泵入超滤膜组进行超滤透析，得到去除有机溶剂的药液。

本发明提供的上述方法适用于所有药液体系中有机溶剂的去除，尤其是对某些不耐热、挥发性不强、有机溶剂组分沸点不一致的不适用于蒸馏法的纳米混悬液产品，可主动分离纳米混悬液药液中的水及小分子有机溶剂。

本发明对上述超滤膜组并无特殊限定，可以为一般市售的超滤膜组，本发明优选的，所述超滤膜组为切向流超滤系统。

本发明利用切向流原理，可以根据产品批量的大小及残留溶剂的限度，自由的选择超滤透析的倍数，去除有机溶剂，留下目标化合物，从而得到符合工艺要求残留溶剂限度的药液。优选的，所述超滤膜组的膜孔径为有机溶剂分子量的1/3～1/5。

本发明优选的，超滤透析至药液中有机溶剂的残留降到0.05wt％以下。

在本发明的一些具体实施例中，所述方法为间歇式超滤透析，优选具体包括以下步骤：

将药液泵入超滤膜组进行超滤透析浓缩2～4倍后停止超滤，然后向药液中加入注射用水至起始重量，继续超滤透析浓缩2～4倍，重复上述操作3～5次，使药液中有机溶剂的残留降到0.05wt％以下。

在本发明的一些具体实施例中，所述方法为连续式超滤透析，优选具体包括以下步骤：

将药液泵入超滤膜组进行超滤透析，在透析除去有机溶剂的同时，向药液中加入与透出量等量的注射用水，待药液中有机溶剂的残留降到0.05wt％以下，停止加入注射用水，超滤透析浓缩2～4倍，得到去除有机溶剂的药液。

优选的，所述超滤透析中，进口压力为0.5～1.8bar，透出压力为0.2～0.8bar，回流压力为0～0.5bar。

本发明提供了一种去除药液中有机溶剂的系统，包括依次连接的药液混合罐、泵、超滤膜组、回流阀。

图1是本发明提供的去除药液中有机溶剂的系统的结构示意图，包括药液混合罐1、泵2、超滤膜组3、回流阀4、回流端手动调节隔膜阀5、进水排空阀6。

所述药液混合罐1用于放置药液以及添加注射用水。

所述泵2用于提供动力使药液通过超滤膜组进行超滤透析。

优选的，所述超滤膜组为切向流超滤装置。

与现有技术相比，本发明提供了一种去除药液中有机溶剂的方法，包括以下步骤：将药液泵入超滤膜组进行超滤透析，得到去除有机溶剂的药液。本发明通过技术革新，采用超滤透析技术，设计出一种可主动分离纳米混悬液药液中水及小分子有机溶剂的方法。该方法具有以下优势：

1、该方法可以根据产品批量的大小及残留溶剂的限度，自由的选择超滤透析的倍数，从而得到符合工艺要求残留溶剂限度的药液；

2、使用超滤透析技术除去有机溶剂，大部分参数均为生产前设置完成，去除过程中仅需进行监控即可，自动化程度高，人员误操作引入的风险小；

3、整个溶剂去除的过程可以控制在低温和常温条件下进行，不需要高温的条件，有利于产品主要活性成分的保持。

附图说明

图1为本发明提供的去除药液中有机溶剂的系统的结构示意图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的去除药液中有机溶剂的方法及系统进行详细描述。

以下实施例以及对比例中采用的药液为注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，通过GC检测其成分，含1％～3％有机溶剂。

实施例1

间歇式超滤透析：

先将药液转入混合罐(①)中，通过药液泵(②)使药液通过20块并联的超滤膜包组(③)(膜孔径100kd)进行超滤透析浓缩4倍后停止超滤，然后重新往混合罐(①)中加入注射用水到起始重量，然后再超滤透析浓缩2倍，如此重复3次，得到处理后的药液。整个超滤透析过程中进口压力0.6bar、透出压0.2bar、回流压0.1bar。

通过GC检测药液中有机溶剂含量，其残留量为0.04％(透析前有机溶剂含量为2.325％)。

实施例2

连续式超滤透析：

先将药液转入混合罐(①)中，通过药液泵(②)使药液通过超滤膜包组(③)(膜孔径100kd)进行超滤透析，在超滤浓缩透析过程中，一边往外透析出有机溶剂小分子，一边往混合罐(①)中加入与透出量相等的注射用水。维持持续透析一定时间后，停止加入注射用水，将混合罐(①)内药液一次性超滤浓缩2倍即可。整个超滤透析过程中进口压力0.5bar、透出压0.3bar、回流压0.1bar。

通过GC检测药液中有机溶剂含量，其残留量为0.04％(透析前有机溶剂含量为2.329％)。

对比例1

透析方法同实施例1，整个超滤透析过程中参数见表1。

通过GC检测药液中有机溶剂含量，其残留量为0.2％，有机溶剂残留水平超标(透析前有机溶剂含量为2.319％)，不符合产品的质量要求。

对比例2

透析方法同实施例1，整个超滤透析过程中参数见表1。

通过GC检测药液中有机溶剂含量，其残留量为0.03％，但超滤后生物辅料的辛酸钠及N-乙酰-L-色氨酸水平低于质量标准(透析前有机溶剂含量为2.324％)，不符合产品的质量要求。

对比例3

透析方法同实施例2，整个超滤透析过程中参数见表1。

通过GC检测药液中有机溶剂含量，其残留量为0.01wt，但超滤后API含量低于质量标准(透析前有机溶剂含量为2.328％)，不符合产品的质量要求。

表1对比例1～3超滤透析参数

本发明通过研究筛选出最优生产参数，上述除药液中有机溶剂的方法适用于各种注射用纳米粒制剂，通过对170余批产品进行试用，有机溶剂残留水平均符合质量要求。药液开始超滤之前，有机溶剂占比约在2.4％左右，经过方法一或方法二的超滤洗脱后，有机溶剂的残留比例均在0.05％以下，且趋势稳定从未出现过异常，说明该技术对去除多种药液内的有机溶剂效果良好，完全符合规定。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。