用于治疗慢性伤口的组合物

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生)和增稠剂，用于治疗慢性伤口并且特别是用于治疗糖尿病足部溃疡。

慢性伤口等级(EPUAP)3和4(一种在3个月内无法愈合的全层皮肤缺损)的管理是一项重大的治疗性挑战，这一挑战通过诸如糖尿病、肥胖和阻碍伤口愈合的血管紊乱的状况的增加被加剧。多达70％的慢性伤口可以被鼓励在3个月内愈合，但是一开始很难判断哪些将是“可治疗的”伤口；对于那些顽固的非愈合伤口，目前研究驱动的治疗选项很少(如果有的话)。

尽管在临床上和分子上不同，但所有慢性伤口通常被指定为三种主要临床类别中的一种：腿部溃疡、糖尿病足部溃疡或压迫性溃疡。关于涉及慢性伤口病理的愈合或缺乏愈合的机制仍有很多要学习。这可能是由于动物模型未能反映慢性伤口的临床特征，并且因此它们作为模型的使用进一步阻碍了合适的治疗方案的发现和测试。

大多数慢性伤口被认为是血管化不良。持续的炎症是大多数慢性伤口的标志，并且它们还被感染。这导致先天免疫细胞大量流入并保留到慢性伤口中，这可能抑制许多修复过程。在许多慢性伤口的愈合中的一个持续障碍是伤口边缘处的坏死碎片的堆积。这是通常在临床实践中对伤口进行清创以建立“全新的(fresh new)”伤口的原因，这可以导致有效的上皮再生。

溃疡的发病机制是由于肌肉骨骼平衡的神经性损伤，以及由白细胞功能障碍和周围血管疾病引起的免疫损害，这使这些伤口感染复杂化。护理标准包括减荷、专心的清创术、保持潮湿的伤口环境，以及当存在蜂窝组织炎时的全身性抗生素。糖尿病足部溃疡是一种与下肢中的神经异常和不同程度的周围血管疾病相关的深部组织的感染、溃疡或破坏(世界卫生组织定义(World Health Organization definition),1995)。

糖尿病足部溃疡是常见的，并且被估计在其一生期间影响所有糖尿病个体的15％。糖尿病足部溃疡是多种因素的结果并且对发病率、肢体损失和死亡率造成重大风险，所述因素包括周围神经病变、减少的血液供应(由周围动脉疾病引起的局部缺血和微血管疾病)、高足底压力。周围神经病变已经被证明是足部溃疡的唯一最常见的促成原因。溃疡可以归因于周围神经病变、生物力学畸形和叠加的轻微创伤的三联症(triad)。一般来说，由神经病变引起的感觉缺失是导致皮肤和软组织破裂的未被识别的重复创伤和负荷的原因，这为感染创造进入点。炎症环境导致糖尿病微血管病变和局部缺血恶化。溃疡的其他因素是创伤、畸形、愈伤组织形成和水肿。目前对糖尿病足部溃疡的治疗包括：清创术(手术、酶促和/或换药)和抗生素。清创术除去失活的组织，这可能是抑制成纤维细胞和角质形成细胞迁移到伤口中的内毒素的来源。除了全身性抗生素和手术干预之外，伤口护理是糖尿病足部溃疡管理的重要组成部分。

在治疗溃疡中的局部抗生素

缺乏可用的数据使得难以评估局部抗微生物剂对糖尿病足部溃疡的效力。很少的全身性剂改善糖尿病足部溃疡的预后，但有几种局部物质加速愈合，包括用于静脉溃疡的含银化合物和用于1期至2期压迫性溃疡的羟喹啉软膏。对用于下肢静脉溃疡的抗生素和消毒剂的科克伦系统性综述(O'Meara等人,Antibiotics and antiseptics for venous legulcers.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,第1期.产品号:CD003557)得出结论，一些证据支持使用卡地姆碘。作者还得出结论，目前的证据不支持基于蜂蜜或银的产品的常规使用，以及在可以得出关于聚维酮碘、基于过氧化物的制品、乳酸依沙吖啶、氯霉素、弗氏菌丝素、莫匹罗星、依沙吖啶或氯己定在治愈下肢静脉溃疡中的有效性的结论之前需要另外的证据。对用于增强慢性糖尿病足部溃疡的愈合的多种干预的有效性的系统性综述(Game等人,Effectiveness of interventions to enhance healing of chroniculcers of the foot in diabetes:a systematic review.Diabetes/MetabolismResearch and Reviews 2016；32(1增刊):154-68)发现证明卡地姆碘对腔道伤口(cavitary wound)没有益处的单项研究和表明氧化锌带比水状胶体更能改善坏死伤口的一项研究。对用于治疗糖尿病足部溃疡的基于银的伤口敷料和局部剂的另一篇科克伦综述(Bergin等人,Silver based wound dressings and topical agents for treatingdiabetic foot ulcers.Cochrane Database of Systematic Reviews 2006,第1期.产品号:CD005082.)未发现随机对照试验(RCT)，该试验报告治愈率或感染消退(infectionresolution)的结果。同样地，对用于治疗感染的或污染的慢性伤口的含银敷料或局部剂的科克伦综述(Vermeulen等人,Topical silver for treating infected wounds.CochraneDatabase of Systematic Reviews 2007,第1期.产品号:CD005486)得出结论，基于三项随机试验，不存在充分的证据推荐这些治疗。基于来自19项试验的数据，关于用于治疗伤口的局部蜂蜜的科克伦系统性综述(Jull等人,Honey as a topical treatment forwounds.Cochrane Database of Systematic Reviews 2015,第3期.产品号:CD005083)得出结论，蜂蜜可以减少轻中度浅表厚度烧伤和局部厚度烧伤的愈合时间，但不能显著加速腿部溃疡的愈合。作者认为不存在充分的证据指导临床实践。最后，干预在糖尿病足部感染的管理中的有效性的最近的系统性综述发现研究局部剂的使用的六项研究，但方法和结果不允许作者得出任何明确的结论。在局部抗生素的两项研究中，一项研究发现抗微生物肽培西加南乳膏在治疗轻度感染的糖尿病足部溃疡中在有效性方面与全身性抗生素(氧氟沙星)相似，而用庆大霉素-胶原海绵的辅助疗法(与全身性抗生素疗法一起)的另一项研究由于方法学问题而难以解释(Peters等人,Interventions in the management ofinfection in the foot in diabetes:a systematic review.Diabetes/MetabolismResearch and Reviews2016；32(1增刊):145-53)。

伤口护理实践中最常用的局部抗微生物剂是氯己定、碘、含银产品、莫匹罗星和夫西地酸(fucidic acid)。在过去，已经使用醋酸、蜂蜜、过氧化氢、次氯酸钠、高锰酸钾和原黄素。

用于糖尿病足部疾病的有效预防和管理的基本框架似乎经常缺失(NationalDiabetes Foot Care Audit Report 2014-2016)，没有单方面、有效的治疗方法。传统的治疗目前提供间歇性结果，其中许多患者经历反复的溃疡并最终截肢。

使用抗生素的局部应用的缺点是很少的剂已经被证明在临床试验中是有效的。此外，抗生素的几乎所有的局部应用最低限度地渗透到完整的皮肤或软组织中，这限制在没有蜂窝组织炎或深部软组织感染扩散的情况下对开放性伤口的使用。使用局部抗生素的其他缺点包括：如果在大的伤口上使用，则可能发生一些剂的全身性吸收；剂可能引起局部超敏反应或接触性皮炎反应；一些剂可能干扰正常的伤口愈合过程；治疗可能产生正常皮肤菌群的改变，这导致其他问题；局部应用难以精确地给药；可能需要频繁的应用；对于一些患者来说，剂可能难以应用或美学上不可接受，并且所储存的剂可能变得被污染。

局部抗微生物剂传统上已经以两种方式中的一种被配制。首先，更加闭塞的软膏通常含有凡士林，并且最适合用于干性病变。其次，不太闭塞的、用水洗掉的乳膏不太脏乱，并且最适合于潮湿的病变。局部疗法的一个主要问题是，没有官方监督机构已经标准化和批准特定的测试来确定这些剂的效力和安全性。通常在开放性伤口中避免局部消毒剂，因为它们由于对愈合细胞的细胞毒性而干扰伤口愈合。

对于慢性伤口，特别是糖尿病足部溃疡和由疾病或损伤导致的其他非愈合溃疡性慢性伤口的有效局部治疗存在大量未满足的需求。

发明概述

已经确定，根据本发明的权利要求，组合物提供极其有效的且新颖的临床解决方案。包含2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生)和以组合物的按重量计0.5％-8％的增稠剂的药物组合物使得能够实现在70000-150000厘泊或cPs之间的粘度(在20℃-40℃之间)。

本发明的具体解决方案，即活性组分和非活性组分及其范围的新颖的组合，尤其允许高的且持续的浓度的抗微生物剂被包裹并保留在感染部位中，使得能够提高活性成分的有效性，而没有现有技术的一些常见缺点。

此外，本发明有利于在门诊环境中的治疗，并且患者对方案的较好的依从性还改善整体治疗有效性。

在一种实施方案中，组合物被配制成用于局部施用。特别地，在组合物中可以呈乳剂的形式，但是可以呈任何局部形式，诸如适合于应用，即包裹伤口的乳膏或糊剂。

申请人表明这样的组合物在治疗慢性伤口中是特别有效的。在使用中，三氯生在本发明的组合物中的持续存在防止或减少在潜在的伤口中发生的广谱微生物生长和炎症过程。当活性物质以本发明的上文描述的方式被配制时，它具有通过适合于包裹而促进慢性伤口愈合的理想条件的特性。在优选的实施方案中，慢性伤口是人类伤口。

慢性伤口的治疗可以包括但不限于延迟、减少和/或改善慢性伤口的症状，诸如肿胀、排出物、变色、疼痛、老茧、伤口周围增厚的皮肤以及晚期发热和寒战。

慢性伤口可以是任何非愈合伤口，包括但不限于腿部溃疡、糖尿病足部溃疡、压迫性溃疡、烧伤或其他由损伤或疾病引起的溃疡性伤口。慢性伤口或溃疡至少部分地由以下中的一种或更多种引起：周围神经病变、由周围动脉疾病引起的局部缺血、微血管疾病、生物力学异常和叠加的轻微创伤。

特别地，申请人已经表明本发明用于治疗糖尿病足部溃疡的用途是特别有效的。在许多情况下，糖尿病足部溃疡对任何先前的用全身性或局部抗生素乳膏和敷料的治疗没有响应。糖尿病足部溃疡通常可以包括一个或更多个老茧。

此外，组合物用于治疗糖尿病足部溃疡的用途是特别有利的，因为现有治疗的典型要求限制或约束放置于感染部位处的活性成分的浓度，以及降低潜在的毒性风险和全身性吸收。

糖尿病足部溃疡的治疗包括延迟、减少和/或改善糖尿病足部溃疡的任何症状，包括肿胀、排出物、变色、疼痛、老茧、溃疡周围增厚的皮肤、晚期发热和寒战。

组合物用于与可能由糖尿病引起的任何溃疡联合使用。组合物的使用可以在任何时候与糖尿病疗法联合施用。例如，组合物可以在可选择的糖尿病疗法之前和/或期间和/或之后施用。

粘度是流体在剪切应力下抵抗变形的量度。它通常被视为“稠度”。动态粘度可以使用粘度计测量并且给出以厘泊(cPs)或毫帕秒(mPa·s)计的单位量度。一种方法是使用布鲁克菲尔德粘度计和T巴C轴在室温以10RPM测量应变。在一些实施方案中，组合物可以具有从70000cps–100000cps、或80000cps–120000cps、或100000cps-130000cps或120000cps–150000cps的范围内的粘度。

在另一种实施方案中，增稠剂可以是卡波普、聚丙烯酸、瓜尔胶、卡波姆、棕榈酸鲸蜡酯或其他胶凝剂。

组合物还可以包含中和剂。中和剂可以选自三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或更多种。

制剂还可以包含水。

组合物还可以包含乳化剂。乳化剂可以选自一种或更多种硬脂酸酯衍生物，例如单硬脂酸甘油酯。

在另一种实施方案中，2,4,4′-三氯-2′-羟基二苯醚(三氯生)可以以制剂的按重量计0.1％-2.0％或0.1％-4.0％之间的浓度存在。

在另一种实施方案中，组合物可以包含基于硅的防水剂和/或皮肤调节剂。

在另外的实施方案中，组合物可以包含促进吸收的佐剂。

在又另外的实施方案中，组合物可以包含以下成分中的一种或更多种：表面活性剂、膨胀剂、张力调节剂、稳定剂、防腐剂和缓冲剂。

在实施方案中，组合物还包含另外的元素，诸如：植物油(杏仁椰子橄榄)、氢化蓖麻油、互叶白千层(茶树)叶油、油橄榄(橄榄)果油、氢化植物油、小烛树(蜡大戟(Candelilla))蜡、二山嵛酸甘油酯、三山嵛精、山嵛酸甘油酯、L-赖氨酸HCL、角鲨烷、生育酚乙酸酯、植物鞘氨醇(phytosphingosine)、神经酰胺蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、硅流体(silicone fluid)：二甲基硅油、Nipastat、荷荷芭油、液体石蜡、卡波姆、三乙醇胺、芦荟、单丙二醇、茶树油、阿魏酸、三氯卡班、氯己定(葡萄糖酸盐或十一碳烯酸盐)、双氯芬酸(钠盐)、透明质酸、积雪草油、金盏花提取物、乳木果油、麦卢卡油。

组合物可以包含至少一种亲水组分相和至少一种疏水组分相；其中疏水组分相或亲水组分相构成组合物的按重量计的最大部分。

在一个非限制性实例中，组合物可以包含在所指示的合意的范围内的以下成分：

根据一些实施方案，组合物被配制成用于局部施用。

术语“局部”指的是在应用点处或在应用点的正下方施用组合物。如本文所使用的“局部应用(topical application)”指的是应用到一个或更多个表面包括角质组织上，即“局部地应用(topically applying)”。局部应用或“局部地应用”可以涉及直接应用到期望的基质的区域。局部制品和/或局部组合物可以通过倾倒、滴落或摩擦在其上，或通过任何其他合适的方式应用。

此外，组合物可以呈乳剂、乳膏、软膏、洗剂或香脂膏(balm)的形式。

在一些实施方案中，组合物可以与另外的剂诸如治疗有效量的抗炎剂和/或有效量的镇痛剂组合，以进一步改善患者的舒适度。

组合物可以与另一种药物剂组合。在另外的实施方案中，组合物与口服药物、肠胃外药物或局部药物组合使用。

在一些实施方案中，用于根据上文描述的应用治疗的组合物可以与一种或更多种另外的治疗的使用组合。这些可能包括清创术治疗、全身性抗生素治疗和/或敷料后治疗。清创术可以在将组合物应用或包裹到伤口中之前立即发生。抗生素可以与本发明的治疗同时施用。敷裹(dress)伤口可以在治疗后是有利的，每一次伤口被消退(retreat)。

在优选的实施方案中，治疗包括用组合物包裹伤口，敷裹或覆盖伤口，并且重复该治疗至少一次，优选地定期地，诸如每天或每周重复该治疗至少一次。在一些实施方案中，特别是在组合物具有较大量的水的情况下，治疗包括用组合物包裹伤口，敷裹或覆盖伤口，并且在7天时间段内重复该治疗至少两次或三次。这是为了确保敷料不被浸湿，并且保持实际的无菌屏障。然而，这样的治疗不需要对伤口进行清创，因为过量的水用于冲洗整个伤口表面。

组合物可以被施用持续3周、4周、5周、6周、7周、8周或更多周。在治疗开始之后8周或更长时间达到峰值响应。患者可以在治疗之后持续4-12周、6-12周、6-18周或更长时间(包括16-36个月)处于症状缓解期。

所施用的实际量以及施用的速度和时间进程将取决于所治疗的疾病的性质和严重程度。治疗处方，例如对剂量的决定等，最终由全科医师和其他医师负责并酌情决定，并且通常考虑待治疗的紊乱、个体患者的状况、递送的部位、施用的方法和执业医师已知的其他因素。组合物可以一天一次、两次、三次或四次施用或周期性地施用。

组合物的精确剂量将取决于许多因素，包括溃疡的严重程度。组合物优选地以“治疗有效量”施用至个体，这足以显示对个体的益处。

本发明还涉及一种制造根据任一前述权利要求所述的药物组合物的方法，其中该方法包括以下步骤：

i)制备包含三氯生的油相；

ii)制备至少包含增稠剂的水相；以及

iii)将油相和水相混合在一起。

在一些实施方案中，在将相一起混合之后，可以添加另外的水来调节组合物的最终粘度。

水相的制备可以包括添加选自单丙二醇、三乙醇胺、水、芦荟和/或其组合的组分中的一种或更多种。

油相的制备可以包括一种或更多种选自以下的组分：蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、硅流体、荷荷芭油、液体石蜡和/或其组合。

本发明进一步延伸至一种治疗受试者的慢性伤口的方法，所述慢性伤口包括但不限于腿部溃疡、糖尿病足部溃疡或压迫性溃疡，所述方法包括施用如先前上文定义的组合物。组合物可以作为填充伤口的局部制剂被施用，任选地伤口可以覆盖有敷料。在优选的方法中，组合物在清创术和/或全身性抗生素治疗之前和/或期间和/或之后施用。

如本文所使用的在治疗糖尿病足部溃疡的上下文中的术语“治疗有效量”意指在施用本发明的组合物之前能够减小受试者的溃疡大小的量。

治疗可以包括治愈性效果、缓解效果或预防性效果。术语“治疗”在本文中用于指任何可以对人类有益的方案。

更具体地，治疗包括“治疗性”和“预防性”，并且这些类型的治疗应在其最广泛的上下文中被考虑。术语“治疗性”不一定暗示治疗受试者直到完全康复。类似地，“预防性”不一定意味着受试者将最终不会感染疾病状况。

因此，治疗性治疗和预防性治疗包括改善特定状况的症状或者预防或以其他方式减少发展成特定状况的风险。术语“预防性”可以被认为是降低特定状况的严重程度或发作。“预防性”还包括防止先前被诊断患有特定状况的患者中该状况的复发。“治疗性”还可以降低现有状况的严重程度。

本发明的优选的特征对于其他方面作必要的修改。

现在将通过参考以下附图、实施例和患者治疗的方式来进一步描述本发明。

这些仅仅是为了说明的目的被提供，并且不应被解释为对本发明的限制。

附图

图1(a)是患者1的糖尿病足部溃疡的照片。第一处溃疡在第二脚趾的背侧指间关节上，大小5p，1平方厘米；

图1(b)是在清创术之前的患者1的另外的照片，并且第二处糖尿病足部溃疡在第1脚趾的尖端上；

图2(a)是在清创术之后的另外的照片；

图2(b)是在3-4周之后的另外的照片；

图3(a)是在4-6周之后的另外的照片；

图3(b)是在第6周的另外的照片；

图4(a)是在8-9周的另外的照片；

图4(b)是刚好在完全愈合之前的另外的照片；

图5(a)图(b)是愈合的第一脚趾的尖端的另外的照片；

图6a是患者2的糖尿病足部溃疡的照片，该照片示出在清创术和清洁之前(左)和之后(右)的溃疡；

图6b是患者2的糖尿病足部溃疡的另外的照片，从首次治疗日起每隔4/5周拍摄；以及

图7是患者2的另外的照片，此时溃疡是完全愈合的。

实施例

下文示出的制剂制备如下：

1.蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、硅流体、荷荷芭油和液体石蜡被一起熔化。

2.充分混合在一起并且加热至60℃。

3.在单独的容器中，使用Silverson高剪切混合器20000rpm的细网头将单丙二醇、三乙醇胺、50％的水和pH 5.5的卡波姆混合在一起。

4.将混合物加热至65℃。

5.在阶段(6)之前立即将活性组分(三氯生)添加至来自步骤(1)的混合物并混合。

6.将来自步骤(1)的油相混合物添加至来自步骤(3)的水相，并且使用Silverson高剪切混合器在高剪切条件下充分混合。

7.当完全混合时，添加芦荟溶液并搅拌。

8.添加剩余的冷水并搅拌。最终pH 5.5。

9.将混合物静置过夜并冷却，然后重新混合全部批次。

混合物在约40℃仍然温热时被倾倒/填充。

组合物实施例中的组分wt％范围：

根据下文的实施例，通过将增稠剂比率从组合物重量的0.5％变化至多达8％，所得到的产品的粘度在70,000cPs-150,000cPs之间。糊剂通常使用卡波普、三乙醇胺来增稠，然而可以使用聚丙烯酸、瓜尔胶或黄原胶作为增稠剂或其他适合于局部使用的标准化妆品增稠剂或药物增稠剂。

然后，许多不同的实施例组合物用以下wt％产生：

实施例1

相A的成分在60℃的温度熔化在一起。相B的成分使用Silverson高剪切混合器混合在一起。将相C添加至相A，并且搅拌直到溶解。然后将相B添加至相A。然后添加相D，并且使用Silverson高剪切混合器混合。在混合时还添加相E。

实施例2：

相A的成分在70℃的温度熔化在一起，直到相澄清。相C的成分使用Silverson高剪切混合器混合在一起。将相B添加至相A，并且搅拌直到溶解。然后将相C添加至相A。然后添加相D，并且使用Silverson高剪切混合器混合。

实施例3

相A的成分在65℃的温度熔化在一起，直到澄清。相C的成分使用Silverson高剪切混合器混合在一起。将相B添加至相A，并且搅拌直到溶解。然后将相C添加至相A。然后添加相D，并且使用Silverson高剪切混合器混合。

实施例4

相A(油)的成分在65℃-80℃的温度熔化在一起，直到澄清。相C(水溶液)的成分使用Silverson高剪切混合器混合在一起。将相B添加至相A(油)，并且搅拌直到溶解。然后将相C(水溶液)添加至相A(油)。然后添加相D，并且使用Silverson高剪切混合器混合。

实施例5

实施例5如在实施例4中概述来制备。

临床使用实施例

根据本发明的实施方案(实施例5)，将三氯生乳膏制剂应用到许多具有不同地呈现的状况和症状的患者。如下文描述的：

患者概况1：

40岁女性糖尿病患者。神经局部缺血(neuro ischaemic)。心率：取决于天气的单相脉冲和双相脉冲。由于阻塞或低弹性而导致的减少的动脉血流的指示。已戒烟者。3期非愈合糖尿病足背溃疡。

患者有2处溃疡：

1)一处在第2脚趾的背侧IPJ上，尺寸为5便士大(pence)，1平方厘米，并且

2)一处在第1脚趾的尖端上，尺寸为5p，1平方厘米。

患者没有明显骨髓炎。

先前治疗：

间歇地且持续地开处方氟氯西林抗生素持续6个月，该治疗在用三氯生乳膏治疗前中断两周。在6个疗程之后，患者不能清除伤口的感染。

还用银产品和碘产品和单独的蜂蜜治疗患者，但没有发生愈合。

脚趾变成香肠状。考虑到她的并存病和体重，将不建议截趾，因为她可能无法手术存活。

用三氯生乳膏的治疗：

患者每周治疗两次。溃疡用乳膏填充至边缘，所以乳膏与皮肤表面齐平。乳膏在治疗期间不被洗掉，但是溃疡在每次治疗之前具有对溃疡基部困难的清创术。三氯生乳膏被应用持续8周。将乳膏包裹到伤口中，并且应用非粘合性泡沫敷料。然后，患者穿摇杆底的鞋底(rocker bottom sole)来减轻体重和压力。用于该脚趾溃疡的治疗始于17年11月3日，并且于18年1月20日愈合。没有使用其他药物。

结果：

两处溃疡完全愈合。图1至图5进一步证明本发明的三氯生乳膏在治疗糖尿病足部溃疡方面是有效的。

患者概况2：

男性患者在足底上具有1处溃疡，尺寸约为50便士大。

患者没有明显骨髓炎。

先前治疗：

在氟氯西林抗生素的疗程之后，患者无法清除伤口的感染。还用银产品和碘产品和单独的蜂蜜治疗患者，但没有发生愈合。化疗治疗。对溃疡进行清创术并清洗。

用三氯生乳膏的治疗：

当患者接受化疗时，三氯生乳膏被应用持续8周。每隔一天应用三氯生乳膏，其中在应用乳膏之前进行彻底清创术(sharp debridement)并用无菌盐水溶液清洗。在治疗的最后两周内，每天应用乳膏。将乳膏包裹到溃疡中，使得与皮肤表面齐平，并且应用非粘合性敷料。然后，患者穿摇杆底的鞋底来减轻体重和压力。

结果：

溃疡完全愈合。

图6和图7证明本发明的三氯生乳膏在治疗糖尿病足部溃疡方面是有效的。

患者概况3：

女性，65岁，患有雷诺氏病。患者具有非常差的循环，其中脚部具有单相脉搏。患者患有严重的冻疮，冻疮已经开始破裂且形成溃疡，形成慢性伤口。

先前治疗：

没有其他治疗帮助愈合溃疡。

用三氯生乳膏的治疗：

将乳膏应用到伤口中并用Biatane敷料敷裹，并且然后每周重新包裹和重新敷裹一次。在一个月之后，皮肤已经愈合，并且另外的两周使冻疮消退。

患者概况4：

女性，92岁，局部缺血肢体，她的足部的顶部的伤口创伤。伤口填充有流体并且没有愈合。

先前治疗：

伤口护理护士已经使用标准护理(敷料)治疗她持续超过2个月，而没有改善。

用三氯生乳膏的治疗：

将乳膏应用(包裹)到伤口中并用Biatane敷料敷裹，并且然后每周重新包裹和重新敷裹一次。伤口在3周内愈合。

患者概况5：

女性，50岁，5年前除去肾脏。疣在足部的底部上。患者试图用bazooka(疣治疗)凝胶和一氧化二氮气体治疗自己。然后，她因蜂窝组织炎和她的足部的非愈合孔洞去看医生。

先前治疗：

Iodoflex被使用持续一周，但患者因感染而变得非常差，并且濒临需要IV抗生素。

用三氯生乳膏的治疗：

将乳膏包裹到该孔洞中，用Biatane敷料敷裹，并且然后每周重新包裹和重新敷裹一次。患者在几天内感觉良好，并且伤口在治疗3-4周之后愈合，有利地除去对IV抗生素的需要。