炎症性消化器官疾病用组合物

技术领域

本发明涉及预防和/或治疗炎症性消化器官疾病的组合物等。

背景技术

一氧化碳(CO)在体内作为化学介质发挥作用正在逐渐明确。例如，有如下报道：通过使大鼠直接吸入CO(气体)抑制了大肠炎；或者通过经肛门给药CO溶液抑制了肠炎模型大鼠的溃疡形成。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2008-179569号公报

非专利文献

非专利文献1：Takagi et.al.,Med Gas Res.2012 Sep 3；2(1):23

发明内容

发明所要解决的问题

但是，如上所述的目前为止使用CO得到的炎症性消化器官疾病的治疗效果还不能说是充分的。

本发明的课题在于提供能够使用CO来治疗炎症性消化器官疾病的更有效的方法。

用于解决问题的方法

本发明人发现，所使用的CO浓度大于特定浓度时，基于CO的炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗效果显著提高，进一步反复进行了改良，从而完成了本发明。

本发明例如包含以下的项中记载的主题。

项1.一种预防和/或治疗炎症性消化器官疾病的组合物，其含有一氧化碳和溶剂，并且以800μM以上含有CO。

项2.如项1所述的组合物，其中，消化器官为胃、十二指肠、小肠或大肠。

项3.如项1或2所述的组合物，其为经口组合物或经肛门组合物。

项4.如项1～3中任一项所述的组合物，其中，溶剂为水。

项5.如项1～3中任一项所述的组合物，其中，溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。

项6.如项1～5中任一项所述的组合物，其中，还含有增稠剂。

项7.如项1～6中任一项所述的组合物，其中，炎症性消化器官疾病为炎症性肠病。

项8.如项7所述的组合物，其中，炎症性肠病为溃疡性大肠病。

项9.如项1～8中任一项所述的组合物，其中，一氧化碳浓度为1000μM以上。

项10.如项1～9中任一项所述的组合物，其为灌肠组合物(例如为灌肠液剂或灌肠泡沫制剂)。

项11.如项1～10中任一项所述的组合物，其以单次给药来使用。

项A-1.一种炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗方法，其包含：向对象给药含有一氧化碳和溶剂、并以800μM以上含有CO的组合物。

项A-2.如项A-1所述的方法，其中，消化器官为胃、十二指肠、小肠或大肠。

项A-3.如项A-1或A-2所述的方法，其中，给药为经口给药或经肛门给药(优选灌肠给药)。

项A-4.如项A-1～A-3中任一项所述的方法，其中，溶剂为水。

项A-5.如项A-1～A-3中任一项所述的方法，其中，溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。

项A-6.如项A-1～A-5中任一项所述的方法，其中，上述组合物还含有增稠剂。

项A-7.如项A-1～A-6中任一项所述的方法，其中，炎症性消化器官疾病为炎症性肠病。

项A-8.如项A-7所述的方法，其中，炎症性肠病为溃疡性大肠病。

项A-9.如项A-1～A-8中任一项所述的方法，其中，上述组合物中包含的一氧化碳的浓度为1000μM以上。

项A-10.如项A-1～A-9中任一项所述的方法，其中，上述组合物为灌肠液剂或灌肠泡沫制剂。

项A-11.如项A-1～A-10中任一项所述的方法，其中，给药为单次。

项B-1.一种含有一氧化碳和溶剂、并以800μM以上含有CO的组合物，其用于在炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗中应用。

项B-2.如项B-1所述的组合物，其中，消化器官为胃、十二指肠、小肠或大肠。

项B-3.如项B-1或B-2所述的组合物，其为经口组合物或经肛门组合物。

项B-4.如项B-1～B-3中任一项所述的组合物，其中，溶剂为水。

项B-5.如项B-1～B-3中任一项所述的组合物，其中，溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。

项B-6.如项B-1～B-5中任一项所述的组合物，其中，还含有增稠剂。

项B-7.如项B-1～B-6中任一项所述的组合物，其中，炎症性消化器官疾病为炎症性肠病。

项B-8.如项B-7所述的组合物，其中，炎症性肠病为溃疡性大肠病。

项B-9.如项B-1～B-8中任一项所述的组合物，其中，所含有的一氧化碳浓度为1000μM以上。

项B-10.如项B-1～B-9中任一项所述的组合物，其中，在炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗中的应用为在炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗中的灌肠应用。

项B-11.如项B-1～B-10中任一项所述的组合物，其中，炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗为通过单次给药进行的炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗。

项C-1.含有一氧化碳和溶剂、并以800μM以上含有CO的组合物在制造用于预防和/或治疗炎症性消化器官疾病的药物中的应用。

项C-2.如项C-1所述的应用，其中，消化器官为胃、十二指肠、小肠或大肠。

项C-3.如项C-1或C-2所述的应用，其中，上述组合物为经口组合物或经肛门组合物。。

项C-4.如项C-1～C-3中任一项所述的应用，其中，溶剂为水。

项C-5.如项C-1～C-3中任一项所述的应用，其中，溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。

项C-6.如项C-1～C-5中任一项所述的应用，其中，上述组合物还含有增稠剂。

项C-7.如项C-1～C-6中任一项所述的应用，其中，炎症性消化器官疾病为炎症性肠病。

项C-8.如项C-7所述的应用，其中，炎症性肠病为溃疡性大肠病。

项C-9.如项C-1～C-8中任一项所述的应用，其中，上述组合物中包含的一氧化碳的浓度为1000μM以上。

项C-10.如项C-1～C-9中任一项所述的应用，其中，上述药物为灌肠药物(例如为灌肠液剂或灌肠泡沫制剂)。

项C-11.如项C-1～C-10中任一项所述的应用，其中，炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗为通过单次给药进行的炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗。

发明效果

根据本发明中包含的预防和/或治疗炎症性消化器官疾病的组合物，与以往相比，可以得到非常高的预防和/或治疗效果。由此，还可以得到可减少给药次数的效果。特别是，在例如大肠炎等通过灌肠进行预防和/或治疗组合物的给药的疾病的情况下，灌肠给药是给患者带来很大负担的给药方法，因此，能够减少给药次数这一点具有很大好处。

附图说明

图1表示对溃疡性大肠炎模型大鼠灌肠给药(两次)含CO组合物(溶剂：水)时的溃疡面积。横轴表示CO浓度，纵轴表示溃疡面积(mm

图2表示对溃疡性大肠炎模型大鼠灌肠给药(一次)含CO组合物(溶剂：水)时的溃疡面积。横轴表示CO浓度，纵轴表示溃疡面积(mm

图3表示对溃疡性大肠炎模型大鼠灌肠给药(一次)含CO组合物(溶剂：肉豆蔻酸异丙酯)时的溃疡面积。横轴表示CO浓度，纵轴表示溃疡面积(mm

图4表示对溃疡性大肠炎模型大鼠灌肠给药(一次)含CO组合物(溶剂：水或含有卡波姆的水)时的溃疡面积。横轴表示组合物组成，纵轴表示溃疡面积(mm

具体实施方式

以下，对本发明的各实施方式进一步详细地进行说明。

本发明中包含的预防和/或治疗炎症性消化器官疾病的组合物含有一氧化碳(CO)和溶剂。需要说明的是，有时将该组合物称为本发明的组合物。

溶剂只要能够保持(优选溶解)CO，就没有特别限制，可以列举水或有机溶剂、或者它们的混合液。上述混合液可以以均匀的形式使用，也可以以不均匀的形式使用，所选择的溶剂的组合没有特别限制。作为有机溶剂，可以例示脂肪族饱和烃类、脂肪酸类、植物油类、羧酸酯类、醇类、醚类、酮类、二醇类、脂肪酸酯类等。脂肪酸酯类可以列举碳原子数12～18的脂肪酸与碳原子数1～20的烷基醇的酯。从经济性、安全性等的观点考虑，优选烷基醇的碳原子数为1～6。作为该脂肪酸，可以列举饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸(优选不饱和键数为1、2或3)，更具体而言，例如可以列举月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等。另外，作为该烷基醇，可以列举直链或支链状的烷基醇，更具体而言，例如可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、异己醇等。作为特别优选的脂肪酸酯类，可以列举肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等。作为脂肪酸酯类以外的有机溶剂，具体而言，例如可以列举己二酸二异丙酯、丙酮、苯甲酸苄酯、异丙醇、茴香油、杏仁油、乙醇、乙二醇、2-乙基-1,3-己二醇、乙醚、辛基十二烷醇、橄榄油、油酸、甘油脂肪酸酯、克罗米通(Crotamiton)、香叶醇改性醇、合成角鲨烷、芝麻油、小麦胚芽油、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、红花油、红花油脂肪酸、水杨酸乙二醇酯、二异丙醇胺、二乙二醇、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚、环己酮、紫苏油、二丙二醇、二甲基聚硅氧烷、角鲨烯、癸二酸二乙酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、大豆油、大豆卵磷脂、碳酸亚丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、山茶油、玉米油、十二烷基苯、三乙酸甘油酯、山梨糖醇酐三油酸酯、三辛酸甘油酯、三氯乙烷、浓甘油、薄荷油、八乙酰蔗糖改性醇、蓖麻油、1,3-丁二醇、丙酸、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、苯甲醇、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇、乙醇、甲醇、甲基异丁基酮、甲乙酮、棉籽油、α-单异硬脂基甘油醚、聚乙二醇单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、椰子油、聚氧乙烯月桂醇醚、花生油、液体石蜡等。

本发明的组合物优选为液体组合物。

本发明的组合物含有800μM以上的CO。另外，CO浓度例如可以为850μM以上、900μM以上、950μM以上、1000μM以上、1050μM以上、1100μM以上、1150μM以上、1200μM以上、1250μM以上、1300μM以上、1350μM以上、1400μM以上、1450μM以上或1500μM以上。从效果的观点考虑，CO浓度特别优选为1000μM以上。另外，CO浓度的上限没有特别限制，可以含有至在溶剂中达到饱和为止来使用，例如为10000μM以下、9500μM以下或9000μM以下。

需要说明的是，为了得到如上所述的含有高浓度CO的组合物，仅在常压下使CO与溶剂接触或将CO吹入溶剂中等通常是不充分的，为了制备这样的含有高浓度CO的组合物，优选在捕集了CO的密闭容器中，使用气密注射器等以达到例如2个大气压(或2个大气压以上的气压)的方式对CO进行置换等。

本发明的组合物优选用于炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗。作为该消化器官，例如可以优选列举胃或肠。该肠包含小肠、大肠、十二指肠等。在炎症性消化器官疾病中，本发明的组合物特别优选应用于炎症性大肠病。通常炎症性大肠病狭义上是指作为持续性炎症性肠病的溃疡性大肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)，但广义上作为包括由病原微生物、药物、血液循环障碍、辐射线或者化学性和/或物理性因素等引起的疾病在内的概念来理解。除非特别说明，本说明书中的炎症性大肠病是指该广义概念。需要说明的是，在炎症性大肠病中，对于溃疡性大肠炎，可以特别优选使用本发明的组合物。

另外，本发明的组合物当然可以应用于人，还可以应用于非人哺乳动物。作为该非人哺乳动物，例如可以列举小鼠、大鼠、猫、狗、猴、牛、马等。

作为本发明的组合物的给药方法，例如可以列举经口给药或经肛门给药。换言之，本发明的组合物可以是例如经口组合物或经肛门组合物。关于以预防和/或治疗为目的的炎症性疾病部位，在经口给药的情况下，优选为胃、十二指肠、小肠或大肠，在经肛门给药的情况下，优选为十二指肠、小肠或大肠。

需要说明的是，在将本发明的组合物通过经口给药来应用的情况下(特别是应用于小肠或大肠的情况下)，本发明的组合物优选为肠溶经口组合物。这样的组合物可以通过公知的肠溶经口组合物的制造方法或从该方法容易想到的方法来制备。例如，可以通过将含有CO和溶剂的组合物填充到肠溶胶囊中来制备。

另外，在将本发明的组合物通过经肛门给药来应用的情况下(特别是应用于大肠的情况下)，本发明的组合物优选为灌肠组合物。需要说明的是，灌肠组合物可以是液剂，也可以是泡沫状制剂(灌肠泡沫制剂)。在灌肠泡沫状制剂中，可以将液体组合物与喷射气体混合，并将其从喷雾器喷嘴喷出而应用于肠。特别是，在即将喷射之前将液体组合物与喷射气体在喷雾器内混合并喷射的情况较多。在将液体组合物与喷射气体混合的阶段得到CO浓度为800μM以上的组合物包含在本发明中。另外，如果在将上述液体组合物与上述喷射气体混合时形成CO浓度为800μM以上的组合物，则可以在上述液体组合物和上述喷射气体中的任意一者中含有CO，也可以在两者中含有CO。

本发明的组合物可以优选作为药物组合物来使用。另外，特别是在本发明的组合物为经口组合物的情况下，也可以作为食品组合物来使用。

本发明的组合物例如可以进行每天一次或两次以上(例如两次或三次)的给药。给药量可以适当设定，例如优选组合物量为约10cc/天～约500cc/天。

另外，对于本发明的组合物而言，给药炎症性消化器官疾病的预防和/或治疗效果显著提高，因此，根据症状的严重程度(即，在不那么严重的情况下)，有时通过单次给药(仅给药一次)就可以充分得到预防和/或治疗效果，从而优选。

本发明的组合物可以还含有增稠剂。作为增稠剂，可以例示单糖类及其衍生物、多糖类及其衍生物、脂肪酸类、氨基酸及其衍生物、糖醇类、脂肪酸酯类、脂肪族饱和烃类、脂肪族醇类、无机化合物类等。具体而言，例如可以列举黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、卡拉胶、结冷胶、琼脂、刺槐豆胶、卡波姆(羧基乙烯基聚合物)、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸盐、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、硫酸软骨素钠、α-环糊精、浓甘油、聚乙二醇、液体石蜡、角豆胶、葡萄糖酸-δ-内酯、轻质无水硅酸、角鲨烷、硬脂醇、硬脂酸铝、羊毛脂、鲸蜡醇、明胶、糊精、尿素、凡士林、棕榈酸、马铃薯淀粉、透明质酸钠、羟乙基甲基纤维素、蓖麻油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、偏磷酸钠、糖稀、蜂蜡、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、松香、糊精棕榈酸酯、糊精肉豆蔻酸酯、硬脂酰菊粉、12-羟基硬脂酸、1,3:2,4-二亚苄基-D-山梨糖醇、L-亮氨酸衍生物、L-异亮氨酸衍生物、L-缬氨酸衍生物、N-月桂酰-L-谷氨酸-α等。从经济性、安全性等观点考虑，特别优选卡波姆。

另外，在不损害本发明的效果的范围内，本发明的组合物可以还含有其它成分。作为这样的其它成分，可以使用公知的成分，特别是可以使用公知用于经口给药组合物或经肛门给药组合物中的成分。例如可以列举崩解剂、润滑剂(防凝集剂)、流化剂、pH调节剂、等渗剂、吸收促进剂、着色剂、着香剂、抗氧化剂、抗菌剂、防腐剂等。

作为崩解剂，例如可以列举羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、部分α化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯)等。

作为润滑剂(防凝集剂)，例如可以列举滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、含水二氧化硅、合成硅酸镁、微粒性氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡类、硬化油、聚乙二醇、苯甲酸钠。

作为流化剂，例如可以列举无水硅酸等。

作为pH调节剂，例如可以列举盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠等。

作为等渗剂，例如可以列举食盐、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。

作为吸收促进剂，例如可以列举季铵碱、月桂基硫酸钠等。这些其它成分在组合物中的含量可以根据其种类来适当决定。

需要说明的是，本说明书中的“包含”也包括“本质上由…构成”和“由…构成”(Theterm“comprising”includes“consisting essentially of”and“consisting of.”)。

[实施例]

以下，更具体地说明本发明。

[H

向管形瓶(Maruemu株式会社制造3mL)中加入2.5mL纯水，使用橡胶塞、铝密封件使其密闭。接着，向泰德拉气体采样袋(亚速旺株式会社制造1L)中捕集任意的CO浓度的气体(余量为N

将所得到的含CO组合物(水为溶剂)中的CO浓度示于表1中。需要说明的是，组合物中的CO浓度利用气相色谱仪(岛津制作所株式会社制造GC-2014、FID)来进行分析。

[表1]

[IPM+CO样品制作法]

向管形瓶(Maruemu株式会社制造3mL)中加入2.5mL肉豆蔻酸异丙酯(和光纯药工业株式会社制造和光一级)，使用橡胶塞、铝密封件使其密闭。接着，向泰德拉气体采样袋(亚速旺株式会社制造1L)中捕集任意的CO浓度的气体(余量为N

所得到的组合物中的CO浓度利用气相色谱仪(岛津制作所株式会社制造GC-2014、FID)来进行分析。将泰德拉气体采样袋内气相的CO(％)设定为18％的情况下，IPM中的CO浓度为1500μM，将泰德拉气体采样袋内气相的CO(％)设定为100％的情况下，IPM中的CO浓度为9000μM。

根据公知(Takagi et.al.,Med Gas Res.2012Sep 3；2(1):23)的方法，制作溃疡性大肠炎模型大鼠(Wister大鼠，雄性，6周龄)。具体而言，对于6周龄的雄性Wister大鼠，沿中线进行剖腹，露出远端大肠，根据现有的报道向大肠管腔内注入三硝基苯磺酸(TNBS)、0.1M-100μl(35％ETOH)，制作TNBS肠炎。

对该模型大鼠灌肠给药上述以水为溶剂制备的含CO组合物。更详细而言，按照该组合物中含有的CO浓度将该模型大鼠分组(n＝5～7)，以该模型大鼠制作完成日作为试验开始日，在第3天和第5天灌肠给药1mL含CO组合物。

在从试验开始日起第7天，通过对模型大鼠过量给药戊巴比妥而使其安乐死。然后，取出大肠，测定溃疡的面积。需要说明的是，作为对照实验，除了使用水代替含CO组合物以外，也进行同样操作的实验。将结果示于图1中。

与仅给药水的模型大鼠相比，在给药含有100μM或500μM的CO的组合物的模型大鼠中，虽然可以确认到溃疡面积减少的倾向，但其效果不充分。另一方面，在给药含有1000μM或1500μM的CO的组合物的模型大鼠中，溃疡面积显著减少。图中，*表示相对于仅给药水的组的显著性差异(P<0.05)。

因此，除了仅在从试验开始日起第3天给药含CO组合物(溶剂为水，含有1500μM的CO)以外，与上述(试验1)同样地进行研究，测定模型大鼠的溃疡面积。将结果示于图2中。*表示相对于仅给药水的组的显著性差异(P<0.05)。由该结果可知，在使用含有1500μM的CO的组合物的情况下，即使通过单次给药也发挥治疗效果。

进而，除了使含CO组合物中溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、所含有的CO浓度为1500μM或9000μM以外，与上述单次给药试验(试验2)同样地进行研究，测定模型大鼠的溃疡面积。将结果示于图3中。*表示相对于仅给药肉豆蔻酸异丙酯的组的显著性差异(P<0.05)。由该结果可知，使用含有高浓度的CO的组合物的情况下，无论是溶剂为有机溶剂、还是单次给药，都发挥治疗效果。

[卡波姆+CO样品制作法]

在500mL塑料烧杯中加入300g纯水。在利用Three-One Motor(新东科学株式会社制造BL-1200)以400rpm进行搅拌中的位置，添加2.79g卡波姆(AQUPEC：住友精化株式会社制造501E)，以240rpm搅拌5小时，使其溶解。然后，添加15.8g的6％氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，制作卡波姆水溶液。在200mL烧杯中加入150mL该卡波姆水溶液，在25℃的恒温水槽中静置30分钟。

向管形瓶(Maruemu株式会社制造3mL)中加入2.5mL卡波姆水溶液，使用橡胶塞、铝密封件使其密闭。接着，向泰德拉气体采样袋(亚速旺株式会社制造1L)中捕集任意的CO浓度的气体(余量为N

所得到的含CO组合物中的CO浓度利用气相色谱仪(岛津制作所株式会社制造GC-2014、FID)来进行分析。将泰德拉气体采样袋内气相的CO(％)设定为100％的情况下，卡波姆水溶液中的CO浓度为1500μM。

除了使用SD大鼠以外，与上述(试验1)同样地操作，制作溃疡性大肠炎模型大鼠。

对该模型大鼠灌肠给药以上述方式制备的含有卡波姆的含CO组合物(CO浓度为1500μM)。更详细而言，以该模型大鼠制作完成日作为试验开始日，仅在第1天灌肠给药1mL含CO组合物。

在从试验开始日起第3天，通过对模型大鼠过量给药戊巴比妥而使其安乐死。然后，取出大肠，测定溃疡的面积。需要说明的是，作为对照实验，除了使用水或仅含有卡波姆的组合物代替含CO组合物以外，进行同样操作的实验。仅含有卡波姆的组合物是在上述[卡波姆+CO样品制作法]中得到的卡波姆水溶液。将结果示于图4中。需要说明的是，在图4中，卡波姆标记为AQ。*表示相对于仅含有卡波姆的组合物的显著性差异(P<0.05)。由该结果可知，无论是含有增稠剂、还是单次给药，都发挥治疗效果。