治疗重度月经出血的方法

本专利要求2018年4月19日提交的非临时申请PCT/US2018/028390的优先权；所述申请的全部内容以引用的方式完全并入本文中。

技术领域

本发明涉及GnRH受体拮抗剂用于治疗患有或未患有子宫肌瘤的受试者的重度月经出血的用途。

背景技术

子宫内膜异位症是通常存在于子宫腔中的组织(即，子宫内膜)出现在子宫外，通常植入盆腔的腹膜内层上的一种疾病。估计每10名育龄女性中就有1名患有子宫内膜异位症，并且所述疾病会引起疼痛、不孕和性功能障碍。据信，子宫腔外部的子宫内膜组织的生长是依赖于雌激素的。因此，用于子宫内膜异位症的当前疗法旨在改变雌激素水平。

子宫肌瘤(平滑肌瘤)是良性肿瘤并且在育龄女性中非常普遍。与子宫肌瘤相关的症状最常包括重度月经出血或经期延长、盆腔有压迫感和盆腔器官压迫、背部疼痛以及不良生殖后果。重度月经出血(HMB；月经过多，定义为每个月经周期超过80mL)(月经过多研究组(The Menorrhagia Research Group.)月经失血量的定量(Quantification of menstrualblood loss.)《妇产科医生(The Obstetrician&Gynaecologist).》2004；6：88-92)非常不便并且可能导致缺铁性贫血，这是引起包括子宫切除术在内的手术干预的主要原因。其它症状，特别是压迫症状，在很大程度上取决于肿瘤的大小、数量和位置。

尽管发病机理尚未得到完全阐明，但已知子宫肌瘤的生长高度取决于雌激素和孕激素。在更年期之后，由于激素产生减少，肌瘤往往会缩小。在此基础上，用于患有症状性子宫肌瘤的女性的大多数药物治疗旨在激素阻断或激素调节策略。

子宫腺肌症是子宫的内层(子宫内膜)穿过子宫肌壁(子宫肌层)的一种病况。子宫腺肌症会引起经期痉挛、下腹部有压迫感以及经前腹胀，并且可能导致月经过多。所述病况可遍布整个子宫或局限于某一点。子宫腺肌症是一种常见病况。最常在中年女性和有过生育的女性中诊断到所述病况。一些研究还表明，曾经历过子宫手术的女性可能有患子宫腺肌症的风险。

多囊卵巢综合症(PCOS)是最常见于育龄女性中的激素病症。患有PCOS的女性可能出现月经不频或经期延长或雄性激素(雄激素)水平过高。卵巢可能形成多个较小的流体聚集(卵泡)并且无法规律地释放卵子。

促性腺激素释放激素(GnRH)是一种肽，其刺激负责性类固醇产生和正常生殖功能的垂体激素的分泌。GnRH激动剂用于通过抑制垂体-性腺轴的活性来治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤或子宫腺肌症。但是，GnRH激动剂会引起促性腺激素和性腺激素(例如雌激素)的初始刺激。

肽GnRH拮抗剂与垂体腺中的GnRH受体竞争性地结合，阻止垂体释放促性腺激素，如促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)。此类肽GnRH拮抗剂已被批准用于肿瘤学和辅助生殖。然而，施用非常不便，其中肽GnRH拮抗剂以每日皮下注射或以长效贮存式制剂的形式递送。

因此，本领域中需要针对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌症和多囊卵巢综合症的经口施用的新颖治疗，并且确切地说，需要对与子宫内膜异位症或子宫腺肌症相关的疼痛以及与子宫肌瘤或子宫腺肌症相关的重度月经出血进行控制。此外，本领域中还需要开发包含此类治疗的口服生物可用的剂型，并且确切地说，需要开发一种非肽GnRH拮抗剂。

发明内容

本发明大体上提供了一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中所述方法进一步减轻了中度至重度子宫内膜异位症患者的疲劳，或者其中所述方法进一步减少了中度至重度子宫内膜异位症患者对止痛药的使用。在此方法中，治疗包含施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素组合施用。所述雌激素选自由以下组成的组：雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。所述孕激素选自由以下组成的组：孕酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

优选地，所述雌激素为雌二醇，并且所述孕激素为乙酸炔诺酮。

在一个实施例中，每天以约0.5mg的量施用雌二醇并且以约0.1mg的量施用乙酸炔诺酮。在此实施例中，每天施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮。

在又另一实施例中，每天以约1.0mg的量施用雌二醇并且以约0.5mg的量施用乙酸炔诺酮。在此实施例中，每天施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮。

在本发明的一方面，在月经周期的最后12-14天期间，连续施用雌二醇，并且每天施用一次乙酸炔诺酮。

在又另一实施例中，化合物A以一天一次给与150mg、一天两次给与200mg、一天两次给与300mg或一天一次给与600mg。

因此，在一个实施例中，每天以约300mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，每天以约150mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。可每天给予两次300mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。也可每天给予两次150mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在另一实施例中，每天以约400mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。在又另一实施例中，每天以约200mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

也可每天给予两次400mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。也可每天给予两次200mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在又另一实施例中，每天以约600mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。此外，在另一实施例中，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少28天。在又另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少56天。在另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少84天。并且，在又另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少168天。此外，在另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续约168天至约1年。

优选地，在本发明的不同方面中，雌激素为雌二醇，并且孕激素为孕酮。在另一实施例中，在月经周期的最后12-14天期间，连续施用雌二醇，并且每天施用一次孕酮。

在另一方面，本发明提供了一种治疗子宫内膜异位症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历骨矿物质密度损失，其中在停用化合物A或其药学上可接受的盐后，所述骨矿物质密度损失基本上得到逆转。

在另一方面，本发明提供向有需要的患者施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历骨矿物质密度损失，其中在停用化合物A或其药学上可接受的盐后，所述骨矿物质密度损失基本上得到逆转。

本发明涉及用于减少患有或未患有子宫肌瘤的受试者的月经失血量的方法。本发明还涉及一种用于减少肌瘤和子宫体积以及治疗子宫肌瘤的非出血相关症状的方法。所述方法包含每天向受试者施用300至600mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合。在上述方法中，雌激素选自由以下组成的组：雌二醇、炔雌醇和结合雌激素，并且孕激素选自由以下组成的组：孕酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。例如，在上述方法中，雌激素为雌二醇，并且孕激素为乙酸炔诺酮和孕酮。

需要治疗的受试者每个月经周期的月经出血量大于80mL。根据上述方法治疗所述受试者之后，这些受试者每个月经周期的月经失血量小于80mL。

根据上述方法治疗的受试者可患有子宫肌瘤或未患有子宫肌瘤。

根据上述方法治疗的受试者可能会出现与子宫肌瘤相关的非出血症状(“压迫性症状(bulk symptom)”)，如盆腔有压迫感、腹胀、盆腔疼痛、泌尿问题等。

在上述方法中，每天经口施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮(其为孕激素)。例如，在一方面，每天以约0.5mg的量施用雌二醇并且以约0.1mg的量施用乙酸炔诺酮。在另一方面，每天以约1.0mg的量施用雌二醇并且以约0.5mg的量施用乙酸炔诺酮。或者，在月经周期的最后12-14天期间，连续施用雌二醇，并且每天施用一次乙酸炔诺酮。

在上述方法中，每天以约300mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天以约400mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天以约600mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-l-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少28天。在另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少56天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少84天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少168天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续约168天至约1年。

本发明还涉及一种在需要治疗的受试者中治疗子宫肌瘤的方法。所述方法包含每天向所述受试者施用300至600mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合。例如，在上述方法中，雌激素为雌二醇，并且孕激素为乙酸炔诺酮和孕酮。

在上述方法中，每天施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮。例如，在一方面，每天以约0.5mg的量施用雌二醇并且以约0.1mg的量施用乙酸炔诺酮。在另一方面，每天以约1.0mg的量施用雌二醇并且以约0.5mg的量施用乙酸炔诺酮。

在上述方法中，每天以约300mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天以约400mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天以约600mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。具体来说，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在上述方法中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少28天。在另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少56天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少84天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少168天。在又另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续约168天至约1年。

在一个实施例中，本发明进一步提供了一种减轻患者疲劳或减少患者服用止痛药的方法，其中所述患者经诊断患有选自由以下组成的组的病况：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或多囊卵巢综合症，所述方法包含施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者的疲劳减轻或其中所述患者减少服用止痛药。在一方面，患有经诊断患有选自由以下组成的组的病况：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或多囊卵巢综合症。在一个实施例中，患者经诊断患有子宫肌瘤。在另一实施例中，患者经诊断患有子宫内膜异位症。在一个实施例中，患者经诊断患有子宫腺肌症。在一个实施例中，患者经诊断患有多囊卵巢综合症。

附图说明

图1示出了实例1中所述的研究的复合出血终点(失血量减少＜80ml/周期和与基线相比失血量减少≥50％的受试者的百分比)和闭经(没有出血或点状出血)结果。图1示出了所有受试者在处理的最后28天的末次观察值结转(last observation carried forward；LOCF)结果。使用碱性血红素数据计算出左侧所示的复合出血终点结果。使用碱性血红素数据和每日出血日记数据计算出闭经结果。对于图1所示的复合出血终点和闭经结果中的每一个的条形图，均用恶拉戈利(Elagolix)300 BID(N＝30)(最左侧的第一条)、E600 QD(N＝28)(左侧的第二条)、E300+雌激素(1.0mg雌二醇

图2示出了如实例1的研究中所述的在三(3)个月的处理期间通过碱性血红素法测得的平均总失血量。用恶拉戈利600QD(N＝24)、恶拉戈利300BID(N＝26)、恶拉戈利400QD(N＝26)、恶拉戈利200BID(N＝28)、恶拉戈利200BID加低剂量

图3示出了如实例1的研究中所述的在三(3)个月的处理期间通过碱性血红素法测得的月平均失血量(MBL)。用恶拉戈利600QD、恶拉戈利300BID、恶拉戈利400QD、恶拉戈利200BID、恶拉戈利200BID加低剂量

图4示出了对如实例1的研究中所述的原发性肌瘤和子宫体积中的每一个相对于基线的平均变化百分比(％)的分析。对于图4所示的原发性肌瘤体积和子宫体积数据，均用恶拉戈利300BID(N＝30)(最左侧的第一条)、E600 QD(N＝27)(左侧的第二条)、E300+雌激素(1.0mg雌二醇

图5示出了对如实例1的研究中所述的子宫肌瘤症状严重程度和生活质量(UFS-QoL)结果的分析。对于图5所示的症状严重程度和与健康相关的生活质量(HRQL)总评分和子宫体积数据，均用恶拉戈利300BID(N＝28)(最左侧的第一条)、E600 QD(N＝28)(左侧的第二条)、E300+雌激素(1.0mg雌二醇

图A-1：描绘了在研究EM-I中平均痛经疼痛评分相对于基线的平均变化和在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图A-2：描绘了在研究EM-I中平均NMPP评分相对于基线的平均变化和在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图A-3：描绘了在研究EM-I中平均性交疼痛的疼痛评分相对于基线的平均变化和在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。

图A-4：描绘了在恶拉戈利150mg QD和200mg BID的基线、第6个月和第12个月的腰椎BMD Z评分箱图。

图A-5：描绘了以相对于基线的平均变化百分比表示的急救用阿片类药丸计数结果。ANCOVA模型指示相对于安慰剂的显著性是P＜.05(*)和P＜.001(***)。一个月＝35天间隔。

图A-6：描绘基线Promis疲劳SF-6a T评分按平均计比群体范数高出1个SD[平均值＝50；SD＝10]。**表示P＜0.01；**显示由疲劳ANOVA模型得到的恶拉戈利组相对于安慰剂的统计显著性，包括处理作为主要因子。最大SF-6a T评分＝76.8。

图A-7：描绘了恶拉戈利使子宫内膜异位症患者的疲劳评分相对于基线有所下降。显示了由疲劳ANCOVA模型得到的相对于安慰剂的统计显著性，P＜0.05、＜0.01、＜0.001(*、**、***)，包括处理作为因子且基线疲劳作为协变量，对每个处理组与安慰剂进行比较。

具体实施方式

定义

除非本文另外定义，否则结合本发明使用的科学和技术术语应当具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应该是明确的；然而，如果存在任何潜在不明确性，则本文提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用并非限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中词语“包含(comprise/comprises/comprising)”的使用，申请人应注意，除非上下文另有要求，否则基于和明确理解以下内容后使用那些词语：那些词语应被理解为包括性的而非排他性的，并且申请人意图在理解本专利申请(包括以下权利要求书)时对那些词语中的每一个进行解释。对于在任何取代物或在本发明的化合物或本文的任何其它式中出现多于一次的变量，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。

术语“恶拉戈利”是指4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。恶拉戈利是一种口服活性非肽GnRH拮抗剂，并且与其它GnRH激动剂和可注射(肽)GnRH拮抗剂不同。恶拉戈利对女性的垂体和卵巢激素产生剂量依赖性抑制作用。制备恶拉戈利及其药学上可接受的盐的方法描述于WO 2005/007165中，其内容以引用的方式并入本文。

恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸通常可以用作游离酸或游离碱。或者，恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸可以酸或碱加成盐的形式使用。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域中众所周知的方法制备，并且可由有机酸和无机酸形成。适合有机酸包括顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸以及苯磺酸。适合无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及硝酸。碱加成盐包括用羧酸根阴离子形成的那些盐并且包括用有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡以及钙)的那些，以及铵离子和其经取代的衍生物(例如二苯甲基铵、苯甲基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸的“药学上可接受的盐”旨在涵盖任何和所有可接受的盐形式。在一个优选的实施例中，恶拉戈利以钠盐(恶拉戈利钠)存在。

另外，恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其盐也可以与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物以类似方式包括在本发明的范围内。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。

化合物的“溶剂化物”是指溶质(化合物)和溶剂的分子复合物。

“受试者”在本文中被定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)等。在优选的实施例和方面中，所述受试者是人类女性。在又另一实施例或方面中，所述受试者是绝经前的人类女性。

关于恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其盐或雌激素或孕激素的“有效量”或“药学上有效量”是指足以在受试者中诱发所需的生物学、药理学或治疗结果的量。

本发明大体上提供了一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中所述方法进一步减轻了中度至重度子宫内膜异位症患者的疲劳，或者其中所述方法进一步减少了中度至重度子宫内膜异位症患者对止痛药的使用。在此方法中，所述治疗包含施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素组合施用。雌激素选自由以下组成的组：雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。孕激素选自由以下组成的组：孕酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

优选地，雌激素为雌二醇，并且孕激素为乙酸炔诺酮。

在一个实施例中，每天以约0.5mg的量施用雌二醇并且以约0.1mg的量施用乙酸炔诺酮。在此实施例中，每天施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮。

在又另一实施例中，每天以约1.0mg的量施用雌二醇并且以约0.5mg的量施用乙酸炔诺酮。在此实施例中，每天施用一次雌二醇和乙酸炔诺酮。

在本发明的一方面，在月经周期的最后12-14天期间，连续施用雌二醇，并且每天施用一次乙酸炔诺酮。

在又另一实施例中，化合物A以一天一次给与150mg、一天两次给与200mg、一天两次给与300mg或一天一次给与600mg。

因此，在一个实施例中，每天以约300mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，每天以约150mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。可每天给予两次300mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。也可每天给予两次150mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在另一实施例中，每天以约400mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。在又另一实施例中，每天以约200mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

也可每天给予两次400mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。也可每天给予两次200mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在又另一实施例中，每天以约600mg的量施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。此外，在另一实施例中，每天施用两次4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少28天。在又另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少56天。在另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少84天。并且，在又另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续至少168天。此外，在另一实施例中，每天施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸、雌激素和孕激素持续约168天至约1年。

优选地，在本发明的不同方面中，雌激素为雌二醇，并且孕激素为孕酮。在另一实施例中，在月经周期的最后12-14天期间，连续施用雌二醇，并且每天施用一次孕酮。

在一个实施例中，本发明进一步提供了一种减轻患者疲劳或减少患者服用止痛药的方法，其中所述患者经诊断患有选自由以下组成的组的病况：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或多囊卵巢综合症，所述方法包含施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者的疲劳减轻或其中所述患者减少服用止痛药。在一方面，患有经诊断患有选自由以下组成的组的病况：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或多囊卵巢综合症。在一个实施例中，患者经诊断患有子宫肌瘤。在另一实施例中，患者经诊断患有子宫内膜异位症。在一个实施例中，患者经诊断患有子宫腺肌症。在一个实施例中，患者经诊断患有多囊卵巢综合症。

减少或控制与子宫肌瘤相关的重度月经出血的方法

在一个实施例中，本发明涉及在需要治疗的受试者中减少或控制与子宫肌瘤相关的重度月经出血(HMB)的方法。重度月经出血是指受试者每个月经周期(月经周期通常为28天)的失血量超过80mL。相比之下，没有遭遇重度月经出血的女性每个月经周期的失血量为约30-40mL。在一方面，本发明的方法可用于减少或控制患有子宫肌瘤的受试者的重度月经出血，将每个周期失血量减少或控制为少于80mL。在另一方面，本发明的方法可用于使患有子宫肌瘤的受试者的重度月经出血量相对于基线减少至少50％。

分析月经失血量的方法是本领域已知的，并且包括例如碱性血红素法。碱性血红素法是基于卫生产品上收集的月经出血量的定量(Hallberg L.，Nilsoon L.，月经失血量的测定(Determination of Menstrual Blood Loss.))《斯堪的纳维亚临床与实验室研究杂志(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)》，1964；16：244-248)。所述方法使用强碱性溶液将血红素从有血污的卫生产品化学转化为碱性血色素，所述碱性血色素经比色方式测量。当与受试者的血清血红蛋白(Hgb)比较时，可以测定出月经产品中的失血量。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及在需要治疗的受试者中减少或控制与子宫肌瘤相关的重度月经出血。所述方法涉及向患有与子宫肌瘤相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。可以向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在另一方面，本发明的方法涉及在需要治疗的受试者中减少或控制与子宫肌瘤相关的重度月经出血。所述方法涉及向患有与子宫肌瘤相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。向受试者施用雌激素和孕激素的组合通常被称为“激素替代疗法”或“反加疗法(add-back therapy)”。“激素替代疗法”或“反加疗法”用于预防低雌激素性症状，如骨矿物质密度损失和血管舒缩症状。具体地，发现当用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合来治疗受试者时，与单独用恶拉戈利治疗的那些受试者相比，报告有潮热(其是雌激素剥夺的血管舒缩症状)的受试者的数量要少得多。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合口服制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的口服孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素组成。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素组成。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

减小患有子宫肌瘤受试者的肌瘤体积的方法

在另一实施例中，本发明涉及减小患有子宫肌瘤的受试者的肌瘤体积的方法。在一方面，本发明的方法可用于使肌瘤体积减小大于或等于至少约25％。在另一方面，本发明的方法可以用于减小患有子宫肌瘤的受试者的肌瘤体积。更具体地，本发明的方法可以用于将子宫肌瘤的受试者的肌瘤体积减小大于或等于至少约25％。另一方面，本发明的方法用于在子宫切除术、子宫肌瘤切除术或子宫动脉栓塞术之前减小患有子宫肌瘤的受试者的肌瘤体积。测量肌瘤体积的方法是本领域已知的，并且包括超声和/或MRI。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及减小患有子宫肌瘤并需要治疗的受试者的肌瘤体积。所述方法涉及向患有子宫肌瘤的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在另一方面，本发明的方法涉及减小患有子宫肌瘤并需要治疗的受试者的总肌瘤体积。所述方法涉及向患有子宫肌瘤的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。所述方法涉及向患有与子宫肌瘤相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素组成。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素组成。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

减小患有子宫肌瘤的受试者的总子宫体积的方法

在另一实施例中，本发明涉及减小患有子宫肌瘤的受试者的总子宫体积的方法。“总子宫体积”是整个子宫的体积。在一方面，本发明的方法可用于将总子宫体积减小大于或等于至少约25％。在另一方面，本发明的方法可用于减小患有子宫肌瘤的受试者的总子宫体积。更具体地说，本发明的方法可用于将患有子宫肌瘤的受试者的总子宫体积减小大于或等于至少约25％。用于测量总子宫体积的方法在本领域中是已知的，并且包括超声和/或MRI。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及减小患有子宫肌瘤并需要治疗的受试者的总子宫体积。所述方法涉及向患有子宫肌瘤的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在另一方面，本发明的方法涉及减小患有子宫肌瘤并需要治疗的受试者的子宫体积。所述方法涉及向患有子宫肌瘤的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。所述方法涉及向患有与子宫肌瘤相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素组成。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素组成。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

预防外科手术或半侵入性干预后子宫肌瘤再生长或复发的方法

在又另一实施例中，本发明涉及通过外科手术(如子宫肌瘤切除术)或半侵入性干预(如子宫动脉栓塞术、MRI引导的高强度聚焦超声等)从受试者体内去除一个或多个子宫肌瘤后预防受试者子宫肌瘤再生长或复发的方法。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及通过外科手术或半侵入性干预从受试者体内去除一个或多个子宫肌瘤后预防受试者子宫肌瘤再生长或复发。所述方法涉及向已经去除一个或多个子宫肌瘤(如通过外科手术或半侵入性干预)的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。

可以在外科手术后立即向有需要的受试者施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐。“外科手术后立即”是指在外科手术后1天、外科手术后2天、外科手术后3天、外科手术后4天、外科手术后5天、外科手术后6天或外科手术后7天施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐。外科手术后可向受试者每天(即，连续地)施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐持续至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月等的时间。可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在又另一方面，本发明的方法涉及通过外科手术或半侵入性干预从受试者体内去除一个或多个子宫肌瘤后预防受试者子宫肌瘤再生长或复发。所述方法涉及向已经去除一个或多个子宫肌瘤(如通过外科手术或半侵入性干预)的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。

可以在外科手术后立即向有需要的受试者施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。“外科手术后立即”是指在外科手术后1天、外科手术后2天、外科手术后3天、外科手术后4天、外科手术后5天、外科手术后6天或外科手术后7天施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐。外科手术后可向受试者每天(即，连续地)施用恶拉戈利或其药学上可接受的盐持续至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月等的时间。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素组成。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素组成。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

减少或控制与子宫肌瘤无关的重度月经出血的方法

在一个实施例中，本发明涉及用于减少或控制需要治疗的受试者的重度月经出血(HMB)的方法，其中所述重度月经出血与子宫肌瘤无关，而是其它病况的结果，如子宫腺肌症、多囊卵巢综合症、遗传性出血病症、特发性重度月经出血等。在一方面，本发明的方法可用于将重度月经出血减少或控制为每个周期失血量少于80mL。在另一方面，本发明的方法可用于使受试者的重度月经出血量相对于基线减少50％。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及在需要治疗的受试者中减少或控制与除子宫肌瘤以外的病况相关的重度月经出血。所述方法涉及向患有与除子宫肌瘤以外的病况相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。在一方面，受试者可能未患有任何子宫肌瘤。在另一方面，受试者可能患有子宫肌瘤，但是重度月经出血并非子宫肌瘤的结果。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在另一方面，本发明的方法涉及在需要治疗的受试者中减少或控制与除子宫肌瘤以外的病况相关的重度月经出血。所述方法涉及向患有与除子宫肌瘤以外的病况相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。所述方法涉及向患有与子宫肌瘤相关的重度月经出血的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合。在一方面，受试者可能未患有任何子宫肌瘤。在另一方面，受试者可能患有子宫肌瘤，但是重度月经出血并非子宫肌瘤的结果。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素组成。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素组成。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

治疗有需要治疗的受试者的子宫肌瘤的方法

在一个实施例中，本发明涉及用于治疗患有子宫肌瘤并需要治疗的受试者的方法。患有子宫肌瘤并根据此方法治疗的受试者可能未经历重度月经出血，而是表现出其它子宫肌瘤症状，如盆腔有压迫感、盆腔疼痛、腹胀、泌尿症状等。

a.恶拉戈利或其药学上可接受的盐的用途

在一方面，本发明的方法涉及治疗患有子宫肌瘤却未表现出重度月经出血但需要治疗的受试者。所述方法涉及向患有子宫肌瘤(并且未表现出重度月经出血)的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐。可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

b.恶拉戈利或其药学上可接受的盐与激素替代疗法的组合的用途

在另一方面，本发明的方法在需要治疗的受试者中治疗受试者的子宫肌瘤。所述方法涉及向患有子宫肌瘤(并且未表现出重度月经出血)的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与雌激素和孕激素的组合。所述方法涉及向患有子宫肌瘤(并且未表现出重度月经出血)的受试者施用有效量的恶拉戈利或其药学上可接受的盐与一种或多种雌激素和孕激素的组合。

可向受试者施用的恶拉戈利或其药学上可接受的盐的有效量或剂量在每天300至600mg范围内。在本发明的另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg、400mg或600mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约300mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约400mg。在本发明的又另一方面，恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量或剂量为每天约600mg。可以每天一次或每天两次施用所述有效量或剂量。雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。

可以使用的合适的雌激素包括例如雌二醇、炔雌醇和结合雌激素。

可以使用的合适的孕激素包括例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。

用于激素替代疗法的连续使用的含有雌激素和孕激素的组合制剂在本领域中是已知的，并且也可以用于本发明中。合适的制剂包括例如

在本发明的一方面中，雌激素为雌二醇。在另一方面，雌二醇的剂量为0.5mg。在另一实施例中，雌二醇的剂量为1.0mg。在又另一实施例中，每天施用一次雌二醇。

在本发明的另一方面，雌激素为炔雌醇。在另一实施例中，炔雌醇的剂量为2.5mcg。在又另一实施例中，雌二醇的剂量为5.0mcg。在又另一方面，每天施用一次炔雌醇。

在本发明的又另一方面，雌激素为结合雌激素。在另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.3mg。在又另一实施例中，结合雌激素的剂量为0.45mg或0.625mg。在又另一实施例中，每天施用一次结合雌激素。

在本发明的又另一方面，孕激素为周期性地使用(在28-30天周期的最后12天中)的孕酮。在另一实施例中，孕酮的剂量为100或200mg。

在本发明的又另一方面，孕激素为炔诺酮或乙酸炔诺酮。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在另一方面，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。在另一实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量为1.0mg。在又另一方面，每天施用一次炔诺酮或乙酸炔诺酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为诺孕酯。在另一方面，诺孕酯的剂量为0.09mg。在又另一方面，每天施用一次诺孕酯。

在本发明的又另一方面，孕激素为甲羟孕酮。在本发明的又一方面，甲羟孕酮的剂量为1.5mg。在另一方面，甲羟孕酮的剂量为2.5mg或5mg。在又另一方面，每天施用一次甲羟孕酮。

在本发明的又另一方面，孕激素为屈螺酮。在另一个方面，屈螺酮的剂量为0.25mg。在又另一方面，屈螺酮的剂量为0.5mg。在又另一方面，每天施用一次屈螺酮。

在本发明的一个方面，每天施用两次300mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次300mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次400mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与0.5mg雌二醇和0.1mg乙酸炔诺酮的组合。

在本发明的又另一方面，每天施用一次或两次600mg剂量的恶拉戈利与1.0mg雌二醇和0.5mg乙酸炔诺酮的组合。

恶拉戈利或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及其组合物和制剂的施用可以在雌激素和孕激素的施用之前、紧接之前、期间、紧接之后或之后。

在本发明的一个实施例中，恶拉戈利或其药学上可接受的盐的剂量在100至800mg、200至600mg、200至400mg或300至600mg范围内。在本发明的另一个实施例中，恶拉戈利化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量为约75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg或600mg。可以每天一次或每天两次施用所述剂量。

在又另一方面，治疗周期由每天施用恶拉戈利和周期性施用雌激素与连续施用孕激素的组合组成。例如，治疗周期为3个月或6个月，期间每天施用恶拉戈利和雌激素并且每月的最后12至14天施用孕激素，以模拟正常的月经周期并诱发规律的轻度出血事件。在又另一个方面，治疗周期包含每天施用恶拉戈利和雌激素以及周期性施用孕激素。

在又另一方面，治疗周期包含每天施用恶拉戈利和延迟施用雌激素和/或孕激素。例如，治疗周期为每天施用恶拉戈利6个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-6个月。或者，治疗周期为每天施用恶拉戈利12个月，而每天施用雌激素和孕激素持续3-12个月。

本文中描述本发明的某些实施例。那些优选实施例的变化形式在本领域普通技术人员阅读了以上描述之后将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员视需要采用这样的变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的其他方式来实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求书中所叙述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素呈其所有可能变化形式的任何组合。

实例

实例1：由子宫内膜异位症受试者完成的2期研究的功效和安全性发现的概述

功效

完成了六项2期随机分组、双盲、安慰剂和/或阳性对照、平行组、多剂量研究，以评估作为子宫内膜异位症相关疼痛的处理的恶拉戈利。使用一系列仪器评定痛经(DYS)、非经期盆腔疼痛(NMPP)、性交疼痛和一般盆腔疼痛的功效。

其它功效评定包括生活质量和用于控制子宫内膜异位症疼痛的镇痛剂的使用。

在这些2期研究中，入选标准是类似的，并且旨在选择年龄在18至49岁的绝经前女性，其通过目视检查(5至8年筛查过程中的腹腔镜或开腹手术)确认患有子宫内膜异位症，经历中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛。月经周期正常并且没有明显的子宫肌瘤或盆腔病变的女性也包括在内。

在12或24周的处理期间，通过测量DYS、NMPP或一般盆腔疼痛(包括患者总体感觉改善情况)的一系列疼痛仪器，评估了75至250mg范围内的恶拉戈利的总日剂量。

总的来说，这些2期研究表明，100至250mg的恶拉戈利日剂量与子宫内膜异位症相关的疼痛有临床意义地减轻相关联。

研究还表明，每天施用150mg的恶拉戈利与皮下贮存式乙酸甲羟孕酮(DMPA-SC)对DYS和NMPP的效果相当，而每天施用150mg和250mg的恶拉戈利的效果比亮丙瑞林(leuprorelin)要小。

此外，性交疼痛的症状得到减轻，并报告女性的生活质量评定得到改善。在恶拉戈利处理组中，用于疼痛控制的镇痛剂的总体使用量也有所减少。

在2期子宫内膜异位症计划中评估了恶拉戈利对子宫出血的影响，其中根据每日在电子日记(eDiary)中报告的出血情况，分析了每月出血天数的百分比。这些分析表明，总体而言，与接受安慰剂的患者相比，接受恶拉戈利的患者每月出血天数更少；接受250mg QD的患者出血天数少于接受150mg QD的患者。从每日电子日记记录中查看各个月经图可知，大多数恶拉戈利接受者的出血强度降低，并且通常出血事件之间的间隔时间延长。

有一些受试者经历了月经过少的时段，也有一些不规则出血的迹象，尤其是在使用较低剂量的恶拉戈利时。

安全性

已在6项完成的2期研究中评估了恶拉戈利对患有子宫内膜异位症女性的安全性和耐受性，其中包括接受至少1个剂量的恶拉戈利的708名女性。总体而言，475名女性已接受恶拉戈利至少12周的处理，并且278名女性接受已至少24周的处理。大部分女性是白人(78.9％至100％)，而约7％是黑人，并且约4.5％是西班牙裔。这六项2期研究中的平均年龄为31至33岁(18至48岁范围内)，并且平均体重指数(BMI)为23至28kg/m。总体而言，40％至70％的女性曾接受过治疗子宫内膜异位症的先前疗法，并且激素避孕药是针对所述病况开具处方的最常见类别的药物。此外，大多数人在研究入选前都正在接受镇痛药物(非甾体类抗炎药、阿片类药物和/或其它药物)

查看患有子宫内膜异位症女性的完成的2期研究中的安全性数据可知，对于所评估的所有日剂量(100至250mg)，恶拉戈利是安全且耐受性良好的。导致停药的AE发生率(4.8％)为4.8％。在12周和24周分析组中，观察到恶拉戈利最常见的不良事件是头痛和恶心，其发生率与在24周分析中观察到DMPA-SC的相似。这些事件均不严重，并且其仅占研究停药的小于1％。

实例2

本实例是在患有子宫肌瘤的绝经前女性中进行的2a期、多中心、双盲、安慰剂对照、随机分组试验(N＝280)，处理持续时间为3个月，评估联合或不联合

其评估了6个剂量的恶拉戈利(100mg BID、200mg BID、200mg BID加低剂量

第1组：恶拉戈利200mg BID或安慰剂(PBO)。

第2组：恶拉戈利300mg BID或安慰剂。

第3组：恶拉戈利200mg BID加低剂量

第4组：恶拉戈利100mg BID、400mg QD或安慰剂。

第5组：恶拉戈利600mg QD。

第6组：恶拉戈利300mg BID加雌激素(1.0mg雌二醇

入选

初步数据包括接受了至少1个剂量的恶拉戈利的170名女性。总体而言，152名女性已接受恶拉戈利至少2个月的处理，并且127名女性接受恶拉戈利3个月的处理(完整处理持续时间)。大部分女性是黑人(约80％)，19％是白人。平均年龄为41.9岁(28至53范围内)，并且平均体重指数(BMI)为30.3kg/m

入选特征展示于表1

表1

基线特征展示于表2。

表2

功效

存在许多功效终点，但使用由两次出血评定组成的复合终点来评定功效指标。其包括如通过碱性血红素(AH)法所测量在最后一个月(处理的最后28天)月经失血(MBL)量达到＜80mL且到最后一个月(处理的最后28天)MBL量相对于基线减少≥50％的受试者的百分比。百分之八十五(85％)、97％和30％的受试者分别在200mg BID、300mg BID和安慰剂组中达到了复合出血评定终点(对于第1组中相对于安慰剂的200mg BID和第2组中相对于安慰剂的300mg BID，P＜0.05)。200mg BID+低剂量

结果汇总在图1-5以及下表3和4中。

表3：处理期间通过碱性血红素(AH)法测量的总月经失血量(也参见图2)。

表3

表4：处理期间通过碱性血红素(AH)法测量的月平均失血量(MBL)

表4：

表3和4以及图1-3中的结果表明，无反加疗法的恶拉戈利300mg BID即可最大程度地抑制出血(大多数女性实现闭经)。恶拉戈利400mg QD和600mg QD在这方面的功效略差。然而，这些剂量与相对较高百分比的潮热有关(50-62.5％的女性报告有潮热的不良事件)。恶拉戈利200mg加低剂量

图4显示，所有恶拉戈利处理(有或没有反加疗法)均在3个月内减小了子宫和肌瘤的体积，并且恶拉戈利300mg BID表现出最强效果。此外，两种反加疗法方案均未显著降低恶拉戈利对减小体积的作用。图5显示，与安慰剂相比，所有恶拉戈利处理(有或没有反加疗法)均显示出生活质量(QoL)指标得到改善。

实例A-1：恶拉戈利在患有子宫肌瘤和非显性子宫腺肌症的女性子组中的功效和安全性

子宫腺肌症是良性子宫内膜组织在子宫肌肉组织内生长的一种雌激素依赖性疾病，并且伴随重度月经出血(HMB)和痛经。当子宫内膜组织，通常是子宫内层存在于肌肉壁内并生长到子宫肌肉壁中时，就会发生子宫腺肌症。在每个月经周期中，移位的子宫内膜组织继续向往常一样作用，即变厚、破裂和出血。由此可导致子宫增大和疼痛，经期流量增多。症状最常在生育过后的育龄晚期开始。子宫腺肌症的成因尚不清楚，但疾病通常在绝经之后消失。对于因子宫腺肌症而经历严重不适的女性，某些治疗可能会有所帮助，但子宫切除术是唯一的治愈方法。有时，子宫腺肌症是无症状的，即不会引起病征或症状，或只是有轻度不适。在其它情况下，子宫腺肌症可能引起：经期重度月经出血或经期延长、严重痉挛性或尖锐的、刀割样盆腔疼痛(痛经)；持续整个经期并随着年龄增长而加重的经期痉挛；性交疼痛；以及经期血块流出。

在患有UF和子宫腺肌症的女性子组中对恶拉戈利的功效和安全性进行分析。

患者和方法：在患有HMB(≥80mL/月)和UF的绝经前女性中进行为期6个月的随机分组、双盲、安慰剂对照、2组2b期临床试验，评估恶拉戈利(第1组，每天两次[BID]，300mg；和第2组，每天一次[QD]，600mg)、恶拉戈利加0.5mg雌二醇(E2)/0.1mg乙酸炔诺酮(NETA)以及恶拉戈利加1.0mg E2/0.5mg NETA的安全性和功效。在这一临床试验中研究的恶拉戈利包含化合物A的钠盐。

所有受试者都用超声进行评估，并且还通过MRI评估一小组志愿者。如果女性有弥漫性或节段性子宫腺肌症作为主要病况的迹象(通过超声/MRI确定＞50％的子宫肌层)，则将其排除在研究之外。在基线时确定患有非显性子宫腺肌症(超声/MRI)的女性子组中事后评估功效和安全性。由卫生产品(碱性血红素)定量月经失血量(MBL)。复合主要终点是在持续28天处理中HMB相对于基线减少≥50％并且MBL＜80mL的女性的比例。记录不良事件(AE)。

结果：在研究中所处理的567女性中，有86名女性(15％；第1组，n＝32；第2组，n＝54)确定患有子宫腺肌症(超声和/或MRI)。确定患有子宫腺肌症的女性中的大部分(72％)是黑人并且有87％在基线时BMI≥25。第1组中在持续28天的处理中HMB相对于基线减少≥50％并且月经失血量(MBL)＜80mL的女性的比例对于安慰剂(n＝10)是40％，对于恶拉戈利300mg BID(n＝5)是80％，对于恶拉戈利300mg BID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝12)是83％，并且对于恶拉戈利300mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝5)是100％；并且第2组中对于安慰剂(n＝16)是13％，对于恶拉戈利600mg BID(n＝13)是92％，对于恶拉戈利600mgBID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝14)是93％，并且对于恶拉戈利600mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝9)是89％。在第1组的安慰剂组(n＝10)中有90％和恶拉戈利处理组(n＝22)中有77％以及在第2组的安慰剂组(n＝16)中有88％并且恶拉戈利处理组(n＝38)中有67％报告至少1例与研究药物相关或不相关的AE。

实例A-2：恶拉戈利在患有症状的子宫腺肌症的女性中的安全性和功效

在临床试验中评定恶拉戈利300mg BID与E2/NETA(雌二醇1mg/乙酸炔诺酮0.5mg QD)的组合相对于安慰剂在患有症状的子宫腺肌症的18-51岁绝经前女性中的安全性、功效和耐受性。

预期与反加处理等效的恶拉戈利300mg BID可减轻患有症状的子宫腺肌症的女性的重度月经出血(HMB)和盆腔疼痛。先前所描述的反加和恶拉戈利的其它剂量也可用于治疗有症状的子宫腺肌症。

可发现恶拉戈利有效并安全的评估的各个方面可包括以下：

a)在第6个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo并且月经失血量(MBL)相对于基线减少＞50％；

b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为相对于基线减轻＞30％)；这一评定还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；

c)在第3个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo并且MBL相对于基线减少＞50％；

d)在第12个月，重度月经出血减少至＜80ml/mo并且MBL相对于基线减少＞50％；

e)在第6个月，盆腔疼痛相对于基线出现有临床意义的减轻(定义为减轻＞30％)。这一评定还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；

f)相对于安慰剂，MBL体积相对于基线的平均变化；

g)如由闭经+/-点状出血所定义的出血抑制；

h)抑制持续整个月经期的痛经；

i)性交时的疼痛减少；或

j)在月经期间流出的血块减少。

安全性评估可包括体检、生命体征、子宫内膜评定(子宫内膜厚度和活检)、盆腔超声[TAU(经腹部超声)/TVU(经阴道超声)]、临床实验室测试及不良事件监测。

实例A-3：恶拉戈利在子宫内膜异位症相关病况中的安全性和功效。

(I)恶拉戈利是一种经口施用的短效、选择性非肽小分子GnRH受体拮抗剂，其通过竞争性结合于垂体腺中的GnRH受体来阻断内源性GnRH信号传导。施用恶拉戈利引起促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平的剂量依赖性抑制，使得卵巢性激素雌二醇和孕酮的血液水平降低。LH和FSH抑制在施用的数小时内开始并且在停用恶拉戈利后可容易得到逆转。

(a)药效学：对排卵和雌二醇的影响

在对健康女性进行的3个月经周期的过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mg BID分别引起约50％和32％的排卵率。在对患有子宫内膜异位症的女性进行的第3期研究中，对于恶拉戈利150mg QD观察到雌二醇得到部分抑制，达到约50pg/mL，而在用恶拉戈利200mg BID处理之后，观察到雌二醇几乎完全得到抑制，达到约12pg/mL。

(b)恶拉戈利对QT间期的影响

恶拉戈利并未延长QTc间期。在阳性对照(莫西沙星(moxifloxacin)400mg)全面QT研究中评估恶拉戈利(最多1200mg)对QTc间期的影响。在17至23倍(分别相对于200mg BID和150mg QD方案)的恶拉戈利治疗浓度下，恶拉戈利并未延长QTc间期。

(II)恶拉戈利在健康受试者中的药物动力学特性提供于表A-1中。稳态药物动力学参数呈现于表A-2中。

表A-1.恶拉戈利在健康受试者中的药物动力学特性

表A-2.恶拉戈利的平均(％CV)稳态药物动力学参数

(III)特定人群的药物动力学

(a)肾脏损伤

恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)未因肾脏损伤而改变。患有中度至重度或终末期肾脏疾病的女性(包括接受透析的女性)的平均暴露量与具有正常肾脏功能的女性是类似的。

(b)肝损伤

具有正常肝功能的女性与具有轻度肝损伤的女性之间的恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)是类似的。具有中度和重度肝损伤的女性的恶拉戈利暴露量分别是具有正常肝功能的女性的暴露量的约3倍和7倍。

(IV)药物相互作用研究

用恶拉戈利和可能共施用的其它药物以及用常用作药物动力学相互作用的探针的药物进行药物相互作用研究。表A-3和A-4概述了当将恶拉戈利与其它药物共施用时的药物动力学效应，显示出潜在地临床相关变化。

表A-3.药物相互作用：在共施用的药物存在下恶拉戈利药物动力学参数的变化

表A-4.药物相互作用：在恶拉戈利存在下共施用药物的药物动力学参数变化

(V)药物相互作用

(a)恶拉戈利影响其它药物的可能性

恶拉戈利是一种细胞色素P450(CYP)3A酶的较弱至中度诱导剂。与恶拉戈利共施用可降低作为CYP3A底物的药物的血浆浓度。

恶拉戈利在200mg BID或更高量，如300mg BID或400mg QD或600mg QD下是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。与恶拉戈利200mg BID共施用可增加作为P-gp底物的药物的血浆浓度。

(b)其它药物影响恶拉戈利的可能性

恶拉戈利是CYP3A、P-gp和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1的底物。当将恶拉戈利与抑制CYP3A或P-gp的药物共施用时，预期不会有临床意义的相互作用。

将恶拉戈利与诱导CYP3A的药物共施用可降低恶拉戈利血浆浓度。

将恶拉戈利与抑制OATP1B1的药物共施用可增加恶拉戈利血浆浓度。在恶拉戈利200mgBID方案中不推荐使用强效OATP1B1抑制剂。

(c)确定的和其它潜在的药物相互作用

表A-5提供了共施用恶拉戈利对伴随药物的浓度的影响以及伴随药物对恶拉戈利的影响。

表A-5.基于药物相互作用试验确定的药物相互作用

参见临床药理学，表A-3和A-4。

箭头的方向指示AUC变化的方向(↑＝增加，↓＝降低)。

(d)没有观察到与恶拉戈利的临床上显著的相互作用的药物

当将恶拉戈利与以下药物共施用时不需要剂量调整：酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、舍曲林(sertraline)以及炔诺酮或其它纯孕激素避孕药。

(VI)非临床毒理学

(a)致癌作用

为期2年的致癌性研究(在小鼠和大鼠中进行)披露，小鼠的肿瘤在任何剂量下都没有增加，但在大剂量(关于女性的200mg BID的安全边际的13倍)下，大鼠的甲状腺(雄性和雌性)和肝(仅雄性)肿瘤出现增加。大鼠肿瘤被鉴别为有物种特异性的并且与人类的相关性可忽略。这一结论是基于后续甲状腺和肝影响相关调查研究，所述研究旨在证明甲状腺和肝肿瘤可能对大鼠具有特异性，并且通过在大剂量下诱导肝药物代谢酶而发生。

(b)诱变

使用体外和体内测试系统，用恶拉戈利进行诱变性研究。这些研究并未提供诱变或致染色体断裂潜力的证据。

(c)生育力损伤

在用大鼠和猴进行的研究中评估对生育力和生殖器官的影响，当针对GnRH受体结合亲和力的物种差异进行调整时，大鼠的血浆浓度低于MRHD下的AUC，而猴的血浆浓度低于约0.28倍至9.9倍。在大鼠中，在生育力研究(每天剂量50、150、300mg/kg)中没有影响，但在重复剂量研究(每天剂量600、800mg/kg)中观察到卵巢复旧和卵巢内黄体减少。在猴重复剂量研究(每天75、150、300和600mg/kg)中，在所有剂量下均观察到生殖器官(子宫颈、子宫和阴道)的可逆萎缩。基于恶拉戈利在人体内的药理学作用，可预期对女性生育力有可逆影响。

(VII)临床研究

在对1686名绝经前女性(研究EM-I和EM-II)进行的两项国际双盲安慰剂对照研究中以及在两项无对照的盲法扩展研究(研究EM-III和EM-IV)中展示了恶拉戈利150mg QD和200mg BID在控制子宫内膜异位症和相关疼痛方面的功效。每项安慰剂对照研究均评定了在6个月的处理内子宫内膜异位症相关疼痛减轻情况。完成研究EM-I和EM-II的女性中有超过75％被招收入扩展研究中，再经历6个月的处理期。处理后，对受试者进行长达12个月的随访。

(a)疼痛减轻

共同主要功效终点是在第3个月时经历痛经和与月经无关的盆腔疼痛(又称为非经期盆腔疼痛[NMPP])的反应者相较于安慰剂的比例。初步分析使用日记独立地评估了这些终点，所述日记要求患者评定在过去24小时里的疼痛情况以及其疼痛对其日常活动的影响。每天子宫内膜异位症疼痛影响量表由患者报告的无、轻度、中度或重度疼痛水平(分别与0分至3分相关)组成并且包括各评分的功能成分。

如果女性经历有临床意义的痛经和/或NMPP减轻且针对子宫内膜异位症相关疼痛使用的镇痛剂没有增加，则将其定义为反应者。

在第3个月时，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利150mg QD或200mg BID处理的女性是痛经和NMPP的反应者，并且反应程度与剂量相关。观察到功效持续至第6个月[参见表A-6]。

使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表评估性交疼痛作为次要终点。

在第3个月至第6个月，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利200mg BID处理的女性报告有临床意义的性交疼痛减轻。

表A-6.在研究EM-I和EM-II中使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表测定的在第3个月和第6个月时痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛反应者

从第1个月开始且持续至第6个月，两个恶拉戈利处理组都显示痛经评分相对于基线平均减少，在统计学上显著高于安慰剂。

在这些研究中的女性还使用数字评估量表(Numeric Rating Scale，NRS)提供每天其子宫内膜异位症疼痛的自我评定，评分范围从0分(无疼痛)至10分(最严重疼痛)。在第3个月和第6个月时，相较于安慰剂，服用恶拉戈利150mg QD和200mg BID的女性报告NRS评分的高度统计学(p＜0.001)显著降低。

在两项参加者不知情扩展研究EM-III和EM-IV中，使最初在对照研究EM-I和EM-II中服用恶拉戈利的患者维持其剂量，展示了痛经、NMPP和性交疼痛的总计12个月的持久改善。在研究EM-IV中，当将恶拉戈利与和不与食物一起服用时，功效得到维持。

由研究EM-II得到的关于功效终点的结果与在研究EM-I中观察到的结果一致。

(b)止痛药的使用减少

在这些研究中，服用恶拉戈利200mg BID的女性使用的治疗其子宫内膜异位症相关疼痛的阿片类(氢可酮(hydrocodone)加乙酰胺苯酚(acetaminophen))或萘普生(naproxen)急救药物的量相较于基线时所需的量有所减少。此外，服用恶拉戈利200mg BID的女性每月使用阿片类或萘普生急救药物的天数百分比相较于服用安慰剂的女性也有显著降低。在服用恶拉戈利150mg QD的女性中不太能一直观察到这些影响。参见图A-5.与安慰剂相比较，在第3个月至第6个月时，200mg BID恶拉戈利组的平均每天阿片类药丸量的变化百分比相对于基线显著减少。疼痛减轻可通过止痛药，如处方药阿片类药物或非类固醇抗炎剂(NSAID)、或非处方药如萘普生或乙酰胺苯酚使用减少来反映。一天一次或一天两次施用150mg也有望减少止痛药物的摄入并且显示疼痛减轻的效果，类似地，无论是一天一次还是一天两次施用300mg剂量都有望减少止痛药的摄入并显示疼痛减轻的效果。在两项第3期试验中进行的这一有关急救镇痛剂使用的汇集分析中，与安慰剂相比较：(1)恶拉戈利150QD和200BID两种剂量都显示服用急救阿片类药物的天数百分比显著降低；(2)200mg BID恶拉戈利剂量显示日药丸计数的平均百分比显著降低；(3)各恶拉戈利组中较少的女性的阿片类药物剂量增加并且较多的女性具有减少或稳定的阿片类药物剂量。

在EM-1和EM-2中，59％和60％的患者在基线时使用阿片类急救用镇痛剂止痛。在基线时使用的阿片类急救镇痛剂主要是

氢可酮/乙酰胺苯酚(HC/APAP)和可待因/APAP，规格分别是5/300-325mg和30/300-500mg。在EM-1中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，服用HC/APAP和可待因/APAP的比例分别是98％和2％。在EM-2中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，50％服用HC/APAP，16％服用可待因/APAP，3％服用可待因，并且32％服用曲马多/APAP。

(c)对出血模式的影响

对月经出血模式的影响

使用电子日记评估恶拉戈利对月经出血的影响，持续长达12个月，在日记中，受试者将其月经出血流量(如果在过去24小时内发生)分类为点状出血、轻度、中度或重度。恶拉戈利使报告月经出血的受试者的平均出血和点状出血天数以及出血强度出现剂量依赖性减少。

表B-3：在第3个月时平均出血/点状出血天数和平均强度评分

恶拉戈利还展示在处理期内闭经女性(定义为在56天的时间间隔中无出血或点状出血)的百分比出现剂量依赖性增加。在前六个月处理期间，闭经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是6-17％，对于每天两次200mg恶拉戈利是13-52％并且对于安慰剂是小于1％。在第二个6个月处理期间，闭经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是11-15％并且对于每天两次200mg恶拉戈利是46-57％。

在用每天一次150mg恶拉戈利处理6个月之后，59％、87％和95％的女性报告分别在停药后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利处理6个月之后，60％、88％和97％的女性报告分别在停止处理后1、2和6个月内月经恢复。

在用每天一次150mg恶拉戈利处理12个月之后，77％、95％和98％的女性报告分别在停止处理后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利处理12个月之后，55％、91％和96％的女性报告分别在停止处理后1、2和6个月内月经恢复。

(VII)哺乳

风险总结：尚未进行用于评定恶拉戈利对产奶的影响、其在母乳中存在与否或其对母乳喂养的儿童的影响的人类研究。尚不清楚恶拉戈利和其代谢物是否存在于人类乳汁中、是否影响人类产奶或是否对母乳喂养的婴儿有影响。

在大鼠中，恶拉戈利极少通过乳汁分泌。

母乳喂养在发育和健康方面益处应当与母体对恶拉戈利的临床需求和恶拉戈利对母乳喂养的儿童带来的任何潜在不良作用结合考虑。

(b)数据：动物数据

对怀孕大鼠的整个妊娠期和哺乳期提供含恶拉戈利的饮食以达到每天400mg/kg的恶拉戈利剂量。在哺乳期间，将母鼠与仔鼠分成限制性喂养组和非限制性喂养组，以确定恶拉戈利是否在母乳中有分泌。在产后第10天和第20天，限制性喂养仔鼠的恶拉戈利血浆浓度无法测量。在非限制性喂养组的仔鼠中，恶拉戈利血浆浓度是可测量的，并且是母体血浆浓度的约1％。使用仔鼠的血浆浓度作为通过哺乳暴露的替代选择，恶拉戈利被认为在乳汁中分泌极少。

(IX)不良反应

(a)临床试验经历

由于临床试验是在变化极大的条件下进行，故在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在两项为期六个月的安慰剂对照临床研究(研究EM-I和研究EM-II)中评估恶拉戈利的安全性，在研究中，总计952名女性用150mg QD或用200mg BID处理。群体年龄范围是18-49岁。完成六个月的处理并且满足入选标准的女性在两项为期六个月的参加者不知情扩展研究中继续处理，总处理持续时间长达12个月。

(b)导致研究中断的不良反应(＞1％)

在两项对照研究(EM-I和EM-II)中，5.5％的用150mg QD恶拉戈利处理的患者和9.6％的用200mg BID恶拉戈利处理的患者因不良反应而中断处理。两种剂型的中断最常归因于潮热(0.8％和2.5％)和恶心(0.8％和1.5％)。大部分因潮热和恶心而中断处理的情况是在处理的前2个月内发生的。在对照研究中接受了6个月的150mg QD恶拉戈利之后，没有女性在扩展研究期间因潮热而中断所述剂型。

(c)常见不良反应：

在所述两项安慰剂对照研究中，在任一恶拉戈利剂量组中≥5％的女性报告不良反应，并且频率高于安慰剂的不良反应提供于下表A-7中。

表A-7.在研究EM-I和EM-II中在至少5％患者(任一恶拉戈利剂量组)中发生并且大于安慰剂的处理期不良反应的患者的百分比

如表A-7中所示，在扩展研究中，不良反应谱与在安慰剂对照研究中提出的相类似。

(d)较不常见的不良反应：

在EM-I和EM-II中，在任一恶拉戈利剂量组中≥3％和＜5％的女性报告不良反应并且大于安慰剂的不良反应包括：

调查：体重增加；

精神病症：抑郁、易怒、性欲下降、情绪波动；

胃肠道病症：腹泻、腹痛、便秘；

神经系统病症：头晕；或

皮肤和皮下组织病症：盗汗。

潮热事件与剂量相关并且大部分都被评定为轻度至中度。所有其它不良事件在两种剂量恶拉戈利之间是相当的。添加低剂量激素反加疗法可减少如潮热之类与雌激素减少相关的症状的发生。

(e)骨矿物质密度变化

在安慰剂对照和扩展临床研究中，通过DXA测量BMD。来自这些研究的腰椎数据呈现于表A-8中。在其它解剖部位(股骨颈、全髋关节)处观察到的BMD变化一般小于腰椎。

表A-8.骨矿物质密度相对于基线的平均变化百分比以及腰椎Z评分≤-1.5的受试者的百分比

在12个月的恶拉戈利处理之后，服用150mg日剂量的患者都不具有低于-2.0的正常下限的Z评分并且服用200mg BID剂量的患者中不到1％有所述Z评分。在两个恶拉戈利处理组中，在三个DXA部位处的BMD在处理后第6个月和第12个月逐渐恢复：腰椎、全髋关节和股骨颈。

由暴露-反应模型得到的额外分析显示，对于恶拉戈利150mg QD，预测的平均(95％CI)Z评分在第12个月和第24个月分别是0.23(0.01-0.45)和0.18(-0.04-0.40)。模型预测，在开始用恶拉戈利150mg QD处理3个月，然后剂量增加至200mg BID的受试者中，预测的平均(95％CI)Z评分在第6个月和第12个月分别是0.23(-0.01-0.47)和0.11(-0.13-0.36)。

(f)处理期间的实验室值变化

(i)脂质

尽管在恶拉戈利处理期间观察到总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及甘油三酯的剂量依赖性增加，但这些值一般保持在正常范围内。

脂质增加典型地在开始恶拉戈利疗法之后1至2个月内发生并且之后保持稳定，超过12个月。在停止处理之后一个月，升高的脂质水平回到基线。

LDL-C相对于处理前基线的平均增加量对于150mg QD是5.25mg/dL并且对于200mg BID是13.10mg/dL。HDL-C相对于处理前基线的平均增加量对于150mg QD是2.24mg/dL并且对于200mg BID是4.16mg/dL。在6个月的恶拉戈利处理之后，甘油三酯相对于处理前基线的平均增加量对于150mg QD是0.42mg/dL并且对于200mg BID是11.08mg/dL。

由于LDL-C和HDL-C都增加，使得脂质比率的变化极小。

脂质谱应当根据当前的临床实践指南进行评定和管理。

(ii)子宫内膜安全性

在研究EM-I和其扩展研究中，在第6个月和第12个月对受试者进行子宫内膜活检。结果指示增生和分泌活检模式的剂量依赖性减少以及静止的/最小刺激的活检模式增加。基线后没有异常活检发现，如子宫内膜增生或癌症。

基于经阴道超声，在对健康女性进行的3个月经周期研究过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mg BID使平均子宫内膜厚度相较于处理前值有剂量依赖性减小。

(X)骨矿物质密度降低

恶拉戈利以剂量依赖性方式降低血清雌二醇水平，同时可能伴随骨矿物质密度(BMD)的剂量依赖性降低。在停止处理之后6个月和12个月时，BMD逐渐恢复[参见不良反应(6.1)]。

在连续使用12个月之后，通过双能x射线吸收测定法(DXA)评定BMD。如果BMD Z评分小于-2.0，则停用恶拉戈利，直至BMD在与年龄相适应的范围内。

如果使用恶拉戈利持续超过12个月，则建议如临床上所指示来评定BMD。在针对持续长期使用恶拉戈利的女性进行的效应/风险评定中应考虑绝经前女性的BMD损失。

对于低BMD风险较大的患者，相较于每年评定BMD，考虑更早进行评定。风险因子包括：每天两次服用恶拉戈利200mg；在先前的恶拉戈利治疗过程之后Z评分小于-2.0；预先使用GnRH激动剂；代谢性骨病；长期酗酒和/或抽烟；神经性厌食症；较强的骨质疏松症家族史；或长期使用可减小骨量的药物，如抗惊厥剂或皮质类固醇。

尽管尚无有关解决钙和维生素D是否能减少使用恶拉戈利的女性的BMD损失的研究，但所有患者应当摄入足够的钙和维生素D。

用GnRH类似物或恶拉戈利(在其它人群中)进行的临床研究表明，使用低剂量激素反加疗法(雌激素/孕激素或乙酸炔诺酮)可有效地减少单独使用这些药剂时出现的骨矿物质损失。

(XI)剂量和施用

(a)剂量信息

恶拉戈利将可以150mg片剂(每天一次，QD)或200mg片剂(每天两次，BID)、150mg BID、300mg BID或400mg QD或600mg QD使用，与或不与食物一起口服。

(b)剂量建议

基于症状的严重程度和治疗目的，使用最低有效剂量[参见临床研究(VII)]。恶拉戈利处理可在患者月经周期间的任何时间开始。

表B-1.在一个实施例中，推荐的使用剂量和持续时间

具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。

相较于具有正常肝功能的女性，具有中度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约3倍，并且具有重度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约7倍。由于这些增加的暴露量和骨质流失的风险：建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性每天一次使用恶拉戈利150mg，并且处理持续时间限制于6个月。不建议具有中度肝损害的女性每天使用恶拉戈利200mg两次。具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。

每片含有155.2mg恶拉戈利钠，相当于150mg恶拉戈利。每片含有207.0mg恶拉戈利钠，相当于200mg恶拉戈利。

(c)肾脏损伤

具有任何程度肾脏损害或患有末期肾病的女性(包括接受透析的女性)无需调整恶拉戈利剂量[参见特定人群用药和临床药理学]。

(d)肝损伤

具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性使用恶拉戈利150mg QD方案；不建议使用200mg BID方案。

具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。

肝转氨酶升高

在临床试验中，使用恶拉戈利出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)的剂量依赖性升高，达到参考范围上限的至少3倍。建议使用最低有效剂量的恶拉戈利。另外，如果出现可能反映肝损伤的症状或机箱，如黄疸，则应指导患者即时就医。即时评估患者在肝检查中的升高情况，以确定继续处理的益处是否高过风险。

在安慰剂对照临床试验(研究EM-1和EM-2)中，在ORILISSA处理期间，血清ALT出现剂量依赖性无症状升高，达到参考范围上限的至少3倍(每天一次150mg-1/450，0.2％；每天两次200mg-5/443，1.1％；安慰剂-1/696，0.1％)。在扩展试验(研究EM-3和EM-4)中观察到类似的增加。

(e)自杀念头、自杀行为以及情绪障碍加重

使用恶拉戈利的受试者的抑郁和情绪变化的发生率高于安慰剂，并且有自杀或抑郁史的恶拉戈利使用者的抑郁发生率高于无此类病史的使用者。应当对有抑郁症状的患者进行评估以确定继续处理的风险是否高过益处。具有新出现或恶化的抑郁、焦虑或其它情绪变化的患者应酌情咨询心理健康专家。有自杀念头和行为的患者应立即就医。如果发生此类事件，则应当重新评估继续使用恶拉戈利的益处和风险，并且任选地，应当随着恶化或严重的抑郁、焦虑、情绪变化或自杀念头而停用恶拉戈利。

在安慰剂对照试验(研究EM-1和EM-2)中，恶拉戈利与不良情绪变化相关，特别是在有抑郁史的患者中。

表B-2.研究EM-1和EM-2中的自杀念头、自杀行为和情绪障碍

实例A-4：在具有子宫内膜异位症相关疼痛的女性中恶拉戈利对骨转换标志物的影响，女性患者在两项第3期研究中接受了长达6个月(M)的处理，并且未参加扩展研究。

在这一研究中：汇集来自两项6M随机分组、安慰剂对照第3期试验(Elaris EM-I和II)的数据，评估了两个剂量的恶拉戈利(每天一次[QD]，150mg；和每天两次[BID]，200mg)。提前中断处理、拒绝参加或没有资格参加连续使用扩展研究的女性进入处理后随访期(PTFU)，长达12个月。

材料和方法：参与者为经手术诊断患有子宫内膜异位症伴有中度/重度子宫内膜异位症相关疼痛的18-49岁绝经前女性。在基线、处理第3个月和第6个月以及在PTFU第3个月和第6个月的非处理阶段，收集骨转换标志物血清1型胶原交联C-端肽(CTx)。只有骨质流失最多的女性才需要在PTFU第12个月进行骨转换收集。此分析包括接受≥一种处理且具有≥一个PTFU值且未参加扩展研究的女性(N＝296)。使用单向方差测试来分析处理组之间从基线到每个时间点的平均变化的差异。

结果：各处理组的基线CTx血清水平相似。接受恶拉戈利200mg BID的女性在处理第6个月时的平均CTx血清水平与基线相比有所升高，明显高于安慰剂(相对于基线的平均变化[SD]pg/ml：安慰剂＝-34.04[115.62]；150mg QD＝5.44[148.41]，p＝0.177；200mg BID＝179.16[217.79]，p＜0.001)。在恶拉戈利200mg BID中，整个PTFU第3个月的非处理阶段CTx血清水平相对于基线的平均变化仍保持升高，并且明显高于安慰剂＝(-37.29[103.98]；150mg QD＝-9.15[156.72]，p＝0.180；200mg BID＝42.64[153.37]，p＜0.001)。在所有处理组中，在PTFU第6个月平均CTx血清水平与基线相比有所降低(安慰剂＝-43.45[106.67]；150mg QD＝-29.60[171.08]，p＝0.565；200mg BID＝-33.33[145.60]，p＝0.652)。评定了其它骨转换标志物(即骨钙蛋白，1型前胶原N端前肽)，并显示出与CTx相似的变化模式。

结论：在参加Elaris EM-I和II研究的具有子宫内膜异位症相关疼痛的女性中，在6个月的处理期间用恶拉戈利150mg QD和200mg BID处理导致平均CTx血清水平出现剂量依赖性升高。恶拉戈利停用后，CTx水平下降。在300QD、300mg BID和600mg QD剂量下预期会有类似的效果。

骨质流失

恶拉戈利可能导致骨矿物质密度(BMD)出现剂量依赖性降低。随着使用持续时间的延长，BMD的损失会更大，并且在停止处理后可能无法完全逆转。这些BMD降低对长期骨骼健康的影响和未来骨折的风险尚不清楚。应评定具有低创伤骨折史或骨质疏松或骨质流失的其它风险因子的患者的BMD。不建议患有已知骨质疏松症的女性使用恶拉戈利。限制使用持续时间以降低骨质流失程度。

因此，本发明提供了一种治疗子宫内膜异位症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历骨矿物质密度损失，其中在停用化合物A或其药学上可接受的盐后，所述骨矿物质密度损失基本上得到逆转。

在另一方面，本发明提供向有需要的患者施用4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历骨矿物质密度损失，其中在停用化合物A或其药学上可接受的盐后，所述骨矿物质密度损失基本上得到逆转。

实例A-5：恶拉戈利减轻具有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的患者的疲劳：

进行第III期研究以评定恶拉戈利在有临床意义地减轻疼痛和其它症状方面的作用。提供的数据检查了恶拉戈利对具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳的影响。在三个组的研究中，第一组包含接受安慰剂的女性，第二组包含每天一次接受150mg恶拉戈利的女性，并且第三组包含每天两次接受200mg恶拉戈利的女性。预期每天一次或每天两次300mg以及每天一次600mg，或类似剂量将类似地显示出疲劳减轻。使用患者报告结果测量信息系统

分析：比较每种有效处理(恶拉戈利150mg QD和200mg BID)与安慰剂之间PROMIS疲劳SF-6a T评分相对于基线的变化。利用单因素协方差分析(ANCOVA)。ANCOVA控制治疗作为主效应。基线疲劳SF-6a T评分被包括作为协变量。

具有子宫内膜异位症相关疼痛的女性中疲劳的医学需求仍有待满足。基线时，本研究中的女性的疲劳水平比普通人群中的女性平均要低1SD。相较于安慰剂，恶拉戈利以剂量依赖性方式改善具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳。参见图A-6。利用两种剂量的恶拉戈利在第3个月和第6个月时观察到PROMIS疲劳SF-6a T评分相对于安慰剂出现统计显著的降低。使用200mg恶拉戈利早在第1个月也观察到疲劳出现统计显著的降低。参见图A-7。预期以上描述的所有治疗剂量的恶拉戈利都会减轻患有中度至重度子宫内膜异位症的女性的疲劳。

实施本发明的方法

在本发明的一个方面，所述方法是通过施用含有恶拉戈利或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸的药物组合物来实施。出于施用的目的，可将4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸配制成药物组合物。药物组合物包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，以及药学上可接受的载剂和/或稀释剂。所述组合物中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸的存在量可有效治疗特定病症，也就是说，其量足以实现受体拮抗剂活性，并且优选地对患者有可接受的毒性。

除非在此另外指出或明显与内容相矛盾，否则在描述本发明的情况下(尤其是在所附权利要求书的情况下)，使用术语“一个(a/an)”和“所述”和类似指示语应理解为涵盖单数与复数。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放式术语(即，意指“包括(但不限于)”)。除非在本文中另外指示，否则对本文中位数范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非在本文另外指出或以其它方式与上下文明显相矛盾，否则本文所描述的所有方法可以按任何适合的顺序进行。除非另外要求，否则本文中所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如，“如”)仅意图更好地阐明本发明并且不对本发明的范围造成限制。本说明书中的任何语言均不应理解为指示实施本发明所必需的任何未要求的要素。

应理解前述实施方式和随附实例仅仅是说明性的并且不认为是限制本发明的范围，本发明的范围仅由随附权利要求书以及其等效物限定。对公开的实施例的各种改变和修改对本领域技术人员是显而易见的。此类改变和修改包括但不限于与本发明的化学结构、取代物、衍生物、中间体、合成、制剂或方法有关的改变和修改或用途的此类改变和修改的任何组合，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出。

以上引用的所有参考文献(专利和非专利)都以引用的方式并入本专利申请中。对那些参考文献的论述仅旨在总结其作者所提出的主张。不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或完全是现有技术)。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。