用于制备他喷他多的新方法

技术领域

本发明涉及制备他喷他多(Tapentadol)及其中间体的新型方法。

背景技术

他喷他多是3-[(1R，2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基苯基]苯酚单盐酸盐的INN(国际非专有名称)，其由下式表示：

他喷他多的化学结构已在EP-A-0693475中公开为化合物(+21)。实施例1以及实施例24步骤1至3中描述了他喷他多的合成。

除上述之外，现有技术中还公开了许多用于制备他喷他多或其关键中间体——式IIa的化合物的合成步骤。

PCT公开WO2008012283A1公开了用于制备(2R，3R)-3-(-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺(式II的化合物)的方法，其通过用三氟乙酸酐或乙酰氯或草酰氯乙酯处理式IIIa的相应羟基化合物并且随后用过渡金属催化剂比如钯/碳氢化，从而产生(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺(表示为式IIa的化合物)或其酸加成盐(式IIa’的化合物)，如方案1中所显示。然后根据现有技术中公开的方法(见例如EP-A-0693475)通过脱甲基将式IIa’的化合物转化为他喷他多。

印度专利申请IN201641017954公开了替代合成，其利用式IIIb的化合物来制备式IIa的化合物。根据现有技术中的方法，特别是USRE39593、US6344558B2和WO2012101649中公开的那些来制备式IIIb的化合物。

根据本申请，在合适的酸的存在下(2S,3S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇(式III的化合物的S,S-异构体，表示为IIIb)与氢硅烷试剂在合适的酸的存在下根据方案2反应以产生2R,3R和2R,3S-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]二甲胺盐酸盐的非对映混合物(表示为式IIa和IIb的化合物)。将非对映混合物转变转化为各自的盐酸盐，这使得能够分离出期望的2R,3R非对映体IIa。分离公开为优选地通过分步结晶的方式进行，该分步结晶可以进行多次以便实现期望的非对映体纯度。然后脱甲基提供作为游离碱或作为药学上可接受的盐的他喷他多。值得注意的是，该策略采用式IIIb的化合物作为起始原料，其是式III的化合物的S,S-非对映体。这种非对映体，虽然根据以上提及的现有技术步骤可获得，但是与允许获得非对映体IIIa的步骤相比，其通过更复杂且产率大大降低的步骤制备。

因而，期望的是，在不需要使用昂贵的试剂比如氢化所需要的那些的情况下或者在不需要使用昂贵的起始原料的情况下制备他喷他多。

定义

出于本申请(包括所附的权利要求)的目的，以下术语应具有如下所述的各自含义。当本文提及通用术语，比如酸、碱、盐等时，本领域技术人员可从以下定义中给出的试剂中，以及从以下说明书中叙述的附加试剂中，或从本领域文献参考中发现的试剂中，对这种试剂进行适当的选择。

“酸”是指含有氢并在水或溶剂中分解以产生正氢离子的任何化合物，以及路易斯酸，包括但不限于酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三卤代乙酸(例如，三氟乙酸)、马来酸、磺酸比如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸、丙酸比如(R)-氯丙酸、邻氨甲酰苯甲酸比如N-[(R)-l-(l-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸、扁桃酸、酒石酸比如D-或L-酒石酸，以及其衍生物比如二芳酰基酒石酸、乳酸、樟脑酸、天冬氨酸、香茅酸等。因而，该术语包括弱酸比如乙酸和硫化氢；强有机酸比如甲磺酸、三氟乙酸等。

“质子酸(protic acid)”是指当溶解在水中时释放出H

“手性酸(chiral acid)”是指也作为手性化合物的酸，即，含有不对称中心(手性原子或手性中心)并且因而可以以两个不可重叠的镜像形式(对映体)出现的化合物。手性酸的常见实例是(1R)-和(1S)-樟脑磺酸、(R)-和(S)-氯丙酸、N-[(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸、R)-和(S)-扁桃酸、D-和L-酒石酸和其衍生物，比如二芳酰基酒石酸、D-和L-乳酸、樟脑酸的所有非对映体、D-和L-天冬氨酸等。

因此，“非手性酸(achiral acid)”是指不是手性化合物的以上通常定义的酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三卤代乙酸(例如，三氟乙酸)、马来酸、磺酸比如甲磺酸、甲苯磺酸等。

“路易斯酸”在本文中定义为作为电子对受体的任何化学物质，即，能够无限制地接收电子对的任何化学物质。路易斯酸(也称为路易斯酸催化剂)可以是基于过渡金属、镧系金属以及元素周期表第4、5、13、14和15族中的金属的任何路易斯酸，该金属包括硼、铝、镓、铟、钛、锆、锡、钒、砷、锑、铋、镧、镝和镱。路易斯酸的非限制性实例是四氯化钛、四溴化钛、异丙醇钛、氯化铝、溴化铝、异丙醇铝、三氟化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、氯化锌、三氯化铁、三溴化铁及其配合物。

本文制备的化合物的可接受的盐包括其合适的酸加成盐。它们被称为“酸加成盐”或简称为“盐”。用如下酸形成盐，例如，强酸比如无机酸，例如，硫酸、磷酸、硝酸、硼酸或氢卤酸；强有机羧酸，比如未取代的或(例如，被卤素)取代的1至4个碳原子的烷羧酸，比如乙酸和三氟乙酸；用饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四苯二甲酸；羟基羧酸，例如，抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸及其酯，例如，二芳酰基酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，比如取代的或未取代的(例如，被卤素)(C1-4)-烷基-或芳基-磺酸，比如甲烷-或对甲苯磺酸。

药学上可接受的盐是保留母体化合物的期望的生物活性并且不会产生不期望的毒理效应的盐。这种盐的实例是(a)用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；和用有机酸比如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸，对甲苯磺酸、萘二甲磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的盐；(b)由元素阴离子比如氯、溴和碘等形成的盐，和(c)源自碱的盐，比如铵盐、碱金属盐比如钠和钾盐、碱土金属盐比如钙和镁盐，以及与有机碱比如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐。在Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1，19(1977)中可找到合适的药学上可接受的盐的综述。

具体实施方式

在第一实施方式中，本发明涉及由式IIIa的化合物或其盐制备式IIa的化合物或其盐的方法，其包括以下步骤：

a)在氢硅烷试剂和酸的存在下对式IIIa的化合物或其盐进行脱氧以提供式IIa的化合物——其任选地为非对映混合物的形式；

b)用手性或非手性酸或其混合物任选地处理步骤a)的产物，经由胺基形成酸加成盐，并且分离期望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基]二甲胺(式IIa的化合物)的盐。

根据现有技术步骤制备式IIIa的化合物或其盐，如例如在EP2046724(或相应的WO2008012047)中所公开的。式IIIa的化合物，即，式III的化合物的2S，3R非对映体，以可靠且可再现的方式可获得，如现有技术公开内容中所广泛显示的。它还可以以游离碱或者酸加成盐的形式在商业上获得。

步骤a中进行的脱氧通常采用氢硅烷还原剂，其可以选自三乙基硅烷、三甲基硅烷、二甲基苯基硅烷、苯基硅烷、三苯基硅烷、三氯硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、聚甲基氢硅氧烷。

为了进行脱氧，氢硅烷还原剂还需要存在酸(以下称为步骤a的酸)。步骤a的酸可以是能够活化式IIIa的化合物的任何酸。该酸可以是路易斯酸或质子酸。在路易斯酸的情况下，该酸可以选自四氯化钛、氯化铝、溴化铝、三氟化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、氯化亚锡、氯化铁、氯化锌。在质子酸的情况下，该酸可以选自三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。

反应的溶剂可以选自烃，比如甲苯、二甲苯，卤代烃，比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、二氯苯。优选的是二氯甲烷。

温度可以在大约(-50)℃至反应溶剂的沸点的范围内。优选的温度范围为(-10)-50℃。更优选地为0-25℃。甚至更优选地为5-10℃。

所使用的氢硅烷可以在1.5至10当量范围内。优选地，所使用的当量可以是2.0。

所使用的酸可以在2至10当量范围内。优选地，所使用的当量可以是2.1。

脱氧反应将式IIIa的化合物转化为式IIa的化合物。式IIa的化合物可以任选地形成为非对映混合物的一部分，即，式IIa的化合物和其非对映体(式IIb的化合物)的混合物。

两种非对映体的比率取决于各种因素，比如反应温度和溶剂。

当非对映体纯度不令人满意时，非对映混合物可以用酸进行处理，通过该酸所形成的酸加成盐使得能够分离两种非对映体。

步骤b中所使用的酸选自手性或非手性酸并且可以是如下的任一种：盐酸、氢溴酸、硝酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸及其衍生物、苹果酸、扁桃及其衍生物、樟脑磺酸及其衍生物。优选的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲苯磺酸、酒石酸及其衍生物和扁桃酸。

选择以实现非对映体分离的酸可以变化，并且取决于步骤a中产生的非对映混合物的非对映体比率。另外，步骤b可以进行多次，并且每个循环中使用的酸不一定相同。

步骤b中可以使用的溶剂取决于用于实现非对映体分离的酸的选择。一般地，通常使用的极性有机溶剂或水是合适的，比如酮、醇、酯、醚、卤代烃及其混合物。在氢卤酸盐的情况下，酮溶剂是优选的，比如丙酮、丁酮、甲基异丁酮。另一方面，在酒石酸衍生物的加成盐的情况下，水性醇溶剂是优选的。

步骤b中的合适的溶剂取决于用于实现非对映体分离的酸的选择。例如，对于IIa的HCl加成盐的非对映混合物的分离，在丙酮、丁酮-2、甲基异丁酮及相关酮中选择溶剂。另一方面，对于酒石酸衍生物加成盐的混合物的分离，最合适的溶剂是含水甲醇、含水乙醇或类似溶剂。

非对映混合物的解析通常可以根据完善的现有技术步骤进行，比如WO2008012047中使用盐酸盐的步骤或者WO2016023913中或根据本发明使用二芳酰基酒石酸衍生物的步骤。

在优选的实施方式中，如步骤a中所述，式IIIa的化合物脱氧反应成式IIa的化合物产生非对映混合物，然后如步骤b中所述，对其进行分离以提供式IIa的化合物。

式IIIa的化合物可以被用作游离胺碱，或者可以用作其酸加成盐。在优选的实施方式中，式IIIa的化合物为其酸加成盐的形式。酸加成盐的抗衡离子可以源自如上所定义的酸。优选地，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三卤代乙酸(例如，三氟乙酸)、马来酸，磺酸比如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸、丙酸比如(R)-氯丙酸、邻氨甲酰苯甲酸比如N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸、酒石酸比如L-酒石酸和二苄基-L-酒石酸、乳酸、樟脑酸、天冬氨酸、香茅酸。更优选的是盐酸和氢溴酸。

在本发明的第二实施方式中，提供了制备他喷他多或其药学上可接受的盐的方法，其包括如先前的实施方式中所限定的步骤a和b，并且进一步包括对式IIa的化合物进行脱甲基，以提供式I的化合物并且任选地将式I的化合物转化成其药学上可接受的盐。

脱甲基反应可以根据现有技术中公开的方法进行。其中使用的试剂包括但不限于氢溴酸、甲磺酸、盐酸、三氟乙酸、氯化铝、溴化铝或其组合。氢溴酸是优选的。

实施例

实施例1：

将50mg的(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇连同1.0ml二氯甲烷进料到10ml RB烧瓶中。在搅拌下添加0.32ml三乙基硅烷并且将混合物冷却至0-5℃。在该温度下添加67mg三氯化铝并且在0-5℃下将混合物搅拌2小时。然后使得混合物达到环境温度，并且进一步搅拌2小时。

将混合物再次冷却至0-5℃并且用3.0ml的乙酸乙酯稀释，用2.0ml的10％w/v氢氧化钠水溶液淬灭并且使其再次达到环境温度。分离有机相并且将水相用另一部分的3.0ml乙酸乙酯萃取。再次分离有机相并且与第一个有机相组合，以经硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂蒸发掉以提供55mg的粗产物。

实施例2：

将50mg的(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇连同1.0ml甲苯进料到10ml RB烧瓶中。在搅拌下添加0.32ml三乙基硅烷并且将混合物冷却至0-5℃。在该温度下添加67mg三氯化铝，并且在0-5℃下将混合物搅拌2小时。然后使得混合物达到环境温度并且进一步搅拌2小时。

对混合物进行如上加工，以提供57mg的粗产物。

实施例3：

将250mg的(2S,3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇连同10ml二氯甲烷进料到10ml RB烧瓶中。然后在搅拌下将混合物冷却至0-5℃。在该温度下，添加0.5ml三乙基硅烷，接着添加0.76ml三氟乙酸。将混合物温热至室温并且继续搅拌1小时。在大约50℃下加热混合物并且维持该温度2小时。

对混合物进行如上加工，以提供223mg的粗产物。

实施例4：

将250mg的(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇连同10ml二氯甲烷进料到10ml RB烧瓶。然后在搅拌下将混合物冷却至0-5℃。在该温度下，添加0.5ml三乙基硅烷，接着添加1.23ml三氟化硼乙醚络合物。将混合物温热至室温并且继续搅拌1小时。在大约50℃下加热混合物并且将温度保持2小时。对混合物进行如上处理，以提供238mg的粗产物。

实施例5：

在装配有搅拌棒和温度计的1L三颈RB烧瓶中进料10.0g的(2S,3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，接着进料80ml DCM和12.7ml三乙基氯硅烷。然后在搅拌下将混合物冷却至0-5℃。按份添加10.61g的三氯化铝。在0-5℃下将反应混合物搅拌1-2小时。在反应(TLC)完成后，添加100ml的DM水并且在环境温度下将混合物搅拌30分钟。分离有机相并且除去溶剂。将残留物在50ml叔丁基甲基醚与10ml HCl 1.0N之间分配。将水相转移至500ml RB烧瓶中并且添加7.0ml NaOH 50％w/v，接着添加50ml DCM。将有机相分离，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂以提供8.53g的粗产物。HPLC：两种非对映体(IIa和IIb)为81.2％。

实施例6：

在装配有搅拌棒和温度计的250ml三颈RB烧瓶中进料10.0g的(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐，接着进料80ml DCM和22.2ml三乙基氯硅烷。然后在搅拌下将混合物冷却至0-5℃。按份添加11.58g的三氯化铝。在环境温度下将反应混合物搅拌1-2小时。在反应(TLC)完成后，将反应混合物倒入100ml酒石酸钾钠的水溶液(20％w/v)中并且搅拌几分钟。然后添加25ml的50％w/v氢氧化钠水溶液并且过滤混合物。收集有机相。用50ml DCM萃取水相。将有机相分离，与先前的有机相组合并且除去溶剂。向残留物添加50ml叔丁基甲基醚，接着添加80ml的1.0N HCl。收集水相，添加9.0ml的50％w/v氢氧化钠水溶液并且用50ml二氯甲烷萃取水相两次。将组合的有机相经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂以提供7.9g的粗产物。HPLC：两种非对映体(IIa和IIb)为98.1％。

实施例7：

在环境温度下，在装配有磁力棒的25ml RB烧瓶中进料1.0g的实施例6中的粗产物，接着进料5.0ml丁酮。添加0.59mL的氯三甲基硅烷，接着添加84μL的DM水。将混合物进一步搅拌1-2小时并且通过布氏漏斗过滤。用1.0ml丁酮洗涤湿滤饼(wet cake)两次并且干燥，以提供378mg的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊烷-1-胺盐酸盐。HPLC：74.8％IIa，23.7％的式IIb的化合物。

实施例8：

在环境温度下，在装配有磁力棒的25ml RB烧瓶中进料1.07g的实施例6中的粗产物，接着进料8.0ml丁酮。添加40μL的DM水，接着逐滴添加280μL的氯三甲基硅烷。将混合物进一步搅拌2小时并且通过布氏漏斗过滤。用2.0ml丁酮洗涤湿滤饼，并且干燥以提供290mg的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊烷-1-胺盐酸盐。HPLC：87.0％的IIa，10.6％的IIb。

实施例9：

在环境温度下，在装配有磁力棒的25ml RB烧瓶中进料550mg的实施例6中的粗产物，接着进料2.2ml丙酮。添加21μL的DM水，接着逐滴添加148μL的氯三甲基硅烷。将混合物进一步搅拌24小时。添加2.2ml的叔丁基甲基醚并且形成悬浮液。将混合物搅拌2小时并且然后通过布氏漏斗过滤。将湿滤饼用2.0ml叔丁基甲基醚洗涤并干燥以提供190mg的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊烷-1-胺盐酸盐。HPLC：91.2％的式IIa的化合物和7.7％的式IIb的化合物。

实施例10：

在装配有温度计和搅拌棒的50ml RB烧瓶中进料1.0g的实施例6中的粗产物，接着进料1.5ml含水甲醇10％。将1.8g二-对甲苯基-酒石酸-L添加至所得的溶液。将混合物加热至回流30分钟。然后逐渐冷却至5-10℃并且进一步搅拌1.5小时。在真空下过滤混合物，并且将滤饼用2.0ml甲醇水溶液10％洗涤，以提供1.78g的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊烷-1-胺盐酸盐，其中式IIa的化合物的非对映体纯度为75.8％并且式IIb的化合物为22.0％，呈白色固体。