一种维生素口服液及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药物制剂加工技术领域，具体地说，涉及一种维生素口服液及其制备方法与应用。

背景技术

维生素(Vitamin)是一系列有机化合物的统称。它们是人体所需要的微量营养成分，而一般又无法由人体自己生产，需要通过饮食等手段获得。维生素对人体的新陈代谢起调节作用。

维生素按照溶解性可分为水溶性和脂溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K，其余为水溶性维生素。当多种维生素制备成片剂时，其体内吸收往往不佳。而制备成口服溶液时，其稳定性问题特别突出。

中国专利CN103690561A公开了一种口服液的制备方法。该制备方法为：获得单糖浆；取维生素B

另有文献报道制备多种维生素时使用成盐后的物质，如维生素B

因此，需要对维生素口服液的稳定性进行进一步研究，以解决上述技术问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备同时含有水溶性和脂溶性维生素的、不含防腐剂，且具有良好的理化和微生物稳定性的维生素口服液的方法。

为了实现该目的，本发明的技术方案如下：

一种制备维生素口服液的方法，所述维生素口服液包括维生素B

(1)将山梨醇的水溶液与维生素B

(2)将维生素E与表面活性剂混合，获得混合液二，将所述混合液二加入到所述混合液一中，获得混合液三；

(3)在所述混合液三中加入增稠剂，获得混合液四；

(4)在所述混合液四中加入维生素D的乙醇溶液；

所述山梨醇在所述维生素口服液中的浓度为250-350g/L，优选为300g/L。

在维生素口服液制备时，由于不同维生素的溶解性质不同，在将多种维生素同时添加到同一个口服液中时，其稳定性问题往往特别突出。具体地，本发明对常见的三类溶解性质不同的维生素在配合制备口服液时的稳定性问题进行了研究。发现维生素B

详细而言，本发明采用了较大用量的山梨醇，先将其制备为水溶液(优选，在加热搅拌下进行溶解，温度控制在80～90℃)，之后加入难溶的维生素B

本发明中，优选所述表面活性剂为吐温80；和/或，所述维生素E、所述山梨醇与所述吐温80的质量比为1：(250-350)：(6-8)，优选为1：300：7。

本发明针对体系配合特性，对表面活性剂及其用量进行了摸索，发现采用本发明的方案可更好地促进口服液体系稳定性。且可克服吐温80对口服液口感的影响，从而提高患者的顺应性。

本发明中，所述增稠剂为羧甲基纤维素钠；所述羧甲基纤维素钠的分子量为90000-120000；所述羧甲基纤维素钠与所述混合液三中的水的质量体积比为17-23mg/mL，优选分子量为100000，质量体积比为20mg/mL。

本发明中，所述维生素D与所述羧甲基纤维素钠的质量比为1：(10000-14000)，优选为1：12000。

在本发明的优选增稠剂用法下，可既保证各组分的溶解稳定性，又不至于在后续加工时影响过滤环节。

本发明中，在步骤(1)中，还包括在所述山梨醇的水溶液中加入活性物质一的步骤；所述活性物质一为难溶性药物，优选为维生素B

和/或，在步骤(3)中，还包括在所述混合液三中加入活性物质二的步骤；所述活性物质二为易溶性药物，优选为维生素B

本发明所指难溶性药物和易溶性药物的判断标准依据《中国药典》2020年版(四部)通则凡例所记载的方法。

本发明口服液中还可加入其他活性物质，具体对于难溶性药物可与维生素B

本发明中，所述山梨醇的水溶液的温度为80～90℃；所述混合液一的温度为20～30℃；

和/或，在步骤(3)中，还包括加入金属离子络合剂和甜味剂的步骤。

金属离子络合剂和甜味剂可根据本领域常识选用，例如可为依地酸二钠、安赛蜜等。

本发明中，在步骤(4)后，还包括加入芳香剂和pH调节剂的步骤。

之后还可包括用水定容到处方量；采用滤芯进行过滤；将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖的步骤。

芳香剂可根据本领域常识选用，例如可为橙味香精、橘味香精等。

可使用的pH调节剂包括盐酸、磷酸、醋酸、乳酸。优选的pH调节剂为用20％盐酸(V/V)溶液。

过滤可使用聚丙烯(PP)滤芯、聚醚砜(PES)滤芯、醋酸纤维素(CA)滤芯等。优选的滤芯为10μm的聚丙烯滤芯。

本发明维生素D与乙醇的质量比为1：10000～5：10000。优选的质量比例为3：10000。

本发明另提供一种维生素口服液，其由上述方法制备得到。

本发明的维生素口服液，在30℃下，所述维生素口服液的粘度为50～220cp，优选为150cp；pH值为3.0～4.5。

本发明还提供一种上述方法在制备含维生素的口服液中的应用。

本发明的有益效果至少在于：

本发明通过对包含多种不同溶解性的维生素的口服液的制备原料和方法的研究，获得了一种稳定性好，经长期放置，各维生素的含量均在合格范围内，无析出、降解风险的口服液。制备出的脂溶性维生素和水溶性维生素共存的口服液，无需将维生素成盐，避免了制备成维生素盐而导致体内吸收降低的情况。且该口服液在不含防腐剂的情况下，微生物稳定性佳，提升了产品安全性。为不宜开发成液体制剂的维生素类提供制剂新思路，供其开发成液体制剂，提高其生物利用度。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。本发明具体实施方式部分所用的羧甲基纤维素钠的分子量为100000。

实施例1

本实施例提供一种本发明的维生素口服液及其制备方法。维生素口服液见表1。

表1

称取处方量60％的纯化水，加入处方量的山梨醇，加热搅拌使溶解(温度控制在80～90℃)。然后加入处方量的维生素B

将处方量维生素E加入到处方量的吐温80中搅拌使溶解，获得混合液二。之后，将其转移至混合溶液一中，获得混合液三；

在混合溶液三中加入处方量的依地酸二钠、安赛蜜、羧甲基纤维素钠搅拌使溶解，获得混合液四；

称取处方量维生素D

再在混合溶液四中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；制得的维生素口服液在30℃下的粘度为150cp。

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

实施例2

本实施例提供一种本发明的维生素口服液及其制备方法。其与实施例1相同，区别仅在于：山梨醇在所述维生素口服液中的浓度为250g/L，维生素E(含量为15mg/15ml)、山梨醇与吐温80的质量比为1：250：6。羧甲基纤维素钠的含量为153mg/15ml，即羧甲基纤维素钠与所述混合液三中的水的质量体积比为17mg/mL。维生素D

实施例3

本实施例提供一种本发明的维生素口服液及其制备方法。其与实施例1相同，区别仅在于：山梨醇在所述维生素口服液中的浓度为350g/L，维生素E(含量为15mg/15ml)、山梨醇与吐温80的质量比为1：350：8。羧甲基纤维素钠的含量为207mg/15ml，即羧甲基纤维素钠与所述混合液三中的水的质量体积比为23mg/mL。维生素D

实施例4

本实施例提供一种本发明的维生素口服液及其制备方法。维生素口服液见表2。

表2

称取处方量60％的纯化水，加入处方量的山梨醇，加热搅拌使溶解(温度控制在80～90℃)。然后依次加入处方量的维生素B

将处方量维生素E加入到处方量的吐温80中搅拌使溶解，获得混合液二。之后，将其转移至混合溶液一中，获得混合液三；

在混合溶液三中加入处方量的维生素B

称取处方量维生素D

再在混合溶液四中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；制得的维生素口服液在30℃下的粘度为150cp。

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

实施例5

本实施例提供一种本发明的维生素口服液及其制备方法。维生素口服液见表3。

表3

称取处方量60％的纯化水，加入处方量的山梨醇，加热搅拌使溶解(温度控制在80～90℃)。然后依次加入处方量的维生素B

将处方量维生素E加入到处方量的吐温80中搅拌使溶解，获得混合液二。之后，将其转移至混合溶液一中，获得混合液三；

在混合溶液三中加入处方量的维生素B

称取处方量维生素D

再在混合溶液四中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；制得的维生素口服液在30℃下的粘度为162cp。

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

对比例1

本对比例提供一种维生素口服液及其制备方法。其与实施例1的配方相同，区别仅在于：制备时，具体操作如下：

称取处方量60％的纯化水，依次加入处方量的山梨醇、吐温80、依地酸二钠、安赛蜜、羧甲基纤维素钠、维生素B

将维生素E、维生素D

再在混合溶液B中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

对比例2

本对比例提供一种维生素口服液及其制备方法。其与实施例1的配方相同，区别仅在于：制备时，具体操作如下：

称取处方量60％的纯化水，依次加入处方量的山梨醇、吐温80、依地酸二钠、安赛蜜、乙醇、羧甲基纤维素钠、维生素E、维生素D

再在混合溶液中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

对比例3

本对比例提供一种维生素口服液及其制备方法。其与实施例1相同，区别仅在于：表面活性剂选用泊洛沙姆188；维生素E(含量15mg/15ml)、山梨醇与所述表面活性剂的质量比为1：300：35。

对比例4

本对比例提供一种维生素口服液及其制备方法。其与实施例1相同，区别仅在于：增稠剂选用糖浆(45％w/v浓度的蔗糖水溶液)；维生素D

具体制备操作如下：称取处方量40％的纯化水，加入处方量的山梨醇、蔗糖，加热搅拌使溶解。然后加入处方量的维生素B

将处方量维生素E加入到处方量的吐温80中搅拌使溶解。转移至混合溶液中；

再在混合溶液中加入处方量的依地酸二钠、安赛蜜搅拌使溶解；

称取处方量维生素D

再在混合溶液中加入处方量橙味香精、并用20％盐酸(V/V)溶液调节pH值为3.8。用水定容到处方量；

采用10μm孔径的聚丙烯滤芯进行过滤；制得的维生素口服液在30℃下的粘度为80cp。

将过滤后的药液分装到干净棕色玻璃瓶中，压盖。

对比例5

本对比例提供一种维生素口服液及其制备方法。其与实施例1相同，区别仅在于：山梨醇的用量为100g/L，此外，在加入增稠剂时还添加1g/L苯甲酸钠。

实验例1

本实验例对实施例1-5和对比例1-5制备得到的维生素口服液的活性物质含量进行测试，测试方法如下：

(1)钙

取待测品4.5ml，精密称定，加水50ml，加氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自棕红色转变为绿色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙。

(2)维生素B

避光操作。

对照品溶液的配制：取对照品维生素B

供试品溶液的配制：量取待测品15ml置100ml棕色量瓶中精密称定，用流动相A定容至刻度，摇匀，超声数分钟充分溶解，经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，即得。

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版(四部)通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mol/L磷酸二氢钾-甲醇(98：2)，用10％磷酸溶液调pH值至3.7为流动相A，甲醇为流动相B；按下表4进行线性梯度洗脱，按外标法以峰面积计算维生素B

表4色谱条件

(3)维生素E

对照品溶液的配制：取维生素E对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量定容成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的配制：取待测品5ml，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，摇匀，沉淀15分钟，取上清液经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液。

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版(四部)通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-四氢呋喃(90：10)为流动相；按外标法以峰面积计算维生素E含量；维生素E色谱检测条件见表5。

表5维生素E色谱检测条件

(4)D-泛醇

对照品溶液的配制：取D-泛醇对照品适量，精密称定，加流动相A溶解并定量定容成每1ml中含60μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的配制：取待测品4ml，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加流动相A溶解并定容至刻度，摇匀，经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液。

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版(四部)通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈(98：2)为流动相A，以乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱，按外标法以峰面积计算D-泛醇含量；色谱检测条件见表6。

表6 D-泛醇色谱检测条件

(5)盐酸赖氨酸

对照品溶液的配制：盐酸赖氨酸对照品60mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水5ml，超声数分钟充分溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液的配制：精密量取待测品3ml，置50ml量瓶中，加入水30ml，超声数分钟充分溶解，加入磁芯，置磁力搅拌器上搅拌30分钟，取出磁芯，用水冲洗磁芯，洗液并入量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀，经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液。

空白辅料的配制：精密量取空白辅料3ml，置50ml量瓶中，加入水30ml，超声数分钟充分溶解，加入磁芯，置磁力搅拌器上搅拌30分钟，取出磁芯，用水冲洗磁芯，洗液并入量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀，经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，作为空白辅料溶液。

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版(四部)通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲溶液(取磷酸氢二钾2.2822g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH值至4.8后，加1.08g辛烷磺酸钠)-乙腈(895：105)为流动相，流速2.0ml/min，检测波长为203nm。按外标法以峰面积计算盐酸赖氨酸含量。

色谱条件见表7。

表7盐酸赖氨酸色谱检测条件

(6)维生素D

避光操作。

对照品溶液的配制：取维生素D

供试品溶液的配制：精密量取待测品15ml，置250ml分液漏斗中，用水20ml分次洗涤移液管内壁，洗液并入分液漏斗，用氯仿提取3次，每次30ml，提取液经铺有无水硫酸钠的滤纸滤至250ml圆底烧瓶中，用少许氯仿洗涤滤纸，滤液并入烧瓶中，于40℃以下水浴中减压蒸干，向烧瓶中精密加入流动相3ml，振摇，超声数分钟使残余物溶解，经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液。

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版(四部)通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(870：117：13)为流动相；按外标法以峰面积计算维生素D

表8维生素D

(7)微生物限度

照《中国药典》2020年版(四部)通则3300项下方法进行检测。

具体各项目三次平行测试结果见表9。

表9

其中，由于对比文3-4的口服液性状不符合产品一般要求，故未对其进行进一步检测。

实施例4中，维生素B

实施例5中，钙的含量为122.24(±1.22)mg/15ml、维生素B

实验例2

本实验例对实施例1-5和对比例5制备得到的维生素口服液的稳定性进行测试(其中，对比例1-2中维生素E、维生素D

在加速条件(40℃±5℃,75％RH±10％RH)下放置1、2、3、6个月后以实验例1记载的方法进行考察。

三次平行实验测试结果见表10-表15：

表10实施例1的检测结果

表11实施例2的检测结果

表12实施例3的检测结果

表13实施例4的检测结果

表14实施例5的检测结果

实施例5的口服液在加速1、2、3、6月后的微生物限度检测中均符合需氧菌总数10

表15对比例5的检测结果

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。