通过亚阈值强度下的电脉冲的神经阻滞

本申请要求于2018年4月16日提交的美国临时专利申请NO.62/658,147的优先权，该申请通过引用以其整体结合于本文中。

本发明是在美国国立卫生研究院授予的授权No.DK068566的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本文提供了一种神经阻滞的方法和相关装置，更具体地，一种通过向神经或神经元施加亚阈值电脉冲来阻滞神经传导或神经元兴奋的方法，以及用于执行这样的方法的装置。

背景技术

阻滞神经传导或神经元兴奋具有广泛的临床应用，以治疗许多疾病，包括慢性疼痛，肥胖，心力衰竭，脊髓损伤后的膀胱功能障碍或痉挛等。然而，目前电神经阻滞在临床应用中使用千赫兹电脉冲，由于千赫兹脉冲必须具有高于引起神经兴奋的最小强度的刺激强度，也就是说它们具有超阈值强度，因此其总是会产生起始神经兴奋。起始兴奋是有问题的，例如，它会在其可阻止疼痛之前产生最初的强烈疼痛，并由于危险的肌肉收缩而可能造成物理伤害。它还会产生许多患者无法忍受的感觉异常(振动，压力，麻木感等)。

因此，本领域中需要一种用于阻滞神经传导以提供缓解或以其他方式治疗病症，同时避免与使用目前提供这种阻滞所必需的超阈值强度相伴随的缺点的方法。

发明内容

鉴于以上需求，本文公开了一种使用亚阈值强度(例如，该强度低于兴奋神经/神经元所需的最小强度)通过电脉冲来阻滞神经/神经元的新方法。通过阻滞神经/神经元，可以阻滞沿着这种神经传送或通过神经元传送的信号，例如疼痛信号，从而通过减轻或消除疼痛来进行治疗。

因此，本文提供了一种通过对神经或神经元施加电刺激来阻滞神经或神经元的方法，其中所述电刺激的强度在足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞的时间长度上不会引起神经或神经元的兴奋。

本文还提供了一种包括控制器的装置；与控制器通信的脉冲发生器；以及与脉冲发生器电连通的电极，其中该装置被配置为向神经/神经元施加电刺激，其中电刺激的强度被配置为在足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞的时间长度上提高神经/神经元的起始兴奋阈值。

本文还提供了一种包括控制器的装置；与控制器通信的脉冲发生器；以及一个或多个与脉冲发生器电连通的皮肤表面电极或磁线圈，其中脉冲发生器和一个或多个皮肤表面电极或磁线圈被配置为对神经或神经元施加电刺激，其中电刺激的强度在足以产生神经传导或神经元兴奋阻滞的时间长度上低于神经或神经元的起始兴奋阈值。

本文还提供了一种通过对周围神经或一组中枢神经元施加电刺激来减轻患者周围疼痛的方法，其中该电刺激具有在足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞的时间长度上不会引起神经或神经元兴奋的强度，从而减轻周围疼痛。

在以下条款中提供了进一步的实施例或方面：

条款1：一种在患者体内阻滞神经或神经元的方法，其包括在能够产生神经/神经元阻滞的时间长度上将亚阈值电脉冲施加到神经或神经元(即，通过在神经或神经元之上或附近施加电脉冲)。

条款2：条款1的方法，其中电脉冲是双相的。

条款3：条款2的方法，其中，双相脉冲在该双相脉冲的正相和负相之间对称。

条款4：条款2的方法，其中，双相脉冲在双相脉冲的正相和负相之间不对称。

条款5：条款1的方法，其中电脉冲是电荷平衡的。

条款6：条款1-5中任一项的方法，其中电脉冲具有足够高的频率，以在施加脉冲一段时间后，改变细胞内和细胞外离子的浓度以阻滞神经传导或阻滞神经元兴奋。

条款7：条款1-6中任一项的方法，其中电脉冲的频率快于神经或神经元的钠钾泵恢复已通过电脉冲改变的细胞内和细胞外离子浓度的速度。

条款8：条款1-7中的任一项所述的方法，其中，电脉冲的频率大于1Hz以阻滞神经。

条款9：条款1-7中任一项的方法，其中电脉冲的频率在从1Hz到50kHz的范围内。

条款10：条款1-7中的任一项所述的方法，其中，电脉冲的频率大于1Hz，以阻滞神经元。

条款11：条款10的方法，其中电脉冲的频率在1Hz至50kHz的范围内。

条款12：条款1-6中任一项的方法，其中亚阈值电脉冲被施加至少1分钟的时间段。

条款13：条款12的方法，其中施加亚阈值电脉冲5分钟至300分钟范围内的时间段。

条款14：条款12的方法，其中施加亚阈值电脉冲5小时至5天范围内的时间段。

条款15：条款1-14中的任一项的方法，其中以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加亚阈值脉冲达足以将神经或神经元的兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值的合适时间段，然后将亚阈值电脉冲的强度提高到神经或神经元的起始兴奋阈值之上，并低于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值，并施加一段时间，以将第一提高的兴奋阈值进一步提高到第二提高的兴奋阈值。

条款16：条款15的方法，还包括：在将第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值之后，将亚阈值电脉冲的强度提高到神经或神经元的第一提高的兴奋阈值之上，并在神经或神经元的第二提高的兴奋阈值以下，并施加一段时间，以进一步将第二提高的兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值。

条款17：条款1-14中的任一项的方法，包括通过在两个或更多个步骤中通过提高电脉冲的强度来提高神经或神经元的兴奋阈值，其中每个步骤包括施加亚阈值电脉冲适当的时间段，以引起神经或神经元的兴奋阈值提高，从而将兴奋阈值从起始强度提高到提高的强度，并将亚阈值电脉冲提高到高于起始强度但低于提高的强度的强度。

条款18：条款15-17中的任一项的方法，其中，引起神经或神经元的兴奋阈值提高的时间段为至少1分钟，至少5分钟，至少10分钟，至少15分钟或至少30分钟。

条款19：条款1-18中的任一项的方法，其中，通过施加强度提高的脉冲直至患者感觉到感觉异常，来确定亚阈值电脉冲的强度，并且该亚阈值电脉冲以该强度被施加，或者将电脉冲强度减小到高于其会感觉到感觉异常的最大水平，例如感觉到感觉异常时的强度的99％，95％或90％。

条款20：条款1-18中的任一项的方法，其中，通过施加强度提高的脉冲直到肌肉收缩或发生生理反应来确定用于诱发肌肉收缩或生理反应的亚阈值电脉冲的强度，并以低于该强度的水平(例如发生肌肉收缩或生理反应时的强度的99％，95％或90％)来施加该亚阈值电脉冲。(生理反应可以是血压，心率，体温或任何其他自主反应。)

条款21：条款1-20中的任一项的方法，其中，一旦达到神经阻滞，将亚阈值电脉冲停止至少1分钟，5分钟，10分钟，15分钟或30分钟，其中在停止时间段期间，维持神经阻滞。在停止时间段结束时，可以以先前停止的强度或更低的强度再次施加电脉冲，而不会引起神经兴奋，以继续神经阻滞。可以重复停止和启动以将神经阻滞维持所需的时间，同时节省电能。

条款22：一种电刺激装置，包括具有固定或可调输出的电源，连接至该电源的一条或多条导电引线以及一个或多个电触点，例如一个或多个电极，其配置为根据条款1-21条中的任何一项施加亚阈值电脉冲。

条款23：条款22的装置，其具有固定输出，该固定输出的频率或频率范围在1Hz至50kHz之间，并且输出强度在0.01mA至10mA之间或在1至10000mV之间。

条款24：条款22或23的装置，配置为可植入装置，还包括电源，例如电池，以及用于从外部计算装置接收控制命令并传输来自装置的状态数据(例如输出频率，输出强度，输出波形，电源状态，刺激模式和/或刺激历史)的有线或无线接收器。

条款25：条款22或23的装置，其被配置为例如通过皮带，钩环扣，带或可穿戴的衣服放置在患者身上或附近的外部装置，并且还包括一个或多个可植入电极，分离的接口神经电极(SINE)，用于将电流传输到患者皮肤的表面电极或用于磁神经刺激的电磁体。

条款26：条款22-25中的任一项的装置，包括控制器和用于控制电源的电脉冲输出的计算机可读指令。

条款27：条款22-26中任一项的装置，其中电脉冲是双相的。

条款28：条款27的装置，其中，双相脉冲在该双相脉冲的正相和负相之间对称。

条款29：条款27的装置，其中，双相脉冲在该双相脉冲的正相和负相之间不对称。

条款30：条款22-26中的任一项的装置，其中，电脉冲是电荷平衡的。

条款31：条款22-30中的任一项的装置，其中，电脉冲具有足够高的频率，以在施加脉冲一段时间后，改变细胞内和细胞外离子的浓度以阻滞神经传导或阻滞神经元兴奋。

条款32：条款31的装置，其中电脉冲的频率比神经细胞或神经元的钠钾泵恢复由电脉冲改变的细胞内和细胞外离子浓度的速度快。

条款33：条款22-32中的任一项的装置，其中，电脉冲的频率大于1Hz，以阻滞神经。

条款34：条款22-32中任一项的装置，其中电脉冲的频率在从1Hz到50kHz的范围内。

条款35：条款22-32中的任一项的装置，其中，电脉冲的频率大于1Hz，以阻滞神经元。

条款36，条款35的装置，其中，电脉冲的频率在1Hz至50kHz的范围内。

条款37：条款22-36中的任一项的装置，其中亚阈值电脉冲被施加至少1分钟的时间段。

条款38：条款37的装置，其中亚阈值电脉冲被施加5分钟至300分钟范围内的时间段。

条款39：条款37的装置，其中亚阈值电脉冲被施加5小时至5天的范围内的时间段。

条款40：条款22-39中的任一项的装置，其中以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加亚阈值脉冲足以引起神经或神经元的兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值的合适时间段，然后将亚阈值电脉冲的强度提高到神经或神经元的起始兴奋阈值之上，并低于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值，并施加一段时间，以将第一提高的兴奋阈值进一步提高到第二提高的兴奋阈值。

条款41：条款40的装置，还包括在将第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值之后，将亚阈值电脉冲的强度提高到神经或神经元的第一提高的兴奋阈值之上，且在神经或神经元的第二提高的兴奋阈值以下，并且施加一段时间，以进一步将第二提高的兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值。

条款42：条款22-39中的任一项的装置，包括通过在两个或更多个步骤中提高电脉冲的强度来提高神经或神经元的兴奋阈值，其中每个步骤包括施加亚阈值电脉冲适当的时间段，以引起神经或神经元的兴奋阈值提高，从而将兴奋阈值从起始强度提高到提高的强度，并将亚阈值电脉冲提高到高于起始强度且低于提高的强度的强度。

条款43：条款40-42中任一项的装置，其中引起神经或神经元的兴奋阈值提高的时间段为至少1分钟，至少5分钟，至少10分钟，至少15分钟或至少30分钟。

条款44：条款22-43中的任一项的装置，其中，通过施加强度提高的脉冲直到患者感觉到感觉异常为止，来确定亚阈值电脉冲的强度，并且该亚阈值电脉冲以该强度施加，或者将电脉冲强度减小到高于会感觉到感觉异常的最大水平，例如感觉到感觉异常时的强度的99％，95％或90％。

条款45：条款22-44中的任一项的装置，其中，通过施加强度提高的脉冲直到发生肌肉收缩或生理反应来确定用于诱发肌肉收缩或生理反应的亚阈值电脉冲的强度，并且以低于该强度的水平(例如发生肌肉收缩或生理反应时的强度的99％，95％或90％)施加亚阈值电脉冲。(生理反应可以是血压，心率，体温或任何其他自主反应。)

条款46：条款22-45中的任一项的装置，其中，一旦达到神经阻滞，则将亚阈值电脉冲停止至少1分钟，5分钟，10分钟，15分钟或30分钟，其中在停止时间段期间，神经阻滞得以维持。在停止时间段结束时，可以以先前停止的强度或更低的强度再次施加电脉冲，而不会引起神经兴奋以继续神经阻滞。可以重复停止和启动以将神经阻滞维持所需的时间段，同时节省电能。

条款47：条款1-21中任一项的方法，其中电脉冲由根据条款22-46中任一项的装置产生。

条款48：电刺激装置的用途，该电刺激装置包括具有固定或可调输出的电源，连接至该电源的一根或多根导电引线以及一个或多个电触点，例如一个或多个电极，以根据条款1-21和47中任一项施加亚阈值电脉冲。

条款49：一种阻滞神经或神经元的方法，包括：对神经或神经元施加电刺激，其中该电刺激的强度在足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞的时间上不会引起神经或神经元的兴奋。

条款50：条款49的方法，其中电刺激的强度低于神经或神经元的起始兴奋阈值，可选地，其中电刺激的强度低于疼痛阈值。

条款51：条款49或条款50的方法，其中以0.01mA至10mA和/或1mV至10000mV的强度传送电刺激。

条款52：条款49-51中任一项的方法，其中，以1Hz至50kHz，可选地为100Hz至1.2kHz的频率传送电刺激。

条款53：条款49-52中任一项的方法，其中电刺激的传送时间段为100毫秒至14天，可选地为100毫秒至10分钟，可选地为1分钟至14天，可选地为30分钟到2小时，可选地为从1分钟到7天，可选地为从1分钟到5天。

条款54：条款49-53中任一项的方法，其中电刺激导致在停止电刺激后神经传导或神经元兴奋受阻至少1分钟。

条款55：条款49-54中的任一项的方法，其中，电刺激包括双相电脉冲。

条款56：条款49-55中任一项的方法，其中，双相脉冲在该双相脉冲的正相和负相之间对称。

条款57：条款49-56中任一项的方法，其中，双相脉冲在该双相脉冲的正相和负相之间不对称。

条款58：条款49-57中任一项的方法，其中，电刺激包括电荷平衡的电脉冲。

条款59：条款49-58中任一项的方法，其中，电刺激施加至少5分钟的时间段。

条款60：条款49-59中任一项的方法，其中，以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加刺激，持续足以使得将神经或神经元的起始兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值的时间长度。

条款61：条款49-60中的任一项的方法，其进一步包括将电刺激的强度提高到高于神经或神经元的起始兴奋阈值且低于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值的第一提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间长度。

条款62：条款49-61中的任一项的方法，其进一步包括将第一提高强度的电刺激的强度提高到在神经或神经元的第一提高的兴奋阈值之上且在神经或神经元的第二提高的兴奋阈值之下的第二提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间长度，并且可选地额外地一次或者多次提高第二提高强度的电刺激的强度，持续足以进一步提高神经或神经元的兴奋阈值的时间长度。

条款63：条款49-62中任一项的方法，其中第一提高强度的电刺激和第二提高强度的电刺激具有0.01mA至10mA和/或1mV至10,000mV的强度。

条款64：条款49-63中任一项的方法，其中以1Hz至50kHz，可选地100Hz至1.2kHz的频率传送第一提高强度的电刺激和第二提高强度的电刺激。

条款65：条款49-64中任一项的方法，其中将第一提高强度的电刺激，第二提高强度的电刺激和任何额外提高强度的电刺激传送100毫秒至14天，可选地100毫秒至10分钟，可选地1分钟至14天，可选地30分钟至2小时，可选地1分钟至7天，可选地1分钟至5天的时间段。

条款66：条款49-65中任一项的方法，其中，由于将起始兴奋阈值提高到第一或第二或第三或任何额外提高的兴奋阈值，神经受阻滞不能传导动作电位，或神经元受阻滞不能产生动作电位。

条款67：条款49-66中的任一项的方法，该方法还包括，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就停止施加电刺激至少1分钟，可选地至少5分钟，10分钟，15分钟或30分钟的时间段，其中在此时间段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在该时间段结束后，以相同或较低的强度恢复对神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。

条款68：条款49-67中任一项的方法，进一步包括，一旦实现了神经传导或神经元兴奋的阻滞，就可以通过改变电刺激的强度和/或频率，可选地通过减小电刺激的强度或提高电刺激的频率来维持该阻滞。

条款69：一种装置，包括：控制器；与控制器通信的脉冲发生器；配置为环绕神经或神经元或被布置成与神经或神经元接触的电极，该电极与脉冲发生器电连通，其中该装置配置为对神经或神经元施加电刺激，其中电刺激为低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度，可选地其中电刺激的强度低于神经或神经元的疼痛阈值，持续足以产生神经传导或神经元兴奋阻滞的时间长度。

条款70：条款69的装置，其中，脉冲发生器被配置为以0.01mA至10mA和/或1mV至10,000mV的强度传送电刺激穿过电极。

条款71：条款69或条款70的装置，其中脉冲发生器配置为以1Hz至50kHz，可选地100Hz至1.2kHz的频率通过电极传送电刺激，持续从100毫秒至14天，可选地从100毫秒至10分钟，可选地从1分钟至14天，可选地从30分钟至2小时，可选地从1分钟至7天，可选地从1分钟至5天，其中电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。

条款72：条款69-71中的任一项的装置，其中，控制器被编程或配置为指示脉冲发生器以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加电刺激一段足以使神经或神经元的起始兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值的时间。

条款73：条款69-72中的任一项的装置，其中，控制器还被编程或配置为指示脉冲发生器将电刺激的强度提高到高于神经或神经元的起始兴奋阈值并低于该神经或神经元的第一提高的兴奋阈值的第一提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间长度。

条款74：条款69-73中的任一项的装置，其中，控制器还被编程或配置为指示脉冲发生器将第一提高强度的电刺激的强度提高到高于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值且低于神经或神经元的第二提高的兴奋阈值的第二提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间长度，并且可选地额外地一次或者多次提高第二提高强度的电刺激的强度持续足以进一步提高神经或神经元的兴奋阈值的时间长度。

条款75：条款69-74中的任一项的装置，其中，控制器被编程或配置为，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，则指示脉冲发生器在至少1分钟，可选地至少5分钟，10分钟，15分钟或30分钟的时间段内停止施加电刺激，其中在该时间段期间维持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在该时间段结束之后，以相同或较低的强度恢复对神经或神经元的电刺激，以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。

条款76：条款69-75中的任一项的装置，其中，控制器被编程或配置为，一旦实现了神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示脉冲发生器改变电刺激的强度和/或频率，可选地通过减小电刺激的强度或提高电刺激的频率。

条款77：一种装置，包括：控制器；与控制器通信的脉冲发生器；一个或多个与脉冲发生器电连通的皮肤表面电极或磁线圈，其中脉冲发生器和一个或多个皮肤表面电极或磁线圈被配置为对神经或神经元施加电刺激，其中电刺激为低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度，可选地其中电刺激的强度低于神经或神经元的疼痛阈值，持续足以产生神经传导或神经元兴奋阻滞的时间长度。

条款78：条款77的装置，其中脉冲发生器配置为以0.01mA至10mA和/或1mV至10,000mV的强度通过一个或多个皮肤表面电极或磁线圈传送电刺激。

条款79：条款77或条款78的装置，其中脉冲发生器配置为通过一个或多个皮肤表面电极或磁线圈以1Hz至50kHz，可选地100Hz至1.2kHz的频率传送电刺激，持续100毫秒至14天，可选地100毫秒至10分钟，可选地1分钟至14天，可选地30分钟至2小时，可选地1分钟至7天，可选地1分钟至5天，其中电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。

条款80：条款77-79中任一项的装置，其中控制器被编程为或配置为指示脉冲发生器以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加电刺激，持续足以使神经或神经元的起始兴奋阈值提高至第一提高的兴奋阈值的时间长度。

条款81：条款77-80中的任一项的装置，其中控制器还被编程或配置为指示脉冲发生器将电刺激的强度提高到高于神经或神经元的起始兴奋阈值且低于该神经或神经元的第一提高的兴奋阈值的第一提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间长度。

条款82：条款77-81中的任一项的装置，其中控制器还被编程或配置为指示脉冲发生器将第一提高强度的电刺激的强度提高到高于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值并且低于神经或神经元的第二提高的兴奋阈值的第二提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间长度，并且可选地额外地一次或多次提高第二提高强度的电刺激的强度，持续足以进一步提高神经或神经元的兴奋阈值的时间长度。

条款83：条款77-82中的任一项的装置，其中，控制器被编程或配置为，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，则指示脉冲发生器在停止施加电刺激至少1分钟，可选地至少5分钟，10分钟，15分钟或30分钟的时间段，其中在该时间段期间维持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在该时间段结束之后，以相同或较低强度恢复对神经或神经元的电刺激，以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。

条款84：条款77-83中任一项的装置，其中控制器被编程或配置为，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，则指示脉冲发生器改变电刺激强度和/或频率，可选地通过减小电刺激的强度或提高电刺激的频率。

条款85：一种减轻患者周围疼痛的方法，其包括：对周围神经或一组中枢神经元施加电刺激，其中该电刺激具有在足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞的时间长度上不会引起神经或神经元兴奋的强度，从而减轻周围疼痛。

条款86：条款86的方法，其中电刺激的强度低于神经或神经元的起始兴奋阈值，可选地，其中电刺激的强度低于疼痛阈值。

条款87：条款85或条款86的方法，其中以0.01mA至10mA和/或1mV至10,000mV的强度传送电刺激。

条款88：条款85-87中任一项的方法，其中以1Hz至50kHz，可选地100Hz至1.2kHz的频率传送电刺激。

条款89：条款85-88中任一项的方法，其中电刺激传送100毫秒至14天，可选地100毫秒至10分钟，可选地1分钟至14天，可选地30分钟到2小时，可选地1分钟到7天，可选地1分钟到5天的时间段。

条款90：条款85-89中的任一项的方法，其中，以低于神经或神经元的起始兴奋阈值的强度施加刺激，持续足以使神经/神经元的起始兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值的时间长度。

条款91：条款85-90中的任一项的方法，进一步包括将电刺激的强度提高到高于神经或神经元的起始兴奋阈值且低于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值的第一提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间长度。

条款92：条款85-91中任一项的方法，还包括将第一提高强度的电刺激的强度提高到高于神经或神经元的第一提高的兴奋阈值且低于神经或神经元的第二提高的兴奋阈值第二提高强度的电刺激，持续足以使神经或神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间长度，以及可选地额外地一次或多次提高第二提高的强度电刺激的强度，持续足以进一步提高神经或神经元的兴奋阈值的时间长度。

条款93：条款85-92中任一项的方法，进一步包括，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就停止施加电刺激至少1分钟，可选地至少5分钟，10分钟，15分钟或30分钟的时间段，其中在此时间段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在该时间段结束后，以相同或较低的强度恢复对神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。

条款94：条款85-93中的任一项的方法，进一步包括，一旦实现神经或神经元兴奋的阻滞，就通过改变电刺激的强度和/或频率维持该阻滞，可选地通过降低电刺激的强度或提高电刺激的频率。

附图说明

图1A-1C是用于如本文所述阻滞神经的外部系统(图1A和1B)和可植入系统(图1C)的各个方面的示意图；

图2显示了青蛙坐骨神经肌肉的制备物；

图3显示了高频双相刺激(HFBS)引起的肌肉抽搐的强度依赖性阻滞，其刺激持续时间用黑条表示；

图4示出了位于HFBS电极部位的HFBS阻滞；

图5示出了长时间(2分钟)HFBS后肌肉抽搐反应的恢复，其中刺激持续时间由黑条表示；

图6示出了刺激后阻滞的持续时间取决于高频双相刺激的强度和持续时间。*通过单向ANOVA显著差异；#通过双向ANOVA显著差异；

图7示出了青蛙髓鞘轴突模型(Frankenhaeser-Huxely模型)，以模拟高频双相刺激诱发的传导阻滞；

图8示出了在不同强度下由高频双相刺激引起的动作电位沿轴突的传播。A.2.6毫安；B.5毫安。刺激：8kHz。轴突直径：5μm。温度：37℃；

图9示出了阻滞阈值取决于刺激频率和轴突直径；

图10示出了阻滞轴突传导所需的最小刺激频率随温度变化。刺激强度处于阻滞阈值。轴突直径：10μm；

图11示出了当神经传导阻滞发生时，膜电位，离子电流以及在阻滞电极附近的离子通道的激活/失活的传播。(e)中的图例指示每个节点到阻滞电极的距离(0.0毫米处的节点在阻滞电极下方)。Na

图12示出了在高频双相刺激引起的起始动作电位之后，膜电位，离子电流以及在阻滞电极下的离子通道的激活/失活的变化。重新调整刺激波形大小，且其绘制在背景上以显示时序。Na

图13显示了温度对阻滞电极下方的轴突节点中的钾通道激活(n)的影响。刺激：4kHz；

图14示出了用于将亚阈值阻滞刺激施加到阴部神经的实验装置。用三极套囊电极(刺激B)对阴部神经施加阻滞刺激，以阻滞双极钩式电极在中心部位(刺激C)引起的动作电位的传播。将另一个双极钩式电极放置在远端部位(刺激D)，以确认外部尿道括约肌(EUS)被阻滞，而不仅仅是疲劳。用输液泵缓慢灌注尿道，以便可以通过提高尿道压力来记录EUS收缩；以及

图15显示可以通过从非常低的强度逐渐提高刺激强度以改变离子浓度来提高用于刺激神经的阈值，从而导致神经传导阻滞。

具体实施方式

除非另外明确指出，否则在本申请中指定的各种范围内的数值的使用被表示为近似值，正如在所述范围内的最小值和最大值均以单词“约”开头。以这种方式，在所述范围之上和之下的微小变化可用于获得与范围内的值基本相同的结果。同样，除非另外指出，否则这些范围的公开旨在作为包括最小值和最大值之间的每个值的连续范围。对于本文提供的定义，那些定义是指那些词或短语的词形，同源词和语法变体。

伴随本申请的附图本质上是代表性的，并且除非另有说明，否则不应解释为暗示任何特定的比例或方向。为了下文描述的目的，术语“上”，“下”，“右”，“左”，“垂直”，“水平”，“顶部”，“底部”，“侧向”，“纵向”和其派生词应当如其在附图中的定向与本发明相关。然而，应当理解，除非明确相反地指出，否则本发明可以采取各种替代变型和步骤顺序。因此，与本文公开的实施例有关的特定尺寸和其他物理特性不应被认为是限制性的。

如本文所用，术语“包括”和类似术语是开放式的。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及那些不会实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。术语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何元件，步骤或成分。

如本文所用，术语“一”是指一个或多个。

如本文所用，术语“患者”是任何哺乳动物，包括人类，而“人类患者”是任何人类。

如本文所使用，术语“通信”和“与……通信”是指一个或多个信号，消息，命令或其他类型的数据的接收，传输或转移。对于一个单元或装置要与另一单元或装置通信，意味着一个单元或装置能够从该另一单元或装置接收数据和/或向该另一单元或装置发送数据。通信可以使用直接或间接连接，并且本质上可以是有线和/或无线的。另外，即使可以在第一和第二单元或装置之间对传输的数据进行修改，处理，路由等，两个单元或装置也可以彼此通信。例如，即使第一单元被动地接收数据并且不主动向第二单元发送数据，第一单元也可以与第二单元通信。作为另一个示例，如果中间单元处理来自一个单元的数据并且将处理后的数据发送到第二单元，则第一单元可以与第二单元通信。将意识到，许多其他布置是可能的。可以使用任何已知的电子通信协议和/或算法，诸如，例如TCP/IP(包括HTTP和其他协议)，WLAN(包括802.11a/b/g/n和其他基于射频的协议和方法)模拟传输，全球移动通信系统(GSM)，3G/4G/LTE，蓝牙，ZigBee，EnOcean，TransferJet，无线USB，以及本领域技术人员已知的诸如此类。

如本文所用，神经或神经元的“兴奋阈值”是神经元和/或神经膜必须被去极化以启动动作电位而导致神经或神经元的兴奋(例如，动作电位的启动和动作电位的传播，从而传播在神经或神经元中的信号)的最小水平。术语“神经”和“神经元”在本文可互换使用，特别是参考兴奋阈值，但本领域技术人员将理解神经元是指在其上产生动作电位的细胞体，而神经是指沿其传导动作电位的轴突。本领域的技术人员还将意识到，足以阻滞神经元中的兴奋的刺激参数将被认为适合于阻滞神经中的传导。神经或神经元膜电位的去极化会导致膜电压提高，例如从-70毫伏(mV)到直至+40毫伏。

如本文所用，术语“亚阈值去极化”或“亚阈值刺激”是指足以使神经或神经元的膜电压从静止膜电位(例如，-70mV)提高至低于兴奋阈值的水平的刺激，使得神经或神经元不变兴奋，例如，没有启动或传导任何动作电位。注意在同一神经干中运动和感觉神经纤维具有不同的兴奋阈值；然而，在非限制性实施例或方面中，兴奋阈值在-55mV或-45mV的范围内，包括其间的所有子范围。对于相同的感觉神经，诱发感觉异常或疼痛的兴奋阈值也不同。因此，如本文所用，亚阈值是指刺激强度低于诱发肌肉收缩，感觉异常或疼痛的水平，这取决于要阻滞哪种反应(肌肉收缩，感觉异常或疼痛)。在非限制性实施方案或方面中，本文所述的亚阈值刺激将膜电压从静止(-70mV)提高至小于或等于-55mV的电压。本领域技术人员将认识到，由于例如在一些方面，使用电刺激的双相脉冲，可使神经元/神经稍微去极化(低于兴奋阈值)，且然后使它们超极化。

电脉冲的“强度”与施加至神经或神经元的被称为电压或电流(例如，毫安培或mA)成正比，其中强度提高与施加于神经或神经元的电压提高或电流提高成正比。

在一些方面中，本文提供了一种阻滞患者中神经或神经元的方法，包括对神经或神经元施加电刺激，其中该电刺激是亚阈值刺激，其被配置为将神经/神经元的膜电位从静止电位(例如-70mV)提高到小于神经/神经元的兴奋阈值的值，持续能够在神经或神经元中产生阻滞的一段时间。如前所述，给定神经/神经元的兴奋阈值可以变化，并且本领域技术人员可以通过施加变化强度的刺激并确定一阈值来确定兴奋阈值，低于所述一阈值时不产生或不传导动作电位。在非限制性方面，神经元的兴奋阈值为-55mV，因此，在这样的方面，刺激将神经元的膜电位提高至低于-55mV的值。在一些方面中，由亚阈值电刺激引发的阻滞包括刺激后阻滞。

如本文所用，“刺激后阻滞”是指这样的神经阻滞：其延伸超过电刺激的停止，并且可以根据电刺激的长度和强度持续从几秒至几小时，几天，几周，几个月或几年，包括其间的增量。在一些方面，刺激后阻滞持续至少1分钟。在一些方面中，可以在刺激停止至少1分钟之后，可选地至少5分钟，10分钟，15分钟或30分钟之后维持刺激后阻滞，此时可以重新施加刺激。由于离子的消耗和通过延长的亚阈值刺激实现的兴奋阈值的提高，特别是如本文所述以逐步方式施加以提高兴奋阈值的延长的亚阈值刺激，重新施加的刺激的强度可能高于用于启动阻滞的起始强度。在一些方面中，在实现刺激后阻滞之后，可以改变电刺激的频率和/或强度。即，在实现刺激后阻滞之后，可以提高刺激的频率，和/或可以降低刺激的强度。

电刺激可以包括可以具有任何合适的特性的电脉冲，只要该刺激是亚阈值刺激即可。这样，术语“电刺激”和“电脉冲”在本文中可互换使用。如本领域技术人员将认识到的，电脉冲的特性，包括但不限于振幅(脉冲强度，指的是信号电压或电流的幅度或大小)，电压，安培数，持续时间，频率，极性，相位，双相刺激中正脉冲和负脉冲的相对定时和对称性，和/或波形(例如，正方形，正弦，三角形，锯齿形或它们的变体或组合)可以改变，以便提供病人或一类病人的所需的亚阈值刺激和产生的刺激后阻滞。只要电信号的其他特性(例如但不限于，幅度，电压，安培数，持续时间，极性，相位，双相刺激中正负脉冲的相对定时和对称性和/或波形)都在可用范围内，脉冲频率的调制就将实现亚阈值引起的神经或神经元阻滞的期望结果。

如上所述，用于产生期望响应的电信号的一个特征是电脉冲的频率。尽管有效范围(例如，能够产生特定效果的频率)可能因不同主题而异，并且控制因素正在实现预期的结果，但某些非限制性示例性范围可能如下，前提是：刺激或脉冲不会在目标神经/神经元中引起动作电位，或者仅引起少量动作电位，从而避免了神经/神经元的持续放电(firing)。在一些方面中，为了阻滞神经，有用的频率在高于1Hz(赫兹)的范围，从约1Hz至约50kHz(千赫兹)或从0.5kHz至50kHz。在一些方面中，对于阻滞神经/神经元，那些频率在1Hz以上的范围内，从约1Hz到约50kHz，或从0.5kHz到50kHz。在一些方面中，该范围可以更典型地是从5Hz到10kHz。在一些方面中，以1kHz至4kHz施加刺激，其间的所有子范围均包括。在一些方面中，以≤1.5kHz或≤1.2kHz，或在100Hz和1kHz之间施加刺激，包括它们之间的所有子范围。以下数据显示了至少从5kHz起的范围，在某些情况下优选10kHz脉冲。

如上所述，亚阈值电脉冲由电刺激的强度确定，其在诸如哺乳动物组织的具有稳定或相对稳定的电阻的介质中可以表征为基于欧姆定律与电流(I，通常以mA来度量)或电压(V，通常以mV来度量)有关。因此，应当理解，刺激的强度是V和I两者的问题，且因此，两者都随着刺激强度的提高而提高，例如成比例地或基本成比例地提高。这样，脉冲的一个特征是被施加以产生能够进行神经阻滞的亚阈值刺激的电流。亚阈值刺激可以在0.01mA至10mA的典型范围内实现。如下例所示，0.01mA到1mA的范围在许多情况下对于提供亚阈值刺激可能是有效的。脉冲的另一个特征是电压。如以下示例所示，亚阈值神经刺激可以在1到10,000mV，例如100到10,000mV的典型范围内实现。在一些方面(上面和下面更详细地描述)中，通过在一定时间段内施加亚阈值强度的电刺激直到神经/神经元的兴奋阈值提高来稳定地提高了兴奋阈值，然后在一定的时间之后，刺激的强度将提高到更高的水平，但是低于提高的兴奋阈值，可以实现显著的后刺激阻滞时间段。可以引入中断或不施加电刺激的时间段，或者施加与实现刺激后阻滞所必须的相比更低频率的时间段。然后可以重新引入刺激以维持阻滞。在一些方面，与提供起始阻滞所需的刺激相比，这种重新引入的刺激可以具有降低的强度和/或提高的频率。

如本文所述，在亚阈值刺激的足够时间段之后，可以提高神经或神经元的兴奋阈值，且因此，可以提高亚阈值刺激的极限。也就是说，在起始时间点时，膜电压电位从-70mV到-55mV的提高可能足以使神经或神经元去极化并在神经或神经元暴露于亚阈值刺激后引起动作电位，但根据刺激的持续时间和强度，可以将神经的兴奋阈值从-55mV提高到-45mV，甚至更高。兴奋阈值的这种提高可以随着亚阈值刺激的提高而重复进行，如以下在示例中所示。因此，尽管一定的I和V对于阻滞的第一阶段可能是有用的，但是在足够持续时间的亚阈值刺激之后，I和V中的一个或两个可被提高，而不担心引起动作电位的发生。

如上所述，只要实现期望的亚阈值阻滞效果，脉冲的波形就可以变化。本领域的技术人员将理解，根据本发明，也可以使用其他类型的电刺激。可以使用单相或双相刺激或其混合物。如本领域所公知的，通过在神经(一个或多个)上施加双相脉冲或双相波形，与在长期使用的某些情况下会损伤神经的单相脉冲或波形相反，可以最小化通过施加电流对神经的损害。“双相电流”，“双相脉冲”或“双相波形”是指两个或更多个极性相反的脉冲，其可以具有相等或基本相等的净电荷(因此，双相且电荷平衡)，并且可以是对称的，不对称的或基本对称的。这可以例如通过以下方式实现：通过电极施加一个或多个正脉冲，然后施加一个或多个负脉冲—通常幅度和持续时间与正脉冲相同，或者反之亦然，这样，向电极目标施加的净电荷为零，或近似为零。对于电荷平衡的双相刺激，相反极性的脉冲可能具有不同的幅度，轮廓或持续时间，只要由双相脉冲对(正脉冲和负脉冲的组合)引起的施加的净电荷大约为零即可。

波形可以具有任何有用的形状，包括但不限于：正弦，正方形，矩形，三角形，锯齿形，直线形，脉冲，指数，截断指数或阻尼正弦。脉冲可以在刺激时间段上提高或降低。在一些方面，波形是矩形的。可以根据需要连续或间歇地施加脉冲。如下所示，在一定的时间段内处于一定的电压或电流的神经或神经元刺激会引起刺激后神经阻滞。因此，可以以较短的间隔(例如1-10分钟)或较长的间隔(360分钟或更长，例如多天，多周，多个月或者多年)施加刺激，以实现以小时，天，周，月或年计的更长久的阻滞/缓解。在一些方面，施加刺激至少5分钟。在一些方面中，施加刺激30分钟至2小时，包括期间的所有子范围。在一些方面，施加刺激至少70分钟，至少80分钟或至少90分钟。在一些方面中，脉冲被施加从100毫秒到14天，可选地100毫秒到10分钟，可选地1分钟到14天，可选地从30分钟到2小时，可选地从1分钟到7天，可选地从1分钟到5天，包括其之间的所有子范围。如上所述，在连续或间隔刺激方案期间，可以间歇地施加刺激(即，在任何时间段的刺激间隔期间交替地打开和关闭脉冲)。例如，可以在例如1-10分钟或更长的间隔(例如，多个小时，多天，多周，多个月，多年)上打开5秒且关闭5秒来施加刺激。间歇性施加脉冲的其他示例可为在长达360分钟的时间段上打开1-90秒且关闭1-90秒。只要其他脉冲参数在可接受的范围内，抑制作用就是暂时的，并且不会损害所涉及的神经元/神经。例如，脉冲的间歇性施加可以是连续的，即，只要脉冲具有期望的效果，并且只要患者期望(即，对患者没有疼痛或无害)。一方面，连续提供刺激，例如以治疗严重症状或对间歇性短期刺激无反应的任何症状，达到临床医生或患者所需的程度。

在一些方面中，如上所述和以下所示，将亚阈值电刺激施加到神经或神经元适当的时间长度，使得神经或神经元的兴奋阈值强度提高。这样，在施加亚阈值电脉冲足够持续时间之后，可以以逐步的方式将电脉冲的强度提高到起始阈值强度以上，但低于新提高的阈值强度。合适的时间长度大于一分钟(比较，Miles，JD等人“Effects of rampedamplitude waveforms on the onset response of high-frequency mammalian nerveblock”(倾斜振幅波形对高频哺乳动物神经阻滞发作响应的影响)(2007年)，神经工程杂志，第4期，2007年，第390-398页，其中施加到神经的电压会随时间从0V倾斜上升到10V，步骤的持续时间范围从100纳秒到60秒，并且发现这样的倾斜上升参数无法阻止发作响应)，包括大于2、3、4、5、6、7、8、9、10或15分钟，包括其间的增量，以及在一些方面，大于2分钟，大于5分钟和大于10分钟。在非限制性实施例或方面中，用于逐渐提高兴奋阈值的步骤的持续时间可以在数小时范围内，例如但不限于1小时，2小时，3小时或更长时间。

在一些方面中，可以重复提高兴奋阈值以提供神经元和/或神经的持久阻滞。在一些方面中，以低于神经元的起始兴奋阈值(例如，低于-55mV)的强度施加刺激持续足以使神经元的起始兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值(例如>-55mv)的时间。此后，可以应用第一提高强度的电刺激，该第一提高强度的电刺激被配置为提高神经元的膜电位，使其高于神经元的起始兴奋阈值，并且低于神经元的第一提高的兴奋阈值。可以施加该第一提高强度的电刺激持续足以使神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间。此后，可以将第二提高强度的电刺激施加到神经元，其中第二提高强度的电刺激被配置为将神经元的兴奋阈值提高到高于神经元的第一提高的兴奋阈值并且低于神经元的第二提高的兴奋阈值。可以施加第二提高强度的电刺激，持续足以使神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间。此过程可以重复多次。不希望受到理论的束缚，据信由于细胞内和细胞外区室之间离子浓度(例如钠和钾)的显著重新配置，可以通过兴奋阈值的这种逐步提高来实现长期阻滞。

作为非限制性方面，在兴奋阈值为1mA，1kHz双相脉冲的情况下，在合适的时间长度内(诸如，例如30分钟至2小时)施加0.9mA的亚阈值电流，此时兴奋阈值提高到2mA。那时，亚阈值电流升高到1.9mA，并施加适当的时间长度，以进一步提高兴奋阈值，例如持续30分钟到2小时，此时兴奋阈值提高到5mA。可以重复兴奋阈值的逐步提高，直到实现所需长度的神经阻滞，在一些方面，包括可以持续超过刺激停止的刺激后神经阻滞。

可以在其上提高(例如，以逐步的方式)兴奋阈值的时间范围可有所变化。在一些方面中，提高(例如，每个步骤)可以快速发生，例如但不限于毫秒级(1毫秒，10毫秒，100毫秒以及它们之间的所有范围)，但条件是由于提高的快速性质，强度提高很小(例如，在μA级别上，例如10μA)。在一些方面中，步骤的持续时间随时间而提高，例如，步骤可以是1ms，10ms，100ms，1s，10s，1min，10min，30min，一个或多个小时，一或多天，一或多周，一个或多个月，一或多年等。

在一些方面中，本文还提供了一种治疗，减轻或消除患者疼痛的方法，包括对神经或神经元施加电刺激，其中电刺激为亚阈值刺激，其被配置为将神经元的膜电位从静止电位(例如-70mV)提高到小于神经元的兴奋阈值的值，持续能够在神经或神经元中产生阻滞(在一些方面为刺激后阻滞)的一段时间长度，从而减轻或消除疼痛。在一些方面中，疼痛来自肢体，并且该方法包括(中心地)刺激神经元，或者(外围地)刺激支配该肢体的神经。在一些方面中，在经历来自截肢的幻肢痛的患者中，亚阈值电脉冲被施加到否则将支配缺失的肢体的一条或多条神经上。一方面，以单一强度施加亚阈值电脉冲以实现神经阻滞，即幻肢痛的丧失。另一方面，以如上所述的逐步提高的方式施加亚阈值电脉冲，直到实现神经阻滞，即，疼痛消失。在一些方面中，本文所述的亚阈值电脉冲可以引起或可以不引起患者的感觉异常。在一些方面中，当以任何方式例如以恒定或逐步提高的方式施加亚阈值电脉冲时，患者可能会经历一些感觉异常效果，但是患者不会经历与典型发作反应相关的急性肌肉痉挛或疼痛。

在实践中，可以将亚阈值电脉冲施加到患者的神经，并且可以提高该亚阈值电脉冲直到经历感觉异常，且然后稍微降低以消除感觉异常效果，或者如果可以忍受，则不降低电脉冲而是持续直至感觉异常效果消失。当存在感觉异常时，它可能会在足够长时间的刺激后消失，并且该事件可以用作亚阈值阻滞有效的信号(例如，针对患者和/或临床医生)，并且可以提高施加的电流的强度，直到再次经历感觉异常。备选地，可以在经过适当的时间(例如5、10、15、20、25、30、45或60分钟，或在它们之间的增量)之后逐步提高所施加的电流。可以继续逐步提高亚阈值电脉冲，直到实现对应于疼痛的丧失(例如幻肢痛的丧失)的神经阻滞为止，此时可选地将阻滞电流维持一段合适的时间长度，范围从数分钟(例如，五，十，十五，二十，三十，四十五或六十分钟)到数小时(例如，两，四，六，十二或二十四小时)，到数天甚至数周，数个月或数年。

在非限制性实施例或方面中，所描述的亚阈值阻滞方法导致后刺激阻滞，这意味着一旦实现阻滞，就可以将阻滞电脉冲停止一段时间，且然后在完全阻滞强度下重新启动，而无需逐步提高刺激。这样，在起始刺激之后，可以周期性地施加例如完全阻滞强度的阻滞电脉冲以维持阻滞，例如，每小时一次，持续2至15分钟，或者开启15分钟，关闭15分钟。可以根据具体情况确定合适的最佳阻滞计时参数，尤其是考虑到每个人，神经，神经元，刺激装置和刺激参数可能决定施加阻滞脉冲的每次施加的频率以及它们被施加多长时间。

参照附图，本文中还提供了用于以足以诱发刺激后神经/神经元阻滞的方式施加亚阈值刺激的装置。图1A提供了可用于本文所述方法的方面的电刺激装置10的一个非限制性实施例或方面的总体示意图。装置10包括电源或脉冲发生器20。电源/脉冲发生器20可以是固定的输出，或者可以是可调的，例如在本文所述的有用范围内可调。装置10包括第一导电引线30和第一神经套囊31，以及具有第二神经套囊36的第二导电引线35。导电引线30和35可以组合成单个引线以连接神经套囊31和36。在实施例(未示出)中，神经套囊31和36也可以被组合成单个套囊，或者它们可以被完全消除并且被位于引线30和35上或位于结合了30和35两者的单个引线上的导电金属/电极代替。导电引线30、35可以直接线连接到电源/脉冲发生器20，或者各自都可以包含多个引线和电连接器，紧固件，端子或夹子，以在电源/脉冲发生器20和相应的神经套囊之间产生连续的电连接。还描绘了神经37。还显示了皮肤38，且因此，装置10在外部，并且可以是手持式或穿戴式装置-通过带或皮带(例如通过钩环扣带)保持就位，但是在一些方面，装置10可以是可植入装置(在下面更详细地描述)。在图1A中，引线具有相反的极性，并且一起形成用于施加本文描述的任何电波形的电路。具有不同引线，探针，电极或电触点或其组合的备选设计对本领域技术人员将是显而易见的。如本文所用，“电接触”包括可用于将电流直接施加到患者的神经或组织(例如患者的皮肤)的任何结构。用于产生磁场并因此通过感应产生电流的结构不被视为电触点。然而，在一些方面中，感应探针，其是能够产生可以产生电流的磁场的结构，可以被用来产生本文所述的电脉冲。

图1B示意性地描绘了用于神经阻滞的装置10的另一方面，该装置类似于图1A的装置，其具有一个外部电源。在图1B中，与图1A的附图标记相比类似的附图标记指代装置10的类似元件。然而，表面电极31a和36a代替图1A的神经套囊31和36，且刺激是经皮的。在未示出的替代方面中，表面电极31a和36a被电磁体代替，用于神经37中的脉冲的磁感应刺激。

图1C描绘了被植入的神经阻滞装置110的另一方面，并且包括可植入的壳体112。壳体112包含该装置的各个子单元，包括连接至与第一神经套囊131相连的第一引线130的电源/脉冲发生器120，和连接到第二套囊136上以刺激神经137的第二引线135。皮肤138针对上下文描绘。导电引线130和135可以组合成单个引线以连接神经套囊131和136。如上所述，在一些方面(未示出)中，神经套囊131和136也可以组合成单个套囊，或者它们可以完全消除并用位于引线130和135上或位于结合了130和135的单根引线上的导电金属/电极代替。对于单极刺激，套囊/电极之一可以位于壳体112上。壳体可以由医学领域中已知的用于此类可植入装置的任何生物相容性材料组成，例如塑料，金属，碳纤维或陶瓷材料，或涂覆有聚合物的材料，例如涂有生物相容性聚合物或水凝胶的金属或塑料壳体。壳体112还包含装置110的各种连接的子单元，包括处理器140，包括瞬态数据存储装置(例如，RAM)以及非瞬态数据存储装置—例如闪存或固态驱动器-的存储模块142，可选地通过磁感应可充电的电池144。处理器140还可以连接到无线通信模块150，以例如通过近场通信或通过蓝牙，Wi-Fi或通过蜂窝网络与外部计算机或计算机网络进行无线通信，诸如智能手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机、智能手表、工作站、服务器或计算机网络。

图1A-1C的装置可以由电池供电，并且可选地，电池是可充电的。在植入该装置的地方，可以通过无线例如已知的电磁感应充电方法来对该装置充电。图1A和/或图1B的装置还可以包括通信接口，例如无线通信接口或模块，用于传输数据以及从单独的计算装置(例如从智能手机，平板电脑，笔记本电脑，个人计算机，工作站，服务器或计算机网络上的控制器应用程序或软件)接收指令。如计算机和软件工程领域的普通技术人员将理解的，多种潜在的装置和系统配置以及实施方案可以用于控制如本文所述的提供电刺激和神经阻滞的装置和系统。

参考图1C但同等适用于该装置，例如图1A和/或图1B的装置10，的任何方面，装置110包括用于执行与电源的电脉冲输出有关的功能的控制器。在一些示例中，控制器是包括基线处理器，存储器和通信功能的中央处理引擎。例如，控制器可以是包括计算机可读存储器并且被配置为执行存储在存储器中或从其他源接收的指令的任何合适的处理器。计算机可读存储器可以是例如磁盘驱动器，固态驱动器，光盘驱动器，磁带驱动器，闪存(例如，非易失性计算机存储芯片)，盒式驱动器和用于加载新软件的控制元件。

在一些示例中，控制器包括可由处理器执行的程序，代码，指令集或其某种组合，用于独立地或共同地指示装置按照被编程的方式—在本文中称为“编程指令”—进行交互和操作。在一些示例中，在刺激后阻滞方面，控制器被配置为向电源/脉冲发生器发出指令以启动亚阈值电脉冲，并以足以引起神经/神经元阻滞的方式控制电源的输出参数，如贯穿本公开内容所述(例如，亚阈值刺激，反复提高刺激以提高兴奋阈值等)。本领域技术人员将理解，可以对与本文公开的装置10、110相关联的处理器进行编程以传送适当的亚阈值刺激，如在整个本公开中总体上所描述的。在任何情况下，控制器都配置为接收和处理电脉冲参数，或者将其编程到装置中，或者来自外部源，且可选地输出从电源获得的数据作为反馈，以确定电源是否正在产生所需的输出。处理可以包括应用滤波器和其他技术以从捕获的信号中消除信号伪像，噪声，基线波形或其他项，以提高可读性。

除此之外，装置10、110可以包括编程指令，当由处理器140执行时，该编程指令使电源/脉冲发生器120以低于神经元的起始兴奋阈值的强度(例如，低于-55mV)施加电刺激，持续足以使神经元的起始兴奋阈值提高到第一提高的兴奋阈值(例如>-55mv)的时间。这些参数在上面进行了描述，但可以包括1Hz至50kHz，0.01mA至10mA和/或1mV至10,000mV的强度，持续数秒至数天(针对所有参数包括其间的所有子范围)的刺激。

同样如前所述，处理器140此后可以指示电源/脉冲发生器120施加第一提高强度的电刺激，该第一提高强度的电刺激被配置为将神经元的兴奋阈值提高到高于神经/神经元的起始兴奋阈值，并且低于神经/神经元的第一提高的兴奋阈值。第一提高强度的电刺激可以被施加足以使神经/神经元的第一提高的兴奋阈值提高到第二提高的兴奋阈值的时间。此后，处理器140可以指示电源/脉冲发生器120将第二提高强度的电刺激施加到神经/神经元，其中第二提高强度的电刺激被配置为将神经/神经元的兴奋阈值膜电位提高到高于神经/神经元的第一提高的兴奋阈值，并且低于神经/神经元的第二提高的兴奋阈值。第二提高强度的电刺激可以被施加足以使神经/神经元的第二兴奋阈值提高到第三提高的兴奋阈值的时间。与过去的装置的功能相比，以这种方式对装置10、110进行编程或配置，会改善装置的功能，过去的装置如前所述施加超阈值刺激，这种刺激至少会给人带来不适/不便，并且可能过度诱发疼痛。在一些方面中，控制器可以被编程或配置为，一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，则指示脉冲发生器改变电刺激的强度和/或频率，可选地通过减小电刺激的强度或提高电刺激的频率。可以利用各种传感器和装置来确定是否已经实现了阻滞。例如，如上所述和以下示例中所示，装置可以包括多个触点，引线或套囊。在一些方面中，触点/引线/套囊之一可以位于阻滞触点/引线/套囊的近侧，并且可以通过在阻滞的近侧施加的刺激脉冲是否导致动作电位在阻滞触点/引线/套囊的位置的远侧传输来确定阻滞。

以下说明性示例显示，亚阈值强度下的延长的高频(kHz)双相刺激(HFBS)可以通过缓慢改变要被阻滞的神经内的离子浓度来阻滞神经传导。

实例1-HFBS诱发的刺激后神经阻滞

图2显示了离体的坐骨神经被双极钩式电极(Stim.A＝0.5Hz单脉冲)刺激，并被三极套囊电极(Stim.B＝1-10kHz HFBS)阻滞。将青蛙坐骨神经肌肉制备物浸入浴槽中的林格氏溶液中。

在低强度(1-6mA)下的10kHz HFBS引起强烈的肌肉收缩，其随着HFBS强度提高到较高水平(8-10mA)而减小并变为起始肌肉抽搐(参见图3，图板A)。在HFBS末尾测得的肌肉收缩力表明，对于5-10kHz HFBS，在4-6mA之间的最小强度(即阻滞阈值)发生了完全的神经阻滞(图3，图板B)。然而，10kHz需要比5kHz稍高的刺激强度，以阻滞Stim.A引起的0.5Hz肌肉抽搐(图3，图板B)。在图3中，在每个实验试验期间，将HFBS末尾测得的力规格化为最大响应。在Stim.B完全阻滞了由Stim.A引起的肌肉抽搐之后，位于Stim.B远端部位的Stim.C仍然引起肌肉抽搐(图4)，表明神经阻滞在Stim.B电极处局部发生，排除了神经肌肉连接阻滞的可能性。10秒钟的HFBS终止后，神经传导迅速恢复，由0.5Hz Stim.A引起的肌肉抽搐在几秒钟内重新出现(图3，图板A)，即未观察到刺激后阻滞。

然而，当HFBS持续超过10秒时观察到刺激后阻滞(图5)。在终止HFBS后，神经传导的恢复由两个不同的时期组成。在第一时间段期间，维持完全的阻滞，且0.5Hz Stim.A不会引起肌肉抽搐。该时间段被称为绝对恢复时间段(图5)。在第二时间段期间，由0.5HzStim.A引起的肌肉抽搐部分恢复(图5)。总恢复时间段定义为肌肉抽搐反应恢复约95％的刺激前水平所需的刺激后持续时间(图5)。值得注意的是，在16只动物中有13只突然恢复(见图5)。刺激后阻滞的持续时间与刺激持续时间和强度成正比(图6)。

实例2-通过模型分析揭示了急性HFBS阻滞下潜在的机制

图7示出了用节点间长度Δx＝100d(其中d是轴突直径)对40mm长的髓鞘轴突建模。每个节点(节点长度L＝2.5μm)由膜电容(Cm)和可变膜电阻(Rm)建模。将两个单极点电极(无穷远处无差异电极)放置在距轴突1毫米的位置。一个是在沿轴突的25毫米位置处的阻滞电极，其中HFBS将在该位置传送。另一个是位于5mm位置的测试电极，该电极传送单相单脉冲(在0.5mA至2mA的强度范围内，脉冲宽度为0.1ms)以唤起动作电位并测试该动作电位是否可以传播通过阻滞电极的部位。测试电极始终是阴极(负脉冲)，而阻滞电极始终以首先是阴极相位来传送双相脉冲。

我们假设轴突在无限均匀的介质中(电阻率ρ

其中I

其中V

图8显示了由HFBS诱导的典型的神经兴奋模式和传导阻滞，其由如图7所示的髓鞘轴突模型模拟。在低强度(2.6mA)下，HFBS引起动作电位的重复放电(图8，图板A)，但在较高强度(5mA，图8，图板B)下仅诱发了起始动作电位。在图8，图板B中的HFBS开始之后的3ms时，由测试电极施加测试脉冲，但是并不在图8，图板A中施加。测试脉冲产生了朝向阻滞电极传播的动作电位，HFBS(8kHz)成功地阻滞了动作电位在阻滞电极处的传播(图8，图板B)。这些模拟结果与从如图3所示的青蛙坐骨神经肌肉制备物中获得的结果非常吻合。

模型仿真还显示，阻滞阈值取决于HFBS频率和轴突直径(图9)。较小的轴突比较大的轴突需要更高的强度来阻滞，而较高的频率也需要更高的强度来阻滞相同直径的轴突。在青蛙坐骨神经肌肉制备物(图3B)中观察到频率依赖性，其中10kHz比5kHz需要更高的刺激强度来完全阻滞神经传导。在先前的动物研究中也报道了直径依赖性，表明需要更高的刺激强度来阻滞小直径轴突。更重要的是，该模型分析揭示了在20℃时4kHz的最小阻滞频率(图9)，这与先前的显示了约4-5kHz的最小阻滞频率的动物研究非常吻合。

该轴突模型进一步揭示最小阻滞频率随温度变化(图10)。在20-27℃的温度处，最小阻滞频率约为4-5kHz。在更低温度(15℃)处，它可以降低到3kHz，而在体温(37℃)处，它可以提高到6kHz。使用离体青蛙坐骨神经的之前的研究报告说，在室温下，可以3kHz至5kHz之间的最低频率实现一致的阻滞。不幸的是，该研究中未定义特定的室温。如果假设室温可以在15℃至27℃之间变化，在离体的青蛙坐骨神经中获得的3-5kHz的最小阻滞频率与如图10所示的这些模拟结果是非常吻合的。此外，先前使用猫进行的研究表明，HFBS在体温(37℃)处阻止阴部神经传导的最小阻滞频率约为6kHz，即使猫阴部神经具有哺乳动物的髓鞘轴突，而青蛙坐骨神经由两栖动物的髓鞘轴突组成，其也与模拟结果非常吻合。

为了理解HFBS阻滞的可能机制，研究了当观察到神经传导阻滞时膜电位、离子电流、以及阻滞电极附近离子通道的激活/失活的变化。图11示出了使用图7中的轴突模型的仿真结果。调查了距离阻滞电极0-5mm处的六个连续节点(0.0mm的节点位于阻滞电极下方)。图11，图板a-c显示了动作电位，钠电流和钾电流都向着阻滞电极传播，尽管它们的幅度逐渐衰减。这种传播在阻滞电极下方的节点(0.0毫米)处被完全消除，在那里，轴突膜利用大的钠和钾电流交替去极化和超极化。膜电位和离子电流的行为可以通过钠和钾通道的激活/失活来进一步解释，如图11，图板d-f所示。随着动作电位向阻滞电极传播，钠通道的激活(m)在每个节点处也发生变化，并在阻滞电极下方的节点处变得振荡(图11，图板d)。同时，在距阻滞电极1.0mm和2.0mm的距离的节点处，钠通道的失活(h)保持在高水平(低值)(图11，图板e)。在阻滞电极下方，钠通道的失活(h)会发生振荡。钠通道的激活(m)和失活(h)的组合(图11，图板d和e)确定了钠电流的幅度在靠近阻滞电极的节点处逐渐衰减，并在阻滞电极下方的节点(0.0毫米)处最终变为脉冲向内电流(图11，图板b)。因此，轴突模型表明，当传导阻滞发生时，钠通道永远不会被完全阻滞。然而，该模型的确显示了由动作电位引起的钾激活(n)的变化在靠近阻滞电极的节点处逐渐消失(图11，图板f)，因为钾通道在这些节点处不断被激活。钾通道的激活水平在阻滞电极下方的节点(0.0mm)处最大，这导致大的脉冲向外钾电流(图11，图板c)。较大的向外钾电流与较大的向内钠电流相反，这导致阻滞电极下方的节点(0.0毫米)变得难以兴奋，从而导致了动作电位传播的阻滞。

图12示出了HFBS如何将阻滞电极下方的节点(0.0mm)驱动至非兴奋状态。HFBS波形也绘制在背景上以显示时间。如图12，图板b中所示，在起始动作电位之后，钾通道被激活(n为0.4左右)，导致脉冲向外钾电流(图12，图板a)。同时，钠通道的激活(m)和失活(h)都变得振荡，这导致脉冲向内钠电流(图12，图板a)。但是，在去极化阶段(阴极/负脉冲，请参见图12，图板a)期间，由于钾通道已经打开，钾电流的增长与钠电流一样快，这就消除了钾电流发生相对于钠电流的延迟，且从而导致节点不可兴奋。钾电流和钠电流之间的延迟对于动作电位的产生至关重要，且其可以在刺激开始时的第一个脉冲(图12，图板a)中看到。这也解释了为什么HFBS在起始的一个(参见图8，图板B)之后不能产生动作电位，即使它交替地使膜去极化和超极化(图12，图板a)。因此，轴突模型揭示了HFBS诱导的传导阻滞是由于阻滞电极下方钾通道的持续激活所致。

温度和最小阻滞频率之间的关系(见图10)不能通过以下假设来解释：HFBS引起导致神经阻滞的恒定去极化。但是，其可以由离子通道动力学来解释。图13示出了在4kHz的刺激频率下钾通道的激活(n)如何随温度变化。当温度从37℃变为15℃时，钾通道动力学变慢。因此，钾通道的激活(n)在较高水平(约0.6)处从振荡变为恒定激活。在15℃或20℃的温度处，由于钾通道的持续激活(n)，可以观察到神经传导阻滞。这解释了为什么低频(＜4kHz)只能在低温(例如＜20℃)时阻滞神经传导(图10)。

另外，如果在第n个节点处的离子电流I

这些模拟研究不仅揭示了在开始刺激后几秒钟内HFBS可产生的急性神经阻滞下潜在的机制(见图4、11和12)，它们还对动物研究(图5和6)中观察到的刺激后阻滞的潜在机制具有重要意义。因为HFBS在每个双相刺激脉冲期间产生向外的钾电流和向内的钠电流(图12)，所以延长的HFBS肯定会产生累积作用，来改变细胞内和细胞外离子浓度。因此，在延长的HFBS期间的某个时间点处，对细胞内和细胞外离子浓度的累积效应将足够大，以引起轴突传导阻滞。在终止延长的HFBS之后，将维持该轴突传导阻滞，从而产生刺激后阻滞(参见图5和6)，因为离子泵将需要时间来缓慢恢复由于延长的HFBS而改变的离子浓度。更重要的是，不需要HFBS具有超阈值强度来产生刺激后阻滞，因为亚阈值HFBS也可以产生脉冲钠和钾电流(图12)，但是会比超阈值HFBS需要更长的时间，以积累离子浓度的足够变化来产生轴突传导阻滞。本文呈现的结果表明，急性和刺激后阻滞下的潜在机制不同。

实例3–亚阈值高频(kHz)双相刺激引起的阴部神经阻滞

该示例的目的是表明，在猫的阴部神经中，高频(10kHz)双相刺激(HFBS)的兴奋阈值可以随着时间提高。

实验准备

在手术过程中用异氟烷(2-5％氧气)麻醉一只猫，并在数据收集过程中将其转换为α-氯醛糖麻醉(起始为65mg/kg，需要时进行补充)。右头静脉被插管以引入液体或麻醉药。气管切开术使气道保持开放。将导管插入右颈动脉以监测血压。将脉搏血氧仪(9847V；明尼苏达州普利茅斯的NONIN Medical公司)连接到舌头，以监测心率和血氧。

通过腹腔切口，将导管插入尿道远端，以缓慢(1ml/min)向尿道灌注盐水，并记录由阴部神经刺激引起的外部尿道括约肌(EUS)收缩导致的尿道压力升高(图14)。将输尿管打结，切割并从外部排干。通过在尾部外侧的坐骨切迹中的3-4cm切口暴露左部阴部神经，以植入三极套囊电极(美国马里兰州盖瑟斯堡的MicroProbes公司的NEC113)以传送HFBS(图14中的Stim.B)。将两个钩式电极放置在三极套囊电极的中央(Stim.C)和远端(Stim.D)。右部阴部神经也被暴露，并植入了相同的三组电极。从中央切断阴部神经以防止EUS的反射激活(图14)。由刺激器(美国RI的Grass Technologies公司的Grass S88)产生的刺激脉冲(20Hz，0.2ms)通过刺激隔离器(美国RI的Grass Technologies公司的SIU5)传送到钩式电极(Stim.C或StimD)，以引起>30cmH

结果

图15显示，在Stim.B处施加10kHz HFBS之前，Stim.C和Stim.D引起了相同的EUS收缩。然后以0.15mA的亚阈值强度开始施加Stim.B 5个小时以上。当在刺激的最初几分钟期间将0.15mA的亚阈值强度逐渐提高到0.16-0.2mA时，它会诱发不规则的弱EUS抽搐，随着HFBS在20分钟的刺激时间段期间逐渐提高兴奋阈值，该不规则的弱EUS抽搐消失了。然后，在150分钟的时间段期间将HFBS强度进一步缓慢提高至1.7mA不会引起任何EUS收缩，但是它极大地阻滞了Stim.C(而不是Stim.D)引起的EUS收缩，表明了Stim.B部位处的局部的阴部神经传导阻滞。将HFBS保持处于1.7mA5小时进一步改变了细胞内/细胞外离子浓度，这导致了进一步的阴部神经阻滞，且从而进一步降低了Stim.C引发的EUS收缩，而Stim.D引发的EUS收缩仍然强烈(表明神经受阻滞，且不仅仅是肌肉疲劳导致了引发的收缩的显著变化)。HFBS终止后，阴部神经阻滞保持数小时。

图15中的结果清楚地表明，亚阈值HFBS可以随着时间逐渐提高神经兴奋阈值，并且HFBS的强度可以逐渐提高，同时始终保持在提高的兴奋阈值以下。最终，HFBS强度可以提高到足以阻滞阴部神经传导的程度，并且在HFBS终止后，这种阻滞持续数小时，即HFBS后阻滞。

讨论

在猫中的这项研究证实了HFBS后阻滞可以局部发生在阴部神经上而不是使肌肉疲劳(图15)。

我们先前使用无髓鞘的(Hodgkin-Huxley模型)和有髓鞘的(Frankenhaeuser-Huxley模型)轴突模型进行的计算机模拟研究表明，HFBS的每个脉冲都可以诱导向内钠电流和向外钾电流，这肯定会提高细胞内钠和细胞外钾离子的浓度。在本研究中使用的HFBS具有连续波形，在方波脉冲之间没有间隔(图14)，因此没有留下时间给钠钾泵恢复离子浓度。因此，如果HFBS持续很长时间，它将使细胞内钠和细胞外钾的浓度累积提高到足够高以阻止轴突传导的水平。HFBS终止后，此阻滞将维持，直到钠钾泵可以恢复正常的离子浓度为止。因此，HFBS后阻滞的恢复期应取决于：1.钠钾泵的速度；和/或2.离子浓度的总升高。

还如图15中所示，随着HFBS的继续，可以防止由10kHz HFBS引起的起始神经放电。由于HFBS将逐渐改变离子浓度，因此兴奋阈值将随时间提高。因此，经过数分钟或数小时的刺激，亚阈值HFBS的强度可以提高到新的亚阈值水平。类似地，新的亚阈值将随着刺激时间而进一步提高，并且HFBS的强度可以重复提高，同时始终保持在亚阈值水平而不会使神经兴奋。最终，HFBS可以达到足够高的强度，以产生离子浓度的大变化，从而引起神经传导阻滞。

该使用猫阴部神经的研究提供了支持以下假设的科学证据：HFBS后阻滞是由于延长的HFBS产生的细胞内/细胞外离子浓度的变化而产生的。了解HFBS阻滞的机制对于开发阻滞神经传导的新方法或改善HFBS以治疗慢性疾病的当前临床应用非常重要。

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