联合检查点抑制剂用于实体瘤治疗的脂质AGI-134

本申请要求2018年5月27日提交的美国临时专利申请第62/676,999号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

本发明在其一些实施例中涉及一种用于癌症治疗的联合疗法。

患有实体瘤的癌症患者中死亡的主要原因是手术后癌症复发，因为多发性转移是不可切除的和/或任何治疗都难以治愈的。这些病人中的大多数被认为是癌症晚期。由于没有可用治疗，许多这些患者在检测到转移性肿瘤病变之后数周或数月内死亡。

肿瘤在癌症患者中发展，因为免疫系统不能检测到作为应该被破坏的细胞的肿瘤细胞。肿瘤细胞在大部分癌症患者中表达自体肿瘤抗原。这些自体肿瘤抗原可引发保护性抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞或肿瘤细胞膜必须通过抗原呈递细胞内化，以便诱导抗肿瘤免疫应答的发展。然而，癌症患者中的免疫系统展示针对肿瘤抗原的与以“隐身”方式进行的肿瘤早期发展相关的“无知”，因此其对于抗原呈递细胞是“不可见的”(Pardoll DM.临床免疫.2000；95：S44-49；及Dunn GP等国家免疫.2002；3：991-8)。

此外，肿瘤微环境和局部细胞因子环境通常是针对免疫功能抑制性的，并且能够主动诱导免疫细胞无反应性和死亡(Malmberg KJ.癌症免疫疗法.2004；53：879-92；LugadeAA等J.免疫学.2005；174：7516-23)。所述转移性肿瘤病变的有效治疗需要两个组成部分：

1.破坏足够大至通过视觉或通过成像技术检测到的病变，以及

2.诱导针对肿瘤抗原的保护性抗肿瘤免疫应答。

所述免疫应答产生不能通过视觉检测到且不能通过成像检测到的微转移的免疫介导的检测、消退和/或破坏。

保护性抗肿瘤免疫应答的诱导需要通过抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞或细胞膜并将其转运至引流淋巴结，其中所述抗原呈递细胞加工肿瘤抗原分子。这些肿瘤抗原中的大多数是对个体患者特异性的。免疫原性肿瘤抗原肽通过与分别用于活化肿瘤特异性CD8

美国专利公开号US2006/251661描述了向肿瘤病变施用天然糖脂化合物的方法，所述肿瘤病变诱导肿瘤内与天然抗Gal抗体相互作用的α-半乳糖苷酶(α-Gal)表位的局部表达。

美国专利公开号US2017/0266214公开了一种糖脂组合物，所述糖脂组合物嵌入肿瘤细胞膜中，从而在所述宿主体内引起对表达所述肿瘤抗原的肿瘤细胞的保护性免疫反应。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种治疗受试者中肿瘤的方法，包括向所述受试者施用一治疗有效量的：

(i)帕博利珠单抗(Pembrolizumab)；以及

(ii)具有图1所示结构式的脂质(AGI-134)；

从而治疗所述受试者的所述肿瘤。

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种治疗受试者中肿瘤的方法，包括：

(i)瘤内给所述受试者施用25至200毫克的AGI-134；

(ii)给所述受试者静脉注射帕博利珠单抗200毫克；其中所述帕博利珠单抗和所述AGI-134的施用间隔不超过两个小时，其中所述帕博利珠单抗和所述AGI-134每三周施用一次，共四个周期；随后

(iii)于不存在所述AGI-134的情况下，每三周向所述受试者静脉内施用一次200毫克的帕博利珠单抗，持续一年，从而治疗所述受试者的所述肿瘤。

根据本发明的一些实施例的一方面，提供一种将帕博利珠单抗和AGI-134应用于治疗受试者的一肿瘤的用途。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗和所述AGI-134是放在各自独立的制剂中。

根据本发明的一些实施例，在所述AGI-134施用之后施用所述帕博利珠单抗。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗和所述AGI-134的施用间隔不超过两个小时。

根据本发明的一些实施例，在上述施用帕博利珠单抗和所述AGI-134之后，所述方法还包括：于不存在所述AGI-134的情况下对所述受试者施用帕博利珠单抗。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗是通过静脉给药。

根据本发明的一些实施例，所述AGI-134为经瘤内给药。

根据本发明的一些实施例，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每三周给药一次，共四个周期。

根据本发明的一些实施例，于不存在上述AGI-134的情况下，每三周给药一次所述帕博利珠单抗，持续治疗长达一年。

根据本发明的一些实施例，AGI-134每次给药的剂量在25毫克至200毫克之间。

根据本发明的一些实施例，帕博利珠单抗每次给药的剂量为每次给药100毫克至500毫克。

根据本发明的一些实施例，帕博利珠单抗每次给药的剂量为每次给药200毫克。

根据本发明的一些实施例，所述受试者先前通过手术移除所述肿瘤。

根据本发明的一些实施例，所述受试者先前未通过手术移除所述肿瘤。

根据本发明的一些实施例，所述肿瘤为一实体肿瘤。

根据本发明的一些实施例，所述实体瘤是一不可切除的转移性实体瘤。

根据本发明的一些实施例，所述肿瘤是起源于一器官的肿瘤，所述器官选自于腹膜、肝脏、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、骨髓、乳房、皮肤、脑、淋巴结、头颈、胃、肠、结肠、肾、睾丸和卵巢。

根据本发明的一些实施例，所述肿瘤包括一原发肿瘤和/或一转移瘤。

根据本发明的一些实施例，所述肿瘤包括黑色素瘤、肉瘤、神经胶质瘤或上皮组织癌细胞。

根据本发明的一些实施例，所述受试者具有转移性结直肠癌。

根据本发明的一些实施例，所述受试者具有头颈部鳞状细胞癌。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗和所述AGI-134是共同调配的。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗和所述AGI-134处于各自独立的配方中。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗被配制用于静脉给药。

根据本发明的一些实施例，所述AGI-134被配制用于肿瘤内递送。

根据本发明的一些实施例，所述AGI-134以一单位剂型提供，所述单位剂型选自于由25毫克、50毫克、100毫克、150毫克和200毫克所组成的群组。

根据本发明的一些实施例，所述帕博利珠单抗以约200毫克的单位剂型提供。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料类似或等效于本文所述的方法和材料可用于本发明实施例的实践或测试中，但下面描述示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利说明书(包括定义)为准。此外，所述材料、方法和实例仅为说明性的，并不打算具有必要的限制性。

附图说明

本文仅通过示例的方式，参考附图描述了本发明的一些实施例。现在具体参考附图，要强调的是，所示出的细节是作为示例并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。就这一点而言，结合附图进行的描述对于本领域技术人员而言显而易见的是可以如何实践本发明的实施例。

图1为AGI-134的结构式。

图2说明了AGI-134的合成。

具体实施方式

在一些实施例中，本发明涉及一种用于治疗癌症的联合疗法。

在详细解释本发明的至少一实施例之前，应当理解，本发明的应用并不一定限于以下描述中阐述的或由实施例举例说明的细节。本发明能够具有其他实施例，或者能够以各种方式被实践或执行。

根据本发明的第一方面，提供了一种治疗受试者中肿瘤的方法，包括向所述受试者施用一治疗有效量的：

(i)帕博利珠单抗；以及

(ii)具有图1所示结构式的脂质(AGI-134)；

从而治疗所述受试者的所述肿瘤。

术语“AGI-134”，也称为“α-Gal糖脂(α-Gal BOEL)”，是一种α-Gal桥连的双十八烯酸酯脂质，其结构式如图1所示。在一实施例中，其化学全名(根据IUPAC惯例)为(9Z，9’Z)-(2R)-3-(((2-(6-((3-(((2R，3R，4R，5S，6R)-3-乙酰胺基-5-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3，5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(((2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己酰胺基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷-1，2-二基双(十八-9-烯酸酯)。化学式为C

AGI-134在市场上可从Sigma Aldrich购买，产品名称为“FSL Galili(tri)TM”(目录号F9432)。这种结构由功能(F)、间隔基(S)和脂质(L)组成，可用于插入细胞膜，使细胞表面显示功能(F)成分。AGI-134的所述功能成分是一个三糖基：Gal-α1-3-Gal-β1-4GlcNAc(即α-Gal表位)。所述间隔基组分为O(CH

AGI-134的合成可以如图2所示进行，并在下面的实施例2中进一步详细说明。

所述术语“帕博利珠单抗”是指作为PD-1检查点抑制剂的一种人源化抗体(也被称为MK-3475,Merck 3475,KEYTRUDA

所述AGI-134和所述帕博利珠单抗可单独使用或作为一药物组合物的部分使用。

此处所使用的一种“药物组合物”是指将本文所述的一种或多种活性成分与如生理上适合的载体和赋形剂等其他化学成分一起制备的制剂。药物组合物的用途是促进向一生物体施用化合物。

这里的所述“活性成分”指的是所述帕博利珠单抗或所述AGI-134对其生物学效应负责。

在一实施例中，所述帕博利珠单抗与所述AGI-134分开配制在不同的制剂中。

在另一实施例中，将所述帕博利珠单抗与AGI-134共同配制。

以下，可以互换使用的所述短语“生理上可接受的载体”和“药物上可接受的载体”是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所施用化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。在这些短语中包括一种佐剂。

本文中的所述术语“赋形剂”是指添加到一药物组合物中以进一步促进活性成分施用的惰性物质。例如，赋形剂包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙烯乙二醇。

药物的配制和施用的技术可以在宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司的“雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)”中找到，其最新版本以引用的方式并入本文。

本发明的一些实施例的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、浸出、乳化、包囊、包埋或冻干过程。

因此，根据本发明的某些实施例使用的药物组合物可以使用一种或多种包括赋形剂和助剂的生理上可接受的载体以常规方式配制，所述赋形剂和助剂有助于将活性成分加工成可药用的制剂。适合的制剂取决于所选择的给药途径。

对于注射，可以将所述药物组合物的活性成分配制成水溶液，优选配制成生理相容的缓冲液，例如汉克溶液、林格溶液或生理盐缓冲液。对于经粘膜给药，在制剂中使用与要渗透的屏障相适应的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。

对于口服给药，可以通过将所述活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体结合，可以很容易地配制所述药物组合物。这些载体使所述药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供患者口服摄取。可选地，口服药物制剂可以使用固体赋形剂制备，研磨所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后加工成颗粒混合物，以制备片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂，特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；例如纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；和/或生理上可接受的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

糖衣丸芯具有合适的包衣层。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任意选择包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到所述片剂或糖衣丸包衣中，以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。可选地，所述推合式胶囊可包含与填充物(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，所述活性成分可溶解或悬浮在适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可以添加稳定剂。所有口服制剂的剂量应与所选择的给药途径相适应。

例如，合适的给药途径可包括口腔、直肠、经粘膜，尤其是经鼻、肠内或肠胃外递送，包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内注射、直接脑室内、心内注射，进入右心室腔或左心室腔，进入冠状动脉总动脉，经静脉、腹腔、鼻内或眼内注射。

对于口腔给药，所述组合物可以采取按常规方法配制的片剂或含片的形式。

对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施方案，使用的活性成分是通过使用合适的推进剂以气雾剂呈现形式从加压包装或喷雾器方便地递送，例如，所述推进剂为二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。如果是一加压气雾剂，所述剂量单位可以通过提供的一阀门提供输送计量的量来确定。例如，用于分配器的胶囊和药筒，例如明胶，可以配制成含有所述化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药，例如，通过推注或连续输注。注射用制剂可以以单位剂量形式存在，例如安瓿或多剂量容器，所述注射用制剂可选择性地添加防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配方制剂。

肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外，所述活性成分的混悬液可以制备成合适的油性或水基注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体)。含水注射混悬液可能含有增加所述混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可以包含合适的稳定剂或增加活性成分的溶解度的试剂，以便制备高浓度的溶液。

或者，所述活性成分可以是粉末状，以便在使用前与合适的载体(例如无菌、无热原的水基溶液)一起配制。

本发明一些实施方案所述的药物组合物还可以使用诸如可可脂或其他甘油酯之类的常规栓剂基质配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂。

根据一特定的实施方案，所述帕博利珠单抗为静脉给药。

根据另一实施方案，所述AGI-134为在肿瘤内给药。

适用于本发明一些实施方案的药物组合物包括组合物，所述组合物中包含以实现预期目的有效量的所述活性成分。更具体地说，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病(例如癌症)症状或延长被治疗受试者的生存期的活性成分(帕博利珠单抗和AGI-134)的量。

治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。

对于本发明方法中使用的任何制剂，所述治疗有效量或剂量最初可以从体外和细胞培养测定中估计。例如，可以在动物模型中配制剂量，以达到期望的浓度或效价。这些信息可用于更准确地确定对人体的有效剂量。

本文所述活性成分的毒性和治疗功效可通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中获得的数据可用于制定一系列用于人体的剂量。所述剂量可以根据所采用的剂型和所采用的给药途径而变化。具体的制剂、给药途径和剂量可由医生根据患者的情况选择。(例如，参见，Fingl等，1975，“治疗学的药理学基础”，第1章第1页)。

剂量和间隔时间可单独调整，以提供足以诱导或抑制所述生物效应的所述活性成分的水平(最低有效浓度，MEC)。每种制剂的所述MEC值会有所不同，但可以根据体外数据进行估算。达到所述MEC所需的剂量取决于个体特征和给药途径。检测分析可用于确定血浆浓度。

在一实施方案中，提供的AGI-134的量(例如瘤内)在25毫克至200毫克之间。示例性剂量包括但不限于每个受试者25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克或200毫克。制剂中AGI-134的浓度通常在10至50毫克/毫升之间，例如25毫克/毫升。根据所选注射病灶测量的最长尺寸和下表所示的指导方针，所述注射药物的总体积可以注射在一个或多个病灶中。可能会注射不止一个病灶。

表1根据病灶大小确定AGI-134注射量

当病灶聚集在一起时，根据上述表1，它们可以作为单个病灶一起注射。

帕博利珠单抗的示例性剂量(例如静脉注射剂量)为每次施用100至500毫克(例如200毫克)。

所述帕博利珠单抗可以以30分钟的静脉输液来提供。

根据所述待治疗疾病的严重程度和反应性，剂量可以是单次给药或多次给药，疗程持续数天至数周，或直至治愈或减轻疾病状态为止。

在一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每两周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每三周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每四周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每五周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每六周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每七周提供一次。

在另一实施例中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗每八周提供一次。

通常，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗的施用间隔不超过6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时甚至30分钟。

在一特定的实施方案中，所述AGI-134和所述帕博利珠单抗是联合用药的。

在一实施例中，首先提供的所述AGI-134，然后提供所述帕博利珠单抗。

在另一实施例中，首先提供所述帕博利珠单抗，然后提供所述AGI-134。

所述给药周期数可以包括一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多。在一特定的实施方案中，所述给药周期数是四。

一种典型的给药方案如下所述：

(i)瘤内给药25至200毫克的AGI-134；

(ii)静脉注射200毫克的帕博利珠单抗；其中所述帕博利珠单抗和所述AGI-134的给药间隔不超过两小时(优选在瘤内给药AGI-134之后给药所述帕博利珠单抗)，其中所述帕博利珠单抗和所述AGI-134每三周给药一次，共四个周期。

本发明设想：一旦终止了用AGI-134的治疗(例如，在三个治疗周期之后)，继续用帕博利珠单抗治疗。使用相同的治疗方案(例如，每三周一次)，施用帕博利珠单抗进行的这种治疗可以持续长达1年。

当然，所述组合物的给药量将取决于所治疗的受试者、疾病的严重程度、给药方式、处方医师的判断等。

本发明一些实施方案中，如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，例如美国食品药物监督管理局(FDA)批准的试剂盒，所述试剂盒可以包含一种或多种含有所述活性成分的单位剂型。例如，所述包装可以包括金属或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或分配器装置可附有使用说明。所述包装或分配器也可以通过与容器相关联的通知来容纳，该通知的形式由管理药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述通知反映了所述机构对组合物形式或人类或兽医给药的批准。例如，此类通知可能是美国食品药物监督管理局(FDA)批准的处方药标签或批准的产品说明书。如上文进一步详述的，还可以制备包含在相容的药物载体中配制的本发明制剂的组合物，将其放置在合适的容器中，并贴上标签以治疗指定的病症。

本文使用的所述术语“受试者”是指能够发展成肿瘤的任何生物。所述生物包括但不限于哺乳动物、人类、非灵长类哺乳动物、原猴类和新世界猴类等。

本文使用的所述术语“肿瘤”是指由细胞的异常生长或分裂导致的异常组织块。所述肿瘤可以是实体的(即特定器官、组织或腺体中的大量细胞，例如，所述细胞来源于腹膜、肝脏、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、乳房、皮肤、脑、淋巴结、头和颈、胃、肠、结肠或卵巢上)或非实体的(即在血液中形成的液体肿瘤，例如白血病)。

在一实施方案中，所述肿瘤是实体瘤、骨髓瘤或淋巴瘤。在另一实施方案中，所述肿瘤是实体瘤。在另一实施方案中，所述肿瘤是非实体肿瘤。

在一实施方案中，所述肿瘤是起源于选自腹膜、肝脏、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、骨髓、乳房、皮肤、脑、淋巴结、头和颈、胃、肠、结肠、肾、睾丸和卵巢的器官的肿瘤。在另一实施方案中，所述肿瘤是起源于选自腹膜、肝脏、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、乳房、皮肤、脑、淋巴结、头和颈、胃、肠、结肠和卵巢的器官的肿瘤。

在一实施方案中，所述肿瘤包括原发性肿瘤和/或转移瘤。在另一实施方案中，所述肿瘤包括原发性肿瘤。在另一实施方案中，所述肿瘤包括继发性肿瘤。

在一实施方案中，所述肿瘤包括黑色素瘤、肉瘤、神经胶质瘤或上皮组织癌细胞。在另一实施方案中，所述肿瘤包括黑色素瘤或上皮组织癌细胞，或转移瘤。

根据一特定实施例，所述肿瘤是一不可切除的肿瘤。

本文中，所述术语“不可切除”是指一器官或身体结构中不能通过手术切除的任何部分。例如，“不可切除的肿瘤”可以是通过常规外科技术物理上无法到达的肿瘤，其切除不能改善患者的整体癌症疾病或健康的肿瘤，或者其切除可能对重要器官有害的肿瘤。

在一实施例中，所述受试者先前接受过手术切除肿瘤的治疗。

在另一实施方案中，所述受试者以前没有接受过手术切除肿瘤的治疗，即本文所述的方法可以在原发性肿瘤切除前几周作为新辅助疗法进行。

在一特定的实施方案中，所述方法用于治疗转移性结直肠癌。

在另一具体实施方案中，所述方法用于治疗头颈部鳞状细胞癌。

为了治疗肿瘤，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其它药物组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂或癌症治疗中的佐剂(治疗中的支持剂)组合使用。

无论同时或以不同的时间间隔，可以与本发明的化合物一起施用的其它治疗剂或治疗的例子包括但不限于：拓扑异构酶I抑制剂；抗代谢物；微管蛋白靶向剂；DNA结合剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；烷化剂；单克隆抗体；抗激素；信号转导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；脱氧核糖核酸甲基转移酶；细胞因子和类视黄醇；染色质靶向疗法；放射治疗；和其他治疗剂或预防剂。

抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例，包括但不限于选自以下从组(1)至(46)和可选的组(47)的任何药剂：(1)铂化合物，例如顺铂(可选与氨磷汀联合)、卡铂或奥沙利铂；(2)紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(Abraxane TM)、多西他赛、卡巴他赛或拉罗他赛；(3)拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱类化合物，例如喜树碱、伊立替康(CPT11)、SN-38或托泊替康；(4)拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤的鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷或替尼泊苷；(5)长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁或长春西(vinvesir)；(6)核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，可选与亚叶酸钙联合)、吉西他滨、卡培他滨、替加氟、UFT、S1、克拉屈滨、阿糖胞苷(Ara-C，cytosine arabinoside)、氟达拉滨、氯法拉滨或奈拉滨；(7)抗代谢药，例如氯法拉滨、氨基蝶呤或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、腺苷脱氨酶抑制剂、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤或羟基脲；(8)烷化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀(BCNU)、苯达莫司汀、噻替派、美法仑、苏消安、洛莫司汀(CCNU)、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺(可选与美司钠组合)、双溴丙基哌嗪、甲基苄肼、链脲佐菌素、替莫唑胺、尿嘧啶、氮芥、甲基环己亚硝脲或尼莫司汀(ACNU)；(9)蒽环类、蒽二酮类及相关药物，例如柔红霉素、阿霉素(可选与地塞米松联合)、阿霉素脂质体制剂(如Caelyx.TM、Myocet.TM、Doxil.TM)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、安吖啶或伐柔比星；(10)埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕图匹隆、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃坡霉素A、埃坡霉素B、脱氧埃坡霉素B(也称epothilone D、KOS-862)、氮杂-埃坡霉素B(也称为BMS-247550)、奥立马内酯(aulimalide)、异奥立马内酯(isolaulimalide)或卢塞罗滨(luetherobin)；(11)脱氧核糖核酸甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷或地西他滨；(12)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠或雷替曲塞；(13)细胞毒性抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、达金霉素、胭脂红霉素、柔红霉素、左旋咪唑、普卡霉素或光神霉素；(14)微管蛋白结合剂，例如康布司汀、秋水仙碱或诺考达唑；(15)信号转导抑制剂，例如激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、血管内皮生长因子受体)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶点激酶抑制剂)、Raf抑制剂、mTOR抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、多伏替尼、阿西替尼、尼洛替尼、凡德他尼、伐他林尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、依维莫司(RAD 001)、维莫非尼(PLX4032/RG7204)；(16)极光激酶抑制剂，例如AT9283、巴拉色替(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼色替(cenisertib)(R-763)、达那色替(danusertib)(PHA-739358)、阿利色替(alisertib)(MLN8237)或MP-470；(17)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK抑制剂)，例如AT7519、roscovitine、塞利西利(seliciclib)、alvocidib(flavopiridol)、dinacicilib(SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS387032(又名SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709或AZD-5438；(18)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂，例如AT13148、AZ-5363、信号量、SF1126和MTOR抑制剂，如雷帕霉素类似物、AP23841和AP23573、钙调素抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN(三嗪环)、RX-0201、恩扎妥林盐酸盐(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-301；(19)Hsp90抑制剂，例如AT13387、赫比霉素、格尔德霉素(GA)、17-烯丙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，例如NSC-330507、Kos-953和CNF-1010、17-二甲氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17-DMAG)，例如NSC707545和Kos-1022，NVP-AUY922(VER-52296),NVP-BEP800,CNF-2024(BIIB-021口服嘌呤),ganetespib(STA-9090),SNX-5422(SC-102112)or IPI-504；(20)单克隆抗体(与放射性同位素、毒素或其他试剂未结合或结合)、抗体衍生物和相关试剂，如抗-CD、抗-VEGFR、抗-HER2或抗EGFR抗体，例如利妥昔单抗(CD20)、奥伐单抗(CD20)、替伊莫单抗(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(CD20)、依帕珠单抗(CD22)、林妥珠单抗(CD33)、吉妥珠单抗奥佐米星(CD33)、阿仑单抗(CD52)、加利昔单抗(CD80)、曲妥珠单抗(HER2抗体)、帕妥珠单抗(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄妥单抗(HER2 and CD3)、西妥昔单抗(EGFR)、帕尼单抗(EGFR)、奈妥单抗(EGFR)、尼莫妥单抗(EGFR)、贝伐单抗(VEGF)、伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、卡妥索单抗(catumaxumab)(EpCAM and CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、farletuzumab(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(CS1)、地诺单抗(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、CP751，871(IGF1R)、马塔单抗(mapatummab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、mitummab(GD3神经节苷脂)、他那莫单抗(naptumomab estafenatox)(5T4)或司妥昔单抗(IL6)；(21)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、法洛代司或雷洛昔芬；(22)芳香酶抑制剂及相关药物，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾酮氨鲁米特、米托坦或沃罗唑；(23)抗雄激素类药物(即雄激素受体拮抗剂)和相关药物，例如比卡鲁胺、尼鲁他胺、氟他胺、环丙孕酮或酮康唑；(24)激素及其类似物，如甲羟孕酮、己烯雌酚或奥曲肽；(25)类固醇，例如丙酸多莫司他酮、醋酸甲地孕酮、南多洛龙(癸酸酯、丙酸苯酯)、氟氧甲基特罗或棉酚；(26)甾体细胞色素P450 17α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(CYP17)，如阿比特龙；(27)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRAs)，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组胺释放素、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林或地洛瑞林；(28)糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松；(29)分化剂，如类视黄醇、雷西素、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂，如异维A酸、阿利维A酸、贝沙罗汀或维甲酸；(30)法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；(31)染色质靶向疗法，如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、达奇诺他(NVPLAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古司他汀A、伏立诺他、chlamydocin、A173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101或制蚜菌素；(32)蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米、CEP-18770、MLN-9708或ONX-0912；(33)光动力药物，例如泊芬默钠或替莫泊芬；(34)海洋生物衍生的抗癌剂，如曲贝替定；(35)用于放射免疫治疗的放射性标记药物，例如具有β粒子发射同位素(例如，碘-131、钇-90)或α粒子发射同位素(例如，铋-213或锕-225)，例如替伊莫单抗或碘-托西莫单抗；(36)端粒酶抑制剂，例如端粒酶抑制素；(37)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴蒂斯特、马里斯特、普林斯特或米他斯特；(38)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白细胞介素(如白细胞介素2)，例如阿地白介素、地尼白介素、干扰素α2a、干扰素α2b或聚乙二醇干扰素α2b；(39)选择性免疫反应调节剂，例如沙利度胺或来那度胺；(40)治疗性疫苗，如sipuleucel-T(Provenge)或溶瘤病毒(OncoVex)；(41)细胞因子激活剂包括皮西巴尼、罗莫肽、西索非林、维卢利嗪或胸腺素；(42)三氧化二砷；(43)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿特拉森坦；(44)酶类，如左旋天冬酰胺酶、培门冬酶、拉布立酶或培加酶；(45)DNA修复抑制剂，例如PARP抑制剂，例如奥拉帕利(olaparib)、维拉帕尼(velaparib)、伊尼帕利(iniparib)、INO-1001、AG-014699或ONO-2231；(46)死亡受体的激动剂(如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体)，如马帕木单抗(前HGS-ETR1)、西他土珠(前AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗、杜拉乐明、CS-1008、apomab或重组TRAIL配体如重组人TRAIL/Apo2配体；(47)预防剂(辅剂)；即减少或减轻与化疗药物相关的一些副作用的药物，例如止吐药、预防或减少化疗相关性中性粒细胞减少症持续时间的药物和预防由血小板、红细胞或白细胞水平降低引起的并发症的药物，例如白细胞介素-11(例如奥普瑞白介素)、促红细胞生成素(EPO)及其类似物(例如阿法达贝泊汀)、集落刺激因子类似物如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙格司亭以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其类似物(例如非格司亭、培非格司亭)、抑制骨吸收的药剂(例如地诺苏麻或双膦酸盐，例如唑来膦酸、唑来膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸盐)、抑制炎症反应的药剂(例如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙)、用于降低肢端肥大症或其他罕见的产生激素的肿瘤患者的生长激素和IGF-1(和其他激素)的血液水平的药剂(例如生长抑素e的合成形式)降低叶酸水平的药物(如亚叶酸或亚叶酸)的解毒剂，止痛药(如吗啡、二乙酰吗啡和芬太尼等阿片类药物)，非甾体抗炎药(NSAID)如COX-2抑制剂(如塞来昔布、依托考昔和卢米考昔)，粘膜炎剂(如帕利福明)，治疗副作用(包括厌食症、恶病质、水肿或血栓性发作)的药物(如醋酸甲地孕酮)。

在另一实施方案中，所述药物组合物另外包含一种或多种免疫系统上调增强剂。在美国专利2012/263677中描述有合适的免疫系统上调增强剂的例子，包括合适的非特异性细胞因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-2或白细胞介素-6(IL-1,IL-2or IL-6)和醛固酮；干扰素-α或干扰素-γ(IFN-α、IFN-γ)、干扰素α-2b和聚乙二醇化干扰素(包括聚乙二醇化干扰素α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2b)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；树突状细胞疫苗和其他同种异体或自体治疗性癌症疫苗，包括含有编码GM-CSF的溶瘤疱疹病毒(溶瘤病毒

如本文所用，所述术语“约”指10％。

所述术语“包括”、“组成部分”、“构成”、“包含”、“具有”及其缀合物表示“包括但不限于”。

所述术语“由...组成”是指“包括并限于”。

所述术语“基本上由”是指所述组合物、方法或结构可以包括附加的成分、步骤和/或部分，但前提是所述附加的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征。

如本文所使用的，所述单数形式“一”、“一种”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。

在整个本申请中，本发明的各种实施例可以以范围格式呈现。应当理解，所述范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当被解释为对本发明范围的不灵活的限定。因此，所述范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，诸如从1至6的范围的描述应该被认为具有具体公开的子范围，诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论所述范围有多宽，这一点都适用。

每当在此指出一数值范围时，其意在包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。在本文中，“在第一指示数字和第二指示数字之间的范围”和“从第一指示数字至第二指示数字的范围”可以互换使用，并且，意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。

如本文所使用的，所述术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知的或容易从已知的方式、手段、技术和程序发展而来的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用的，所述术语“治疗”包括消除、基本抑制、减缓或逆转病症的进展、基本改善病症的临床或美学症状或基本防止病症的临床或美学症状的出现。

应当理解，为了清楚起见，在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征，也可以单独提供，或者以任何合适的子组合提供，或者适合于本发明的任何其他描述的实施例。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应该被认为是那些实施例的必要特征，除非所述实施例没有那些元素就不能工作。

如上文所描述的以及权利要求书，本发明的各种实施例和方面在以下实施例中得到实验支持。

例子

现在参考以下实施例，这些实施例与以上描述一起以非限制性的方式说明了本发明的一些实施方案。

通常，本文使用的专业术语和本发明中使用的实验室方法包括分子、生物化学、微生物和重组DNA技术。在所述文献中对这些技术进行了详细说明。例如，参见《分子克隆：实验室手册》Sambrook等，(1989)；《分子生物学的当前协议》第一至第三卷，Ausubel，R.M等。(1994)；Ausubel等，《分子生物学的当前协议》，John Wiley and Sons,Baltimore,Maryland(1989)；Perbal，《分子克隆实用指南》，John Wiley&Sons，纽约(1988)；Watson等，《重组DNA》，科学美国人图书，纽约；Birren等(编辑)《基因组分析：实验室手册系列》，第1-4卷，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，纽约(1998)；方法如美国专利4666828、4683202、4801531、5192659和5272057中阐述的；《细胞生物学：实验室手册》，第一卷至第三卷，Cellis，J.E.等(1994)；《动物细胞培养-基本技术手册》，Freshney,Wiley-Liss,N.Y.(1994)，第三版；《免疫学的当前协议》第一卷至第三卷，Coligan J.E.等(1994)；Stites等(编辑)，《基础和临床免疫学》(第8版)，Appleton&Lange,Norwalk,CT(1994)；Mishell和Shiigi(编辑)，《细胞免疫学的选择方法》，免疫学，W.H.弗里曼和公司，纽约(1980)；现有的免疫分析在专利和科学文献中有广泛的描述，例如，参见美国专利：编号3791932；3839153；3850752；3850578；3853987；3867517；3879262；3901654；3935074；3984533；3996345；4034074；4098876；4879219；5011771和5281521；《寡核苷酸合成》Gait，M.J.，编辑(1984)；《核酸杂交》，Hames，B.D.，和Higgins S.J.，编辑(1985)；《转录和翻译》，Hames,B.D.,和Higgins S.J，编辑(1984)；《动物细胞培养》，Freshney,R.I.，编辑(1986)；《固定化细胞和酶》，IRL出版社，(1986)；《分子克隆实用指南》Perbal,B.,(1984)和《酶学方法》第1-317卷，学术出版社；《PCR Protocols：方法和应用指南》，学术出版社，圣地亚哥，加州(1990)；Marshak等，《蛋白质纯化和表征策略——实验室课程手册》，CSHL出版社(1996)；所有这些文件均以引用方式并入本文件中，如同在本文件中完全阐述一样。本文件中还提供了其他一般参考资料。本文为了方便读者，提供了被认为是本领域公知的过程。通过引用，参考资料中包含的所有信息均并入本文中。

实施例1

材料和方法

方案：

1.AGI-134——通过鞘内注射。所述疗法将每三周提供一次剂量(共四次治疗)。

2.AGI-134+帕博利珠单抗——注射。所述联合治疗将每三周提供一次剂量(共四次治疗)。帕博利珠单抗将继续静脉给药，共17个周期(一年的治疗)。

标准：纳入标准

1.年龄在18岁以上的成年男性或女性。

2.具有经组织学或细胞学证实不可切除的转移性实体瘤，且已接受或不耐受所有已知可带来临床益处的治疗选择。

3.根据现场研究小组确定的RECIST v1.1，受试者应至少有两处可测量的病变。

4.愿意接受肿瘤活检的受试者，除非肿瘤被认为不可接近或活检被认为不符合受试者的最佳利益。

5.具有足够的肿瘤大小以进行鞘内注射(IT注射)。

6.具有≥1处可注射病变，可进行注射和活检，并可根据RECIST v1.1.进行测量。

7.具有≥1处可进行活检的转移性病变。

8.根据RECIST v1.1.的可评估疾病。

9.美国东部肿瘤协作组(ECOG)的体力状态级别为0或1。

10.预期寿命>3个月。

11.足够的器官功能。

12.有生育潜力的妇女和所有男子必须同意使用适当的避孕措施。。

13.受试者能够并愿意遵守研究方案的要求。

14.受试者能够自愿提供书面知情同意书。

排除标准：

1.患有适于治疗的疾病。

2.有任何不受控制和/或需要治疗的活动性、急性或慢性感染，如抗生素。

3.一种活动性自身免疫性疾病，在研究前2年内需要系统治疗。

4.脾切除术或脾放疗的病史或计划。

5.器官移植史或目前正在接受免疫抑制治疗。

6.有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV 1/2抗体)的病史。

7.已知患有活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎。

8.与免疫缺陷状态相关的癌症病史或证据。

9.在第一次试验治疗前7天内诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

10.预计在研究期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗。

11.在第一次试验治疗前30天内接受了活疫苗。

12.IgE抗-Gal阳性。

13.受试者已知对α-半乳糖苷酶(α-Gal)过敏，如红肉过敏、接触孤星蜱(美国Amblyomma americanum)、蓖麻硬蜱/全环硬蜱或西妥昔单抗过敏。

14.已知对任何测试化合物、材料过敏或对测试产品有禁忌症。

15.具有中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的病史或证据(除非在至少6周未经治疗的情况下稳定且不需要类固醇)。

16.在第一剂治疗后28天内接受过其他实验治疗或使用过研究设备。

17.在研究第1天之前的14天内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或在第一次给药前14天以上仍未从不良事件(AE)≤1级中恢复过来。

18.在研究第1天之前的28天内曾有过抗癌单克隆抗体(mAb)，或在超过28天前接受治疗后仍未从不良事件(AE)≤1级中恢复过来。

19.在预计的试验持续时间内怀孕、哺乳或预期怀孕或生育孩子，所述预计的试验持续时间从筛选访视开始，到最后一次试验治疗后120的天。

20.具有不稳定型心绞痛、最近3个月内新发心绞痛、最近6个月内心肌梗死、心房颤动不受控制或纽约心脏协会三级或更高级别的当前充血性心力衰竭。

21.具有已知的正在发展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。

22.O

23.有潜在的可能会妨碍参与研究或其他心理问题的健康状况，社会或身体检查发现或研究者认为的实验室异常，会使受试者成为一个不合格的试验候选人，或可能干扰方案的遵守或试验结果的解释。

24.已知患有精神疾病或物质滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。

25.具有需要使用类固醇的(非传染性)肺炎病史或当前的肺炎。

26.具有间质性肺病病史。

脂质AGI-134：

在剂量递增研究中，通过增加注射的总体积，总剂量将增加，而浓度将保持恒定在25毫克/毫升。单个受试者将按剂量水平给药，从25毫克(1毫升)开始，按照100％递增到50毫克(2毫升)、100毫克(4毫升)、200毫克(8毫升)的最大剂量。根据所选择注射的浅表和/或可触知病灶测量的最长尺寸，将在一个或多个病灶中注射所述总体积的注射药物。根据每一级别的剂量和体积，可以注射一个以上的病变。

受试者每三周接受一次AGI-134单药治疗，最多4个周期。受试者每周期施用一剂AGI-134单药疗法，每三周一次，最多4个周期。

在研究的扩展部分，受试者将根据其病灶大小登记并接受瘤内注射，如上文表1所述。

帕博利珠单抗：

帕博利珠单抗治疗将是与AGI-134联合治疗的一部分。在所述联合用药期间，在所有程序和评估完成后，将在每个周期的第1天采用30分钟的静脉输注施用剂量为200毫克的帕博利珠单抗。帕博利珠单抗应在注射AGI-134后1小时(-5分钟/+10分钟)施用。

实施例2

脂质AGI-134的合成

向3-氨基丙基-4-O-[3-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃半乳糖基]2-缩醛-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(II)(Mendeleev Communications，2002，(143-145)或四面体，61，(2005)，4313-4321，52mg，0.086mmol)和无水二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)的溶液中添加15μL的Et

R

C70H126N3O26P；MALDI MS：m/z1480(MNa+H)；1496(MK+H)；1502(MNa+Na)，1518(MNa+K)

尽管已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但是很明显，许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明旨在包括落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变化。

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用整体结合到本说明书中，如同每个单独的出版物、专利或专利申请都被具体地和单独地指出通过引用结合到本说明书中一样。

此外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这种参考文献可作为本发明的现有技术获得。就使用章节标题而言，它们不应被解释为必然的限制。