含有阿塞那平的透皮治疗系统

技术领域

本发明涉及用于向体循环透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统(TTS)，以及其制造方法，治疗方法和用途。

背景技术

活性剂阿塞那平(3aRS,12bRS)-rel-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂

目前，阿塞那平可以舌下片剂的形式商购获得，其以商标名Sycrest(Swissmedic)和Saphris(Schering-Plough)以2.5mg、5mg或10mg的剂量强度每天两次(BID)施用。

舌下施用途径避免了口服施用的首过代谢，以增加生物利用度，生物利用度在舌下服用时为35％，而如果摄入服用则<2％。然而，舌下施用与苦味或令人不快的味道以及由局部麻醉作用引起的舌头/口腔粘膜麻木、恶心和头痛相关。此外，舌下给药10分钟后不允许立即进食、饮水和吸烟。这些不便可能会导致患者依从性降低和施用不当，诸如剂量减少、剂量跳过、药物服用不规律或完全戒除预期的阿塞那平服用。舌下施用在住院精神病患者中也很难监测，并且可能不适合儿童、老人和其他吞咽困难的患者，或者不能自行服药的患者。

阿塞那平表现出对于神经安定药而言并不罕见的副作用。嗜睡和焦虑是非常常见的(在≥10％的患者中观察到)。其他常见的(≥1％至<10％的患者)不良反应包括体重增加和食欲增加，神经系统病症诸如肌张力障碍、静坐不能、运动障碍、帕金森病、镇静、头晕、味觉障碍；胃肠道病症诸如口腔感觉不足、恶心、唾液分泌增加；丙氨酸转氨酶(ALT)增加、肌肉僵硬和疲劳(疲倦)。

阿塞那平主要通过CYP1A2和UGT1A4(葡萄糖醛酸化)进行肝脏代谢。主要的人类代谢物N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平N+葡萄糖醛酸苷的临床相关性仍存在争议。至少看起来代谢物基本上不参与治疗作用。因此，一般希望降低这些代谢物的量。

舌下施用后，阿塞那平被迅速吸收，其中血浆峰值浓度在0.5至1.5小时内出现，并且(以治疗剂量)表现出2室药代动力学，其具有快速的初始分布期，半衰期为数小时，随后具有约1天或更长的较长最终处置半衰期。血浆浓度因此表现出一定程度的波动，在给药后约1小时达到峰值，随后浓度降低，导致在下一次给药之前的低点，甚至在稳定状态下。相对快速的浓度降低也不可避免地导致每天多次给药(目前每天两次)，这与患者依从性差有关，特别是在慢性病状中。

这种波动可以通过透皮施用阿塞那平来避免或至少减少，这通过提供活性物质的延长释放在一定程度上防止两次剂量之间的血浆浓度降低。已经研究了阿塞那平的透皮递送，但是似乎阿塞那平的被动透皮递送，特别是在延长的时间段内的持续释放是具有挑战性的。活性剂从透皮治疗系统(TTS)通过皮肤的被动转运利用基于透皮系统中和皮肤外表面上的活性剂浓度与血流中的浓度之间的浓度梯度的驱动力。与利用诸如离子电渗或微穿孔的主动转运的TTS相比，鉴于TTS的复杂性和施用的便利性，这种被动转运是有利的。迄今为止，尚无可商购获得的阿塞那平TTS。

本发明人先前已经开发出一种用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，以克服当前阿塞那平施用的上述缺点。特别地，开发了一种TTS，所述TTS能够提供足以实现治疗有效剂量的渗透速率，所述TTS足以连续施用阿塞那平至多7天(例如3.5天)的施用期，而且它制造容易且具有成本效益。

然而，就对皮肤的粘合性/粘性而言，先前开发的制剂仍具有改进的空间。因此，需要改进的阿塞那平TTS制剂，其在不损害有利的皮肤渗透速率的情况下提供对皮肤的更好的粘合性/粘性。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服当前阿塞那平施用的上述缺点的TTS。

因此，本发明的目的是提供一种用于透皮施用阿塞那平的TTS，并且特别是基质型TTS，其包括用于改善皮肤粘合性的增粘剂，并且同时提供足以实现治疗有效剂量的渗透速率，特别是在连续施用中，在至多7天(例如3.5天)的向患者皮肤的施用期期间，提供治疗有效量的阿塞那平至多7天。

本发明的又一个目的是提供一种用于透皮施用阿塞那平的TTS，并且特别是基质型TTS，其包括用于改善皮肤粘合性的增粘剂，其中当与舌下施用相比，阿塞那平血浆浓度的波动得以降低，特别是在稳态下。

本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用阿塞那平的TTS，并且特别是基质型TTS，其包括用于改善皮肤粘合性的增粘剂，并且其在尺寸和厚度方面符合方便应用的需要并且/或者其制造容易且具有成本效益。

这些目的和其他目的通过本发明得以实现，根据一方面，本发明涉及用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包括：

A)背衬层；

B)含有阿塞那平的基质层，其由包含以下的基质层组合物组成：

1.阿塞那平；和

2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；和

3.中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1％至14％。

根据本发明的某些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于治疗方法，优选用于治疗精神病的方法，并且更优选用于治疗选自以下的一种或多种病状的方法：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症，特别是在延长的时间段内施用期间。

因此，根据本发明的某些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于在约24小时至约168小时或1至7天的施用期内治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，并且特别是用于在约24小时或1天、约48小时或2天、或约84小时或3.5天的施用期内治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法。

根据其他实施方案，本发明涉及一种治疗方法，并且特别是一种治疗精神病的方法，并且更优选是一种治疗选自以下的一种或多种病状的方法：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症，所述方法包括将根据本发明的透皮治疗系统在延长的时间段内施用于患者的皮肤。

因此，根据某些其他实施方案，本发明涉及一种治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，其包括将根据本发明的透皮治疗系统施用于患者皮肤约24小时至约168小时或1至7天、或约24小时、48小时或84小时、或1天、2天或3.5天。

此类施用方式需要每天一次、每两天一次、每周两次或每周一次在全天候治疗中更换TTS。

根据又一具体方面，本发明涉及一种制造用于透皮治疗系统的基质层的方法，所述方法包括以下步骤：

1)在溶剂中至少混合组分阿塞那平、聚合物和中链甘油三酯以获得涂覆组合物；

2)将涂覆组合物涂覆到背衬层或离型衬垫或任何中间衬垫上；和

3)干燥涂覆的涂覆组合物以形成基质层。

根据某些实施方案，本发明还涉及用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包含自粘层结构，所述自粘层结构包括：

A)背衬层；

B)含有阿塞那平的基质层，其由包含以下的基质层组合物组成：

1.呈游离碱形式被包括在内的阿塞那平；

2.基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物；

3.中链甘油三酯，其量为基质层组合物的5％至12％；

4.另外的聚合物，其量为基质层组合物的5％至15％；和

5.作为稳定剂的α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯；

其中中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至5％己酸、

(ii)40.0％至90.0％辛酸

(iii)10.0％至55.0％癸酸

(iv)0％至5％十二烷酸和

(v)0％至2％十四烷酸。

在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统”(TTS)是指经由透皮递送将活性剂(阿塞那平)施用至体循环的系统，并且是指施加到患者皮肤的整个单独的给药单位，并且其在自粘层结构中包含治疗有效量的阿塞那平和任选地在含有阿塞那平的自粘层结构之上包括附加粘合剂覆层。自粘层结构可以位于离型衬垫(可剥离保护层)上，因此，TTS还可包括离型衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供被动透皮递送的系统，其不包括如在包括离子电渗或微穿孔的方法中的主动转运。

在本发明的含义内，术语“含有阿塞那平的自粘层结构”或“含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构”是指在施用期间提供阿塞那平释放面积的含有活性剂的结构。粘合剂覆层增加了TTS的总体尺寸，但没有增加释放面积。含有阿塞那平的自粘层结构包括背衬层和至少一个含有阿塞那平的层。

在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指TTS中的活性剂的量，如果通过TTS向患者施用，当与在预定的延长时间段(例如，1、3.5和7天)内在稳态下每天两次舌下施用5mg阿塞那平所获得的血液水平相比时，所述量足以提供相似范围的阿塞那平血液水平(例如如AUC所测量的约10％至约1000％)。TTS在系统中包含的活性物通常比实际上向皮肤和体循环提供的活性物更多。通常需要这种过量的活性剂来提供足够的驱动力以从TTS被动转运至体循环。

在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等以及术语“阿塞那平”是指呈任何药学上可接受的化学及形态学形式和物理状态的阿塞那平。这些形式包括但不限于：呈其游离碱形式的阿塞那平；质子化或部分质子化的阿塞那平；阿塞那平盐，并且特别是通过添加无机或有机酸形成的酸加成盐，诸如盐酸阿塞那平或马来酸阿塞那平、水合物、复合物等；以及颗粒形式的阿塞那平(其可以是微粉化的、结晶的和/或无定形的)；以及前述形式的任何混合物。当包含在诸如溶剂的介质中时，阿塞那平可以是溶解的或分散的，或部分溶解和部分分散的。

当提到使用特定形式的阿塞那平制造TTS时，这并不排除在最终TTS中这种形式的阿塞那平与含有阿塞那平的自粘层结构的其他成分之间的相互作用，例如盐形成或络合化。这表示，即使阿塞那平以其游离碱形式包含在内，但在最终的TTS中它也可能以质子化或部分质子化形式或酸加成盐的形式存在，或者，如果阿塞那平以盐形式包含在内，则部分阿塞那平可能在最终的TTS中以游离碱形式存在。除非另外指明，否则特别地自粘层结构中的阿塞那平的量涉及在制造TTS的过程中TTS中所包含的阿塞那平的量，并且基于游离碱形式的阿塞那平进行计算。例如，当在制造过程中TTS中包含a)0.1mmol(等于28.6mg)阿塞那平碱或b)0.1mmol(等于40.2mg)马来酸阿塞那平时，在本发明的含义内，自粘层结构中阿塞那平的量在两种情况下均为0.1mmol或28.6mg。

在TTS的制造过程中，TTS中包含的阿塞那平起始原料可以呈颗粒形式。阿塞那平可以例如以颗粒和/或溶解的形式存在于自粘层结构中。

在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包括单独颗粒的固体颗粒状材料，单独颗粒的尺寸与材料相比可忽略不计。特别地，颗粒是固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。

在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始原料(例如阿塞那平)不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，分散包括根据起始原料的溶解度(例如，阿塞那平在涂覆组合物中的溶解度)溶解一部分起始原料(例如，阿塞那平颗粒)。

使用被动活性剂递送的TTS主要有两种，即基质型TTS和贮库型TTS。在基质型TTS中，活性剂包含在基质中，而在贮库型TTS中，活性剂包含在液体或半液体贮库中。活性剂在基质型TTS中的释放主要由包含活性剂本身的基质控制。与之相对，贮库型TTS需要控速膜来控制活性剂的释放。基质型TTS的优势在于，与贮库型TTS相比，通常不需要定速膜，并且不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)的制造复杂度较低且患者使用简便。

在本发明的含义内，“基质型TTS”是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中的系统或结构，所述基质与活性剂和任选的其余成分形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。基质型TTS也可以包括控速膜。

术语“贮库型TTS”是指具有控速膜和含有液体或半液体活性剂的贮库的TTS，其中活性剂从TTS中的释放由控速膜控制。在本发明的含义内，贮库型TTS不应被理解为基质型的。特别地，在本发明的含义内，微贮库系统(在外部基质相中具有内部含有活性剂的相的双相系统)在本领域中被认为是基质型TTS与贮库型TTS之间的混合物，在本发明的含义内，被认为是基质型的。基质型TTS可以特别地呈“粘合剂含药物”型TTS的形式，是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在压敏粘合剂基质中内的系统。

在本发明的含义内，术语“基质层”是指含有均匀地溶解和/或分散在聚合物载体内的活性物的任何层。通常，基质层作为含有活性剂的层存在于基质型TTS中。除贮库层和控速膜之外，贮库型TTS可包括用作皮肤接触层的附加粘合剂层。在这种贮库型TTS中，附加粘合剂层通常被制成不含活性剂的层。然而，由于浓度梯度，活性剂将随时间推移从贮库迁移到附加粘合剂层，直到达到平衡。因此，在这种贮库型TTS中，在平衡一段时间后，附加粘合剂层含有活性剂，并且在本发明的意义上被认为基质层。

基质层是例如在涂覆和干燥含有溶剂的涂覆组合物之后获得的最终凝固层。基质层也可以通过层压两个或更多个具有相同组成的此类固化层(例如干燥层)以提供所需的面积重量来制造。基质层可以是自粘的(以压敏粘合剂基质的形式)，或者TTS可以包括压敏粘合剂的附加皮肤接触层以提供足够的粘性。特别地，基质层是压敏粘合剂基质。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”是指特别是通过指压粘附、具有永久粘性、持粘力强且可从光滑表面移除而无残留的材料。压敏粘合剂层与皮肤接触时是“自粘的”，即提供对皮肤的粘合性，使得通常无需在皮肤上进一步辅助固定。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可被设置为压敏粘合剂基质的形式或附加层即压敏粘合剂皮肤接触层的形式。仍可以采用粘合剂覆层来增强粘合性。

在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指TTS中包括的在施用期间与患者皮肤直接接触的层。当TTS包括皮肤接触层时，其他层不接触皮肤且无需具有自粘特性。如上所述，皮肤接触层可随时间推移吸收部分活性剂，并且因此可被视为基质层。释放面积由基质层面积提供。皮肤接触层可用于增强粘附性。附加皮肤接触层和基质层的尺寸通常是共延的，并且对应于释放面积。

在本发明的含义内，术语“面积重量”是指指定层例如基质层的干重，单位为g/m

除非另外指明，否则“％”是指重量％。

在本发明的含义内，术语“聚合物”是指由通过聚合一种或多种单体获得的所谓的重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物和由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可以具有任何构造，诸如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷式聚合物，在共聚物的情况下具有任何单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而变化并且是技术人员已知的。聚合物可以例如具有大于2,000、优选大于5,000、并且更优选大于10,000道尔顿的分子量。相应地，分子量低于2,000道尔顿、优选低于5,000道尔顿、或更优选低于10,000道尔顿的化合物通常被称为低聚物。

在本发明的含义内，术语“官能团”是指羟基和羧酸基团。

在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物内包含的官能团交联的物质。

在本发明的含义内，术语“粘合剂覆层”是指自粘层结构，其不含活性剂，并且面积大于含有活性剂的结构，并且提供粘附于皮肤的附加面积，但是不提供活性剂的释放面积。因此，它增强了TTS的总体粘合特性。粘合剂覆层包括背衬层和粘合剂层。

在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑例如含有阿塞那平的层或形成粘合剂覆层的背衬的层。在储存和施用期间，TTS中的至少一个背衬层，并且通常是含有阿塞那平的层的背衬层是闭塞的，即对于层中包含的活性剂基本上不可渗透，并因此根据法规的要求避免了活性物损失或交叉污染。

根据本发明的TTS可由在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数来表征。

体外渗透测试是在Franz扩散池中进行的，使用人或动物皮肤，并且优选使用厚度为800μm且表皮完整的皮刀裂厚人类皮肤，并使用磷酸盐缓冲液pH 5.5或7.4作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮化盐水)，添加或不添加最多40体积％的有机溶剂，例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400，使得受体介质可例如含有60体积％磷酸盐缓冲液pH 5.5、30体积％二丙二醇和10体积％乙腈。

如未另外指明，则体外渗透测试是使用厚度为800μm且表皮完整的皮刀裂厚人类皮肤，并使用磷酸盐缓冲液pH 5.5作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮化盐水)来进行的。使用具有UV光度检测器的经验证的HPLC方法，通过采集样品体积定期测定渗透到受体介质中的活性物的量。采集样品体积时，受体介质完全或部分替换为新鲜介质，并且所测量的活性物的渗透量与最后两次采样点之间的渗透量有关，而非与至今为止的总渗透量有关。

因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”的单位为μg/cm

渗透量也可以作为“累积渗透量”给出，所述累积渗透量对应于某一时间点渗透的活性物的累积量。例如，在如上所述的体外渗透测试中，其中例如在第0、2、4、8、12和24小时测量渗透到受体介质中的活性物的量，第12小时的活性物的“累积渗透量”对应于从0小时至2小时、从2小时至4小时、从4小时至8小时以及从8小时至12小时的渗透量的总和。

在本发明的含义内，某段经过时间某一样品间隔内的参数“皮肤渗透速率”的单位为μg/(cm

“累积皮肤渗透速率”可由对应的累积渗透量通过所述累积渗透量除以经过时间计算得到。例如，在如上所述的体外渗透测试中，其中例如在第0、2、4、8、12和24小时测量渗透到受体介质中的活性物的量，第12小时的“累积皮肤渗透速率”由12小时的累积渗透量(参见上文)除以12小时计算得到。

在本发明的含义内，上述参数渗透量和皮肤渗透速率(以及累积渗透量和累积皮肤渗透率)是指由3次体外渗透测试实验计算出的平均值。

根据本发明的TTS还可以由在体内临床研究中测量的某些参数来表征。

在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指在施用期间(例如，1至7天)活性剂通过人体皮肤释放到体循环中的平均释放速率，以μg/小时、mg/小时、μg/24小时、mg/24小时、μg/天或mg/天为单位，并基于临床研究中在所述施用期间获得的AUC。平均释放速率是用于确定TTS的剂量或强度的参数。由于与例如静脉内或口服施用相反并且(如上所述)TTS在系统中包含的活性物通常比实际上向皮肤和体循环提供的活性物更多，因此TTS中包含的活性物的量作为剂量的参数是没有意义的。这就是为什么对于TTS而言，剂量或强度通常由平均释放速率表征，所述平均释放速率更准确地描述随时间推移向受试者递送的活性剂的量。

在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天、或至少或约7天的一段时间，或者是指约24小时至约168小时或1至7天、或约24小时至约84小时或1至3.5天的一段时间。

对于连续药物治疗，优选将药物施用频率保持足够高，以便维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，两次剂型施用之间的间隔(也称为给药间隔)需要相应地进行调整。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续的TTS施用之间的时间段，即TTS被施加至患者皮肤的两个连续的时间点之间的间隔。一旦施加，TTS通常在整个给药间隔内保持在患者皮肤上，并且仅在给药间隔结束时移除，此时将新的TTS施加至皮肤。例如，如果给药间隔是168小时或7天，则将TTS施加至患者皮肤并保持在其上168小时或7天。168小时或7天后，将TTS从皮肤上移除，并施加新的TTS。因此，168小时或7天的给药间隔允许全天候治疗中进行每周一次的TTS更换模式。

在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未经调解的温度，并且通常在15℃至35℃内，优选约18℃至25℃。

在本发明的含义内，术语“患者”是指已经表现出表明需要治疗的一种或多种特定症状的临床表现的受试者、对病状进行预防性或防预性治疗的受试者、或被诊断出患有待治疗病状的受试者。

在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数，例如临床研究中例如通过向健康人类受试者单剂量、多剂量或稳态施用活性剂TTS(例如阿塞那平TTS)获得的C

根据本发明的临床研究是指完全符合国际临床试验协调会议(InternationalConference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)和所有适用的当地良好临床实践(Good Clinical Practices，GCP)和法规的研究。

在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指体重在55kg至100kg范围内且体重指数(BMI)在18至29范围内且具有正常生理参数诸如血压等的男性或女性受试者。出于本发明的目的，根据基于并根据ICH建议的纳入和排除标准选择健康人受试者。

在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少十个单独的健康人受试者。

在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指逆变换为原始比例的对数变换后的数据的平均值。

在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值的总和除以观察值总数。

在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下的面积。AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比例，并因此是生物利用度的量度。

在本发明的含义内，参数“AUC

在本发明的含义内，参数“C

在本发明的含义内，参数“C

在本发明的含义内，参数“t

在本发明的含义内，参数“t

在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”的单位为(ng/ml)，并且是在每个时间点的活性剂(例如阿塞那平)的单独血浆浓度的平均值。

在本发明的含义内，术语“涂覆组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，可以将其涂覆到背衬层或离型衬垫上以在干燥时形成基质层。

在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，所述溶液是澄清的并且不包含任何肉眼可见的颗粒。

在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，优选为挥发性有机液体，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯及其混合物。

在本发明的含义内，除非另外说明，否则术语“约”是指所公开量的±10％的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±5％的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±2％的量。

附图说明

图1a描绘了根据实施例1a以及参考实施例1b和1c制备的TTS在0至72小时内的阿塞那平皮肤渗透速率。

图1b描绘了根据实施例1a以及参考实施例1b和1c制备的TTS在72小时后的阿塞那平的利用。

图2a描绘了根据实施例2a和参考实施例2c和2d制备的TTS在0至12个月内在25℃和60％相对湿度(RH)下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图2b描绘了根据实施例2a和参考实施例2c和2d制备的TTS在0至6个月内在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图3a描绘了根据实施例3a制备的TTS在0至3个月内和根据实施例3b和3c制备的TTS在0至2个月内在25℃和60％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图3b描绘了根据实施例3a制备的TTS在0至3个月内和根据实施例3b和3c制备的TTS在0至2个月内在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图3c描绘了根据实施例2a制备的TTS在4.5个月后、根据实施例2b制备的TTS在4个月后以及根据实施例3d和3e制备的TTS在2个月后在5℃下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图4a描绘了根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的TTS在0至72小时内的阿塞那平皮肤渗透速率。

图4b描绘了根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的TTS在72小时后的阿塞那平的利用。

图5a描绘了根据参考实施例5a、5b和5c制备的TTS在2.5个月后在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图5b描绘了根据参考实施例5a和5c制备的TTS在12个月后在25℃和60％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图6a描绘了根据参考实施例6a、6b、6c和6d制备的TTS在2.5个月后在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图6b描绘了根据参考实施例6a、6c和6d制备的TTS在12个月后在25℃和60％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图7a描绘了根据参考实施例7a、7b、7c和7d制备的TTS在2.5个月后在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图7b描绘了在根据参考实施例6a、7a、7b、7c和7d制备的涂覆组合物(涂覆之前)的分析中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图8a描绘了根据参考实施例8a、8b、8c、8d和8e制备的TTS在2.5个月后在40℃和75％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图8b描绘了根据参考实施例8a、8b、8c、8d和8e制备的TTS在12个月后在25℃和60％RH下的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。

图9a描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS的体内临床研究中在0至168小时内所获得的阿塞那平血浆浓度(算术平均值和标准偏差，以误差条表示)。

图9b描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS的体内临床研究中在0至84小时内所获得的阿塞那平血浆浓度(算术平均值和标准偏差，以误差条表示)。

图9c描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS的体内临床研究中在0至168小时内所获得的阿塞那平-葡糖苷酸血浆浓度(几何平均值和几何平均值乘以/除以几何标准偏差，以误差条表示)。

图9d描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS的体内临床研究中在0至96小时内所获得的阿塞那平-葡糖苷酸血浆浓度(几何平均值和几何平均值乘以/除以几何标准偏差，以误差条表示)。

图9e描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS的体内临床研究中在0至108小时内所获得的N-去甲基-阿塞那平血浆浓度(几何平均值和几何平均值乘以/除以几何标准偏差，以误差条表示)。

具体实施方式

TTS结构

本发明涉及用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有阿塞那平的自粘层结构。

自粘层结构含有治疗有效量的阿塞那平，并且包括A)背衬层和B)含有阿塞那平的基质层，其由包含1.阿塞那平、2.聚合物和3.中链甘油三酯的基质层组合物组成。

因此，用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统包括含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包括：

A)背衬层；

B)含有阿塞那平的基质层，其由包含以下的基质层组合物组成：

1.阿塞那平；

2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；和

3.中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1％至14％。

特别地，背衬层基本上是阿塞那平不可渗透的。

根据本发明的TTS可以是基质型TTS或贮库型TTS，并且优选是基质型TTS。

在这种基质型TTS中，阿塞那平，并且优选治疗有效量的阿塞那平被包含在含有阿塞那平的基质层中。这种基质型TTS中的自粘层结构可以包括一个或多个另外的层，诸如皮肤接触层。在这种另外的层中，可以包含或可以不包含活性剂。如上所述，皮肤接触层，即使被制成不含活性剂的层，在平衡后也可包含阿塞那平，然后也可被视为(另外的)基质层。另外的层和含有阿塞那平的基质层可以包含相同的聚合物或不同的聚合物。含有阿塞那平的基质层和一个或多个另外的层中的任一层可以彼此直接接触或被诸如控速膜的膜分开。如果通过层压两个具有基本上相同组成的含有阿塞那平的基质层来制备含有阿塞那平的层，则将所得双层视为一个基质层。

在某些实施方案中，自粘层结构包括位于背衬层与基质层之间的附加贮库层，以及位于附加贮库层与基质层之间的另外的控速膜。

在具体的实施方案中，根据本发明的自粘层结构包括附加皮肤接触层。附加皮肤接触层是自粘的，并且在施用期间在自粘层结构与患者皮肤之间提供粘合性。

在此类实施方案中，自粘层结构可以包含或可以不包含位于基质层与附加皮肤接触层之间的膜，其中所述膜优选为控速膜。

在另一个实施方案中，根据本发明的自粘层结构不包括附加皮肤接触层。然后在施用期间通过其他方式在自粘层结构与患者皮肤之间提供足够粘合性，例如含有阿塞那平的基质层和/或粘合剂层。

因此，根据本发明的某些实施方案，TTS还可包括粘合剂覆层或不包括粘合剂覆层，并且优选不包括粘合剂覆层。此粘合剂覆层特别地大于含有阿塞那平的自粘层结构，并附接于其上以增强透皮治疗系统的总体粘合特性。所述粘合剂覆层还包括背衬层。所述粘合剂覆层的面积增加了TTS的总体尺寸，但没有增加释放面积。粘合剂覆层包括选自以下的组的自粘聚合物或自粘聚合物混合物：丙烯酸聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、聚硅氧烷及其混合物，所述含有自粘聚合物或自粘聚合物混合物可以与包含在活性剂的自粘层结构中的任何聚合物或聚合物混合物相同或不同。

根据本发明的自粘层结构通常位于可剥离保护层(离型衬垫)上，在施加至患者皮肤表面之前即刻从所述可剥离保护层上移除。因此，TTS还可包括离型衬垫。以这种方式保护的TTS通常储存在接缝密封袋中。包装可以是儿童安全的和/或老人友好型的。

基质层和基质层组合物

如以上更详细地概述的，本发明的TTS包括自粘层结构，其包括由基质层组合物组成的含有阿塞那平的基质层。

基质层组合物包含：

1.阿塞那平；

2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；和

3.中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1％至14％。

在本发明的一个具体实施方案中，基质层组合物包含阿塞那平和选自丙烯酸聚合物的聚合物，其中透皮治疗系统的释放面积为5至100cm

在本发明的某些实施方案中，释放面积在以下范围内：5至100cm

在本发明的某些实施方案中，基质层的面积重量在90至230g/m

不希望受理论的束缚，据信良好的体外皮肤渗透尤其是通过包含在TTS中的阿塞那平的量实现的，所述量可以通过调节含有阿塞那平的层诸如基质层的浓度和/或面积重量双向控制。

因此，在本发明的某些实施方案中，透皮治疗系统每单位释放面积含有至少0.70mg/cm

特别地，透皮治疗系统含有0.70mg/cm

在本发明的某些实施方案中，基质层组合物是压敏粘合剂组合物。基质层组合物可包含第二聚合物，或者可包含两种或更多种其他聚合物。

根据本发明的某些实施方案，基质层组合物中的总聚合物含量在基质层组合物的60％至95％、优选70％至90％、并且更优选75％至85％的范围内。在任何情况下，基质层包含足量的聚合物以提供足够的内聚力。

根据某些实施方案，TTS中，特别是TTS的基质层中，所含的阿塞那平的量在5至100mg、优选10至80mg、并且最优选15至60mg的范围内。

在某些实施方案中，透皮治疗系统的释放面积为5至100cm

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含基质层组合物的10％的量的棕榈酸异丙酯，优选不包含基质层组合物的5％-15％的量的棕榈酸异丙酯，并且最优选不包含棕榈酸异丙酯。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含基质层组合物的5％的量的肉豆蔻酸异丙酯，优选不包含基质层组合物的1％-10％的量的肉豆蔻酸异丙酯，并且最优选不包含肉豆蔻酸异丙酯。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含基质层组合物的10％-20％的量的乙基纤维素，并且优选不包含乙基纤维素。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含氯化氢。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含乙酸钠或二乙酸钠。在又一实施方案中，含有阿塞那平的层不包含二羧酸碱金属盐。在又一实施方案中，含有阿塞那平的层不包含马来酸碱金属盐。

在本发明的某些实施方案中，基质层组合物不包含基质层组合物的大于50％的量的任何聚硅氧烷和聚异丁烯。

在某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂覆组合物获得，其中所述涂覆组合物中不包含盐酸。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层不包含甲苯。

在本发明的某些实施方案中，含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的不含甲苯的涂覆组合物获得。

阿塞那平

根据本发明，自粘层结构含有治疗有效量的阿塞那平，并且自粘层结构包括含有阿塞那平的基质层，所述基质层由包含阿塞那平的基质层组合物组成。

虽然根据本发明，活性剂可以质子化或游离碱形式存在于TTS中，但游离碱形式是优选的。

因此，在某些实施方案中，基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式包括在内。

在某些实施方案中，基质层组合物可通过掺入呈游离碱形式的阿塞那平而获得。

特别地，基质层中至少90mol％、优选至少95mol％、更优选至少98mol％、并且最优选至少99mol％的阿塞那平以游离碱的形式存在。

基质层中的阿塞那平可以完全溶解，或者基质层组合物可以含有阿塞那平颗粒，优选由阿塞那平游离碱构成。

如上所述，TTS中阿塞那平的量被认为对于活性物的良好释放是重要的，并且可以例如通过阿塞那平浓度来调节。因此，在某些实施方案中，基质层组合物中阿塞那平的量在基质层组合物的2％至20％、优选3％至15％、并且更优选4％至12％的范围内。

在某些实施方案中，阿塞那平具有通过定量HPLC测定的至少95％、优选至少98％、并且更优选至少99％的纯度。定量HPLC可以用具有UV检测的反相HPLC进行。特别地，如果等度进行HPLC，则可以使用以下条件：

柱：十八烷基相acc.Ph.Eur.2.2.29(USP相L1)

Kromasil C18 125mm x 4.0mm；5μm或等效物

流动相：0.05摩尔KH

(TEA＝三乙胺)

梯度：等度

流量：1.0ml

进样量：30μl

柱温：40℃

波长：225nm、270nm和3-D场；在270nm处进行评估

运行时间：10分钟

此外，如果以梯度进行HPLC，则可以使用以下条件：

柱：十八烷基相acc.Ph.Eur.2.2.29(USP相L1)

Kinetex C18 EVO 100mm x 4.6mm；2.1μm或等效物

流动相：A：0.02摩尔KH

B：0.02摩尔KH

流量：0.7ml

进样量：30μl

柱温：40℃

波长：225nm、270nm和3-D场；在225nm处进行评估

运行时间：32分钟

梯度曲线：0.00分钟：A：100％B：0％

12.00分钟：A：40％B：60％

18.00分钟：A：0％B：100％

27.00分钟：A：0％B：100％

27.01分钟：A：100％B：0％

32.00分钟：A：100％B：0％

聚合物

如上所述，根据本发明的TTS包括自粘层结构，其包括由基质层组合物组成的含有阿塞那平的基质层，其中所述基质层组合物包含聚合物。

此聚合物为基质层提供足够的内聚力。根据某些实施方案，聚合物还可提供足够的粘合性。在那些实施方案中，聚合物选自压敏粘合剂聚合物。

在一个优选的实施方案中，聚合物选自压敏粘合剂聚合物。

适合作为根据本发明的聚合物的聚合物是丙烯酸聚合物。

相应的商业产品可以例如以商品名Duro-Tak

丙烯酸聚合物包含或不包含官能团。

相应的商业产品可以例如以商品名Duro-Tak

在某些实施方案中，聚合物选自包含官能团的丙烯酸聚合物，其中所述官能团选自羟基接头、羧酸基团、中和的羧酸基团及其混合物。优选地，官能团限于羟基基团。

在某些实施方案中，聚合物选自不包含羧酸基团或中和的羧酸基团或这两种基团的丙烯酸聚合物，并且优选地，聚合物选自不包含酸性基团的丙烯酸聚合物。

在其他优选的实施方案中，聚合物选自包含羟基基团但不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物，并且更优选地，聚合物是基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物。

这种基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物可以以商品名Duro-Tak

在某些其他实施方案中，聚合物选自不包含羟基基团其不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物，并且优选地，聚合物选自不包含官能团的丙烯酸聚合物。

在其他优选的实施方案中，聚合物是基于丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯和叔辛基丙烯酰胺的共聚物，并且其可以以商品名Duro-Tak

在其他优选的实施方案中，聚合物是基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，其可以以商品名Duro-Tak

在某些优选的实施方案中，聚合物的量在基质层组合物的50％至90％、优选60％至85％并且更优选65％至80％的范围内。在基质层组合物不包含一种或多种任何其他另外的聚合物的情况下，这些量是特别优选的。

然而，基质层组合物也可以包含一种或多种另外的聚合物，并且特别地可以包含前述聚合物中的一种作为一种或多种另外的聚合物。

也可以添加另外的聚合物和添加剂以增强内聚力和/或粘合性。特别感兴趣的是具有增强的吸水能力的聚合物，因为较高的吸水性和/或吸湿性有助于维持/改善基质层的粘合特性。

因此，在某些实施方案中，基质层组合物包含另外的聚合物，其选自提供改善的基质层的吸水性和/或吸湿性的聚合物。此类聚合物是本领域众所周知的。其中，特别合适和优选的是聚乙烯吡咯烷酮，并且特别是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。

术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮，其至少在乙醇中，还优选在水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2丙二醇、1,4丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中，溶解超过10％。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF提供的

在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP中的“聚维酮”专题由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算得到的值。

因此，在某些实施方案中，基质层组合物包含另外的聚合物，其中另外的聚合物是K值在选自由以下组成的范围组的范围内的聚乙烯吡咯烷酮

9至15，并且优选10.2至13.8，

15至20，并且优选15.3至18.4，

20至27，并且优选22.5至27.0，

27至35，并且优选27.0至32.4，以及

75至110，并且优选81.0至97.2，

或其任何混合物，并且更优选为K值在27.0至32.4或81.0至97.2的范围内的聚乙烯吡咯烷酮，及其任何混合物，并且最优选为K值在27.0至32.4范围内的聚乙烯吡咯烷酮。

另外的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，并且优选地为可溶性聚乙烯吡咯烷酮，例如可以以基质层组合物的0％至20％、优选基质层组合物的5％至15％、并且更优选以基质层组合物的约10％的量存在。

其他聚合物特别地减少冷流，并因此也适合作为另外的聚合物。聚合物基质可能表现出冷流，因为此类聚合物组合物尽管具有非常高的粘度，但常常表现出非常缓慢地流动的能力。因此，在储存期间，基质可以在背衬层的边缘上一定程度地流动。这是储存稳定性的问题，并且可以通过添加某些聚合物来防止。碱性丙烯酸酯聚合物(例如EudragitE100，其是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)可例如用于减少冷流。因此，在某些实施方案中，基质层组合物另外包含碱性聚合物，特别是胺官能化丙烯酸酯，例如Eudragit E100。

根据某些实施方案，基质层组合物中总聚合物含量在基质层组合物的60％至97％、优选70％至95％、并且更优选75％至90％的范围内。

中链甘油三酯

如上所述，根据本发明的TTS包括自粘层结构，其包括由基质层组合物组成的含有阿塞那平的基质层，其中所述基质层组合物包含中链甘油三酯。

中链甘油三酯被包含作为增粘剂，并且提供改善的基质层对皮肤的粘合性。发明人惊奇地发现，可以将足量的中链甘油三酯添加到包含丙烯酸聚合物的含有阿塞那平的基质层组合物中，而不损害皮肤渗透性能。

因此，基质层组合物包含基质层组合物的0.1％至14％的量的中链甘油三酯。在某些实施方案中，基质层组合物包含基质层组合物的1％至13％、优选基质层组合物的3％至12％、更优选基质层组合物的5％至12％、并且最优选基质层组合物的约10％的量的中链甘油三酯。就粘合性而言，优选大量的中链甘油三酯，但是在太高的浓度下内聚特性可能变得不足。

中链甘油三酯是衍生自甘油和三种中链脂肪酸的酯。甘油三酯的特性取决于脂肪酸组成，即基于中链甘油三酯中存在的所有脂肪酸衍生的部分的组成(这意味着基于一个辛酸、一个癸酸和一个十二烷酸的3分子甘油三酯的脂肪酸组成，各自与仅基于辛酸的第一甘油三酯、仅基于癸酸的第二甘油三酯和仅基于十二烷酸的第三甘油三酯的混合物的脂肪酸组成相同)。

在某些实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下一种或多种组成

(i)己酸、

(ii)辛酸、

(iii)癸酸、

(iv)十二烷酸和

(v)十四烷酸。

在某些优选的实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成

(i)0％至5％己酸、

(ii)40.0％至90.0％辛酸、

(iii)10.0％至55.0％癸酸、

(iv)0％至5％十二烷酸和

(v)0％至2％十四烷酸。

优选地，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)50.0％至80.0％辛酸、

(iii)20.0％至45.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸。

在上述某些实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)50.0％至65.0％辛酸、

(iii)30.0％至45.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸，

在上述某些其他实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)65.0％至80.0％辛酸、

(iii)20.0％至35.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸。

中链甘油三酯还可具有某些酸值、过氧化物值和/或羟基值。

即，在某些实施方案中，中链甘油三酯的酸值为0.5mg KOH/g或更低，优选0.2mgKOH/g或更低，并且最优选0.1mg KOH/g或更低。

在某些其他实施方案中，中链甘油三酯的过氧化物值为5.0mequi O/kg或更低，优选2.0mequi O/kg或更低，并且最优选1.0mequi O/kg或更低。

在又其他实施方案中，中链甘油三酯的羟基值为10mg KOH/g或更低，优选8.0mgKOH/g或更低，并且最优选5.0mg KOH/g或更低。

其他添加剂

根据本发明的TTS的基质层组合物还可以包含其他赋形剂或添加剂，所述赋形剂或添加剂选自由以下组成的组：另外的聚合物(参见上文)、交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透促进剂(即在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层屏障特性的物质)、pH调节剂和防腐剂。特别优选的添加剂是增粘剂和稳定剂。此类添加剂可以以每种添加剂占基质层组合物的0.001％至15％的量存在于含有阿塞那平的层中。在某个实施方案中，所有添加剂的总量为基质层组合物的0.001％至25％。在下文中，在给出指定添加剂的量的范围的情况下，这种范围是指每种单独的添加剂的量。

应当注意的是，在药物制剂中，制剂组分根据其理化和生理特性以及根据其功能进行分类。这特别意味着属于一类的物质或化合物不排除属于另一类的制剂组分。例如，某种聚合物可以是结晶抑制剂，也可以是增粘剂。一些物质可以例如是典型的柔软剂，但同时用作渗透促进剂。技术人员能够基于其常识来确定某种物质或化合物属于哪一类或哪几类制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，但是，这些细节不应理解为是排他性的。在本说明书中未明确列出的其他物质也可以根据本发明使用，并且就一类制剂组分明确列出的物质和/或化合物在本发明的意义上不排除用作另一种制剂组分。

交联剂可以选自由以下组成的组：铝和钛交联剂，诸如乙酰丙酮铝、乙酰丙酮钛或聚钛酸丁酯，并且优选为钛交联剂。交联剂的量可在基质层组合物的0.005％至1％、并且优选0.01％至0.1％的范围内。基质层组合物还可包含自交联的聚合物，即包含在加热时反应的交联官能团，诸如缩水甘油基基团。根据另一具体实施方案，基质层组合物包含如上所述的交联剂和自交联聚合物。

在一个实施方案中，基质层组合物还包含增溶剂。增溶剂优选改善阿塞那平在含有阿塞那平的层中的溶解度。优选的增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，例如甘油单亚油酸酯，中链甘油酯和中链甘油三酯，通过蓖麻油与环氧乙烷反应制备的非离子增溶剂，及其进一步包含脂肪酸或脂肪醇的混合物；纤维素和甲基纤维素及其衍生物，例如羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；各种环糊精及其衍生物；非离子三嵌段共聚物，其具有聚氧丙烯的中心疏水链，侧接称为泊洛沙姆的聚氧乙烯的两个亲水链；基于聚乙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物，也简称为PVAc-PVCap-PEG并称为

然而，下文提到的渗透促进剂也可以用作增溶剂。此外，结晶抑制剂也可以用作增溶剂。

填充剂诸如硅胶、二氧化钛和氧化锌可以与聚合物结合使用，以便以期望的方式影响某些物理参数，诸如内聚力和粘结强度。

在要求基质层具有自粘特性和选择提供/不提供足够自粘特性的一种或多种聚合物的情况下，添加增粘剂。本发明的基质层组合物包含中链甘油三酯作为增粘剂。然而，基质层组合物可包含一种或多种另外的增粘剂，其可选自聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯及其混合物。在某些实施方案中，基质层组合物包含基质层组合物的5％至15％的量的另外的增粘剂。

在某些实施方案中，基质层组合物包含稳定剂，其选自偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其酯衍生物、丁基化羟基甲苯、生育酚及其酯衍生物诸如乙酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯以及其任何组合。在本申请涉及偏亚硫酸氢钠的情况下，认为包括任何其他亚硫酸盐或亚硫酸氢盐作为替代实施方案。

在某些实施方案中，通过α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯的协同组合改善了本发明制剂在阿塞那平含量和降解方面的稳定性。

因此，在某些实施方案中，基质层组合物包含基质层组合物的0.01至2％的量的α-生育酚和基质层组合物的至少0.01％的量的棕榈酸抗坏血酸酯作为稳定剂。

一般来讲，对于α-生育酚，基质层组合物可以包含α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01％至2％、优选基质层组合物的至少0.025％，并且/或者其量为基质层组合物的高达1.5％或0.75％、优选高达0.5％、并且更优选高达0.1％，并且最优选其量为基质层组合物的约0.05％。

一般来讲，对于棕榈酸抗坏血酸酯，基质层组合物可包含棕榈酸抗坏血酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％、优选基质层组合物的至少0.02％、更优选基质层组合物的至少0.08％、并且最优选基质层组合物的至少0.15％，并且/或者其量为基质层组合物的高达2.0％或1.0％、优选高达0.6％，并且最优选其量为基质层组合物的0.2％至0.4％。

优选地，基质层组合物还包含基质层组合物的0％至0.5％、优选0.01％至0.2％、并且更优选0.05％至0.15％的量的偏亚硫酸氢钠作为稳定剂。特别优选地，基质层组合物还包含基质层组合物的约0.11％的量的偏亚硫酸氢钠作为稳定剂。在某些实施方案中，基质层组合物可包含一种或多种其他稳定剂，其选自羧酸，特别是支链或直链烷基单、二或三羧酸，优选支链或直链C4至C16单羧酸，并且更优选异壬酸或庚酸，并且最优选3,5,5-三甲基己酸及其任何组合。

在一个实施方案中，基质层组合物还包含软化剂/增塑剂。示例性软化剂/增塑剂包括具有6至20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的醇、甘油三酯和聚乙二醇。

在一个实施方案中，基质层组合物还包含护肤物质。此类物质可用于避免或减少皮肤刺激，如通过使用皮肤反应评分对皮肤的评估所确定的。合适的护肤物质包括甾醇化合物，诸如胆固醇、右泛醇、α-红没药醇和抗组胺剂。护肤物质优选以基质层组合物的1％至10％的量使用。

在某些实施方案中，基质层组合物包含渗透促进剂，其选自二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、二甲基丙烯脲以及丙二醇单酯和脂肪酸二酯的混合物。丙二醇单酯和脂肪酸二酯的这种混合物是可商购获得的，例如以商品名Capryol，它是单辛酸丙二醇酯(II型)，丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物，其具有>90％单酯和<10％二酯的比率，其中脂肪酸主要由辛酸组成。

在某些其他实施方案中，基质层组合物不包含选自油酸、油醇及其混合物的渗透促进剂，并且特别是基质层组合物根本不包含渗透促进剂。在另一个实施方案中，基质层组合物不包含乙酸钠或二乙酸钠。在又一实施方案中，含有阿塞那平的层不包含二羧酸碱金属盐。在又一实施方案中，基质层组合物不包含马来酸碱金属盐。

根据本发明的基质层组合物可以包含pH调节剂。优选地，pH调节剂选自胺衍生物、无机碱衍生物、分别具有碱性和酸性官能团的聚合物。

释放特征

根据本发明的TTS被设计用于向体循环透皮施用阿塞那平持续预定的延长时间段。

在一方面，根据本发明的TTS在至少24小时的施用期间、优选在至少48小时的施用期间、更优选在至少72小时的施用期间、并且最优选在至少84小时的施用期间提供0.5至20mg/天、0.5至20mg/24小时、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24小时、0.021至0.833mg/小时或21至833μg/小时，优选1.0至15mg/天、1.0至15mg/24小时、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24小时、0.042至0.625mg/小时或42至625μg/小时，并且更优选2.0至10mg/天、2.0至10mg/24小时、2,000至10,000μg/天、2,000至10,000μg/24小时、0.083至0.417mg/小时或83至417μg/小时的平均释放速率。

根据某些实施方案，如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，根据本发明的TTS在第48小时或第72小时提供了1μg/(cm

在本发明的具体实施方案中，如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，如上所述根据本发明的TTS提供了如下阿塞那平的皮肤渗透速率：

前8小时为0μg/(cm

第8小时至第24小时为2μg/(cm

第24小时至第32小时为3μg/(cm

第32小时至第48小时为3μg/(cm

第48小时至第72小时为2μg/(cm

在某些实施方案中，如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，根据本发明的透皮治疗系统在48小时的时间段内提供了0.05mg/cm

在某些实施方案中，如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，根据本发明的透皮治疗系统在72小时的时间段内提供了0.1mg/cm

治疗方法/医疗用途

根据本发明的一个具体方面，根据本发明的TTS用于治疗方法，并且特别是用于治疗人类患者的方法。

在某些实施方案中，根据本发明的TTS优选用于治疗精神病的方法，并且更优选用于治疗选自精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症的一种或多种病状的方法，特别是用于治疗人类患者的精神分裂症和/或双相型障碍的方法，并且特别是用于治疗人类患者的双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法。

在某些实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗成人或10至17岁的儿科患者的双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法。在某些实施方案中，根据本发明的TTS在治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中用作锂或丙戊酸盐的辅助治疗。在某些实施方案中，根据本发明的TTS在治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中用作维持性单一疗法治疗。

TTS还可用于治疗方法，其给药间隔为至少24小时或1天、至少48小时或2天、或至少72小时或3天，和/或给药间隔为至多168小时或7天、至多120小时或5天、或至多96小时或4天。给药间隔特别可以为24小时或1天、48小时或2天、或84小时或3.5天。

因此，本发明还涉及用于以每天一次的TTS更换模式(给药间隔为24小时或1天)、每周两次的TTS更换模式(给药间隔为84小时或3.5天)或每周一次的TTS更换模式(给药间隔为168小时或7天)进行全天候治疗的治疗方法的TTS，并且特别是用于治疗精神分裂症和/或双相型障碍、特别是双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法的TTS。

根据本发明的TTS还优选用于治疗患者的方法，其中相对于等剂量的舌下阿塞那平，透皮治疗系统减少了至少一种阿塞那平相关的副作用。

相对于等效剂量的舌下阿塞那平应被理解为当使用基本上导致相同的阿塞那平血浆暴露量的透皮和舌下阿塞那平剂量时，在临床研究中副作用的发生率和强度的比较。

在另一个实施方案中，根据本发明的TTS还可以用于相对于等效剂量的舌下阿塞那平在患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法。

在这种治疗患者的方法中或在这种减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法中，以及在用于治疗方法的所有透皮治疗系统中，用于减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法的透皮治疗系统以及治疗方法和减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，以下一般可进一步适用：

(i)至少一种阿塞那平相关的副作用特别是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合。

(ii)当这些副作用减少时，在一个实施方案中，本发明的方法和用于所述方法的透皮治疗系统特别适用于罹患这种病状，即罹患疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者。

(iii)此外，相对于等效剂量的舌下阿塞那平，至少一种阿塞那平相关的副作用的发生率可降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，至少一种阿塞那平相关的副作用的强度可降低。副作用的强度可以例如通过按照指示“轻度”、“中度”或“重度”强度的量表对副作用进行分类来确定，并且可以通过比较中值强度来量化强度的降低。

(iv)在此类实施方案中，至少一种阿塞那平相关的副作用可以是疲劳，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的发生率可降低至少约30％或至少约40％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳强度可降低。

(v)替代地，至少一种阿塞那平相关的副作用可能是头晕，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，头晕发生率可以降低至少约30％或至少约40％、至少约70％或至少约80％。

关于副作用的类型，应当注意的是，疲劳和嗜睡虽然指定临床上不同的病状但具有共同和/或相似的症状，并因此可能难以区分，特别是如果长期不随访的话。

根据另一个具体方面，本发明还涉及一种治疗方法，特别是治疗人类患者的方法。

本发明特别涉及治疗精神病的方法，并且特别涉及治疗选自精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症的一种或多种病状的方法，并且优选涉及治疗人类患者的精神分裂症和/或双相型障碍、并且特别是双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法，其包括向人类患者皮肤施加根据本发明的透皮治疗系统。

在某些实施方案中，本发明还涉及治疗成人或10至17岁的儿科患者的双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法。在某些实施方案中，本发明还涉及作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法。在某些实施方案中，本发明还涉及治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中的维持性单一疗法治疗。

本发明还涉及通过向人类患者皮肤施加根据本发明的透皮治疗系统至少24小时或1天、至少48小时或2天、或至少72小时或3天、和/或至多168小时或7天、至多120小时或5天、或至多96小时或4天的治疗方法。可以特别地向人类患者皮肤施加根据本发明的透皮治疗系统24小时或1天、48小时或2天、或84小时或3.5天。

因此，本发明还涉及以每天一次TTS的更换模式(给药间隔为24小时或1天)、每周两次的TTS更换模式(给药间隔为84小时或3.5天)或每周一次TTS更换模式(给药间隔为168小时或7天)进行全天候治疗的治疗方法。

在这种方法中，如前所述，相对于等效剂量的舌下阿塞那平，透皮治疗系统可以减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

在另一个实施方案中，本发明还涉及相对于等效剂量的舌下阿塞那平减少患者中的至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，所述方法包括施用根据本发明的透皮治疗系统。

本发明还涉及在用舌下阿塞那平疗法治疗的患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，所述方法包括

a)停止舌下阿塞那平疗法；和

b)向患者皮肤施用根据本发明的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统相对于等效剂量的舌下阿塞那平减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

在这种方法中，透皮治疗系统可以递送的阿塞那平的量与最初由舌下阿塞那平疗法提供的阿塞那平的量等效。

相对恒定的阿塞那平血浆浓度可以通过在人类受试者的体内临床研究中获得的若干药代动力学参数来描述。

因此，在某些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：

在施用的至少48小时或2天内通过透皮递送提供的平均释放速率为0.5至20mg/天、0.5至20mg/24小时、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24小时、0.021至0.833mg/小时或21至833μg/小时，优选1.0至15mg/天、1.0至15mg/24小时、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24小时、0.042至0.625mg/小时或42至625μg/小时，更优选2.0至10mg/天、2.0至10mg/24小时、2,000至10,000μg/天、2,000至10,000μg/24小时、0.083至0.417mg/小时或83至417μg/小时，或在施用的至少72小时或3天内通过透皮递送提供的平均释放速率为0.5至20mg/天、0.5至20mg/24小时、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24小时、0.021至0.833mg/小时或21至833μg/小时，优选1.0至15mg/天、1.0至15mg/24小时、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24小时、0.042至0.625mg/小时或42至625μg/小时，更优选2.0至10mg/天、2.0至10mg/24小时、2,000至10,000μg/天、2,000至10,000μg/24小时、0.083至0.417mg/小时或83至417μg/小时，或在施用的至少84小时或3.5天内通过透皮递送提供的平均释放速率为0.5至20mg/天、0.5至20mg/24小时、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24小时、0.021至0.833mg/小时或21至833μg/小时，优选1.0至15mg/天、1.0至15mg/24小时、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24小时、0.042至0.625mg/小时或42至625μg/小时，更优选2.0至10mg/天、2.0至10mg/24小时、2,000至10,000μg/天、2,000至10,000μg/24小时、0.083至0.417mg/小时或83至417μg/小时。

此外，在某些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：

通过透皮递送提供的AUC

通过透皮递送提供的AUC

通过透皮递送提供的AUC

更进一步，在某些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：

通过透皮递送提供的C

通过透皮递送提供的C

通过透皮递送提供的C

更进一步，在某些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：

通过透皮递送提供的C

在所有此类实施方案中，如前所述，TTS可以用于治疗人类患者的方法，其中相对于等效剂量的舌下阿塞那平，透皮治疗系统减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

制造方法

本发明还涉及一种用于透皮治疗系统的基质层以及相应的基质层结构和相应的TTS的制造方法。

根据本发明，用于透皮治疗系统的基质层的制造方法包括以下步骤：

1)在溶剂中至少混合组分阿塞那平、聚合物和中链甘油三酯以获得涂覆组合物；

2)将涂覆组合物涂覆到背衬层或离型衬垫或任何中间衬垫上；和

3)干燥涂覆的涂覆组合物以形成基质层。

在这种制造方法中，优选在步骤1)中，将阿塞那平溶解以获得涂覆组合物。

在上述方法中，优选地溶剂选自醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，以及非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、正庚烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物，并且更优选选自乙醇和乙酸乙酯。

在某些实施方案中，上述方法中的聚合物是丙烯酸聚合物，并且优选基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，其以溶液形式提供，并且优选以在乙酸乙酯、正庚烷、庚烷、甲醇、乙醇或其任何混合物中的溶液形式提供，所述溶液的固体含量为30至60重量％。

在某些优选的实施方案中，聚合物是丙烯酸聚合物，并且聚合物是交联的。如以上详细概述的，可商购获得的丙烯酸聚合物可以以含有或不含交联剂的溶液提供。另外，可以在制造方法的步骤1)中添加另外的交联剂(即不与聚合物一起的交联剂)。

因此，在某些实施方案中，在步骤1)中使用另外的交联剂来获得涂覆组合物，其中交联剂优选为铝或钛交联剂。在替代实施方案中，在步骤1)中不使用另外的交联剂来获得涂覆组合物。

在步骤1)中如果使用具有交联剂的聚合物溶液和/或如果使用另外的交联剂，则使聚合物交联。在替代实施方案中，聚合物是丙烯酸聚合物，并且聚合物未交联。

在步骤3)中，干燥优选在室温和/或65℃至100℃、更优选70℃至90℃的温度下以一个或多个循环进行。

实施例

现在将参考所附的实施例更全面地描述本发明。然而，应理解，以下描述仅是说明性的，而不应以任何方式限制本发明。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可能由于制造差异而略有变化。

实施例1A和参考实施例1B和1C

涂覆组合物

实施例1a以及参考实施例1b和1c的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表1.1中。配方基于重量百分比，也如表1.1所示。

表1.1

涂覆组合物的制备

对于实施例1a，在不锈钢容器中装入α-生育酚。加入中链甘油三酯、丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于参考实施例1b和1c，在烧杯中装入α-生育酚、阿塞那平和乙醇。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

实施例1a和参考实施例1b的涂覆组合物的涂覆

将所得的含有阿塞那平的涂覆组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯膜(一侧硅化，厚度为75μm，可用作离型衬垫)上并在室温下干燥约10分钟并在80℃下干燥20分钟。涂覆厚度分别给出136.8g/m

涂覆组合物的涂覆，参考实施例1c

将所得的含有阿塞那平的涂覆组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯膜(硅化，厚度为100μm，可用作离型衬垫)上，并在室温下干燥约10分钟并在80℃下干燥20分钟。涂覆厚度给出111.3g/m

TTS的制备(涉及所有实施例)

然后从含有阿塞那平的自粘层结构中冲压出单独系统(TTS)。在具体的实施方案中，如上所述的TTS可以具有更大表面积的另外的自粘层，其优选具有圆角，包含不含活性剂的压敏粘合剂基质层。当TTS仅基于其物理特性不能充分粘附到皮肤和/或当含有阿塞那平的基质层为了避免浪费而具有明显的拐角(正方形或矩形)时，这是有利的。然后，如本领域中常规的那样，即在保护性气氛下，通过用氮气冲洗，冲压出TTS并将其密封到初级包装材料的袋中。

皮肤渗透速率的测量

根据实施例1a以及参考实施例1b和1c制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率根据OECD指南(2004年4月13日修正)通过体外实验采用7.0ml Franz扩散池来确定。使用来自整容手术(女性腹部，出生于1955年)的裂厚人类皮肤。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出面积为1.151cm

表1.2

*：与所有其他实施例一样，本实施例中的标准偏差是基于n-方法计算的。

阿塞那平的利用

根据72小时的累积渗透量和初始阿塞那平含量计算72小时的阿塞那平的利用。结果在表1.3和图1b中示出。

表1.3

体外实验表明，对于包含大量中链甘油三酯作为增粘剂的根据本发明的某些实施方案的制剂，可以惊奇地维持先前开发的参考制剂(参考实施例1b和1c)的良好的皮肤渗透速率以及阿塞那平的利用。参考实施例1b和1c对应于参考实施例2d的制剂(不同之处在于面积重量更高)，已对其进行了成功的体内临床研究(见下文)。

实施例2A、2B和参考实施例2C、2D

涂覆组合物

实施例2a和2b以及参考实施例2b和2d的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表2.1中。配方基于重量百分比，也如表2.1所示。

表2.1

*标签面积重量

涂覆组合物的制备

对于实施例2a，在烧杯中装入α-生育酚。加入棕榈酸抗坏血酸酯、中链甘油三酯和焦亚硫酸钠溶液。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于实施例2b，在烧杯中装入阿塞那平。将α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液、丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于参考实施例2c和2d，在不锈钢容器中装入α-生育酚。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

实施例2a和2b的涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。对于实施例2b，涂覆厚度给出了133.0的面积重量。对于实施例2a，产生了面积重量在140.2与143.8g/m

参考实施例2c和2d的涂覆组合物的涂覆

将所得的含有阿塞那平的涂覆组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯膜(一侧硅化，厚度为75μm，可作为离型衬垫)上并在80℃下干燥约15分钟。涂覆厚度根据标签要求给出了约140g/m

TTS的制备

对于实施例2a和2b，参见实施例1。对于参考实施例2c和2d，从含有阿塞那平的自粘层结构中冲压出10cm

稳定性测量

对实施例2a以及参考实施例2c和2d在不同的测试条件下进行长期储存稳定性测试，即在25℃和60％相对湿度(RH)，以及在40℃和75％RH下储存。根据ICH稳定性指南Q1A(R2)进行本文公开的所有稳定性测量(即，涉及所有实施例和参考实施例)。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。在整个说明书中，其他相关物质的量均根据ICH稳定性指南Q1A(R2)列出。结果在表2.2至2.7中示出。所有相关(即可能的降解产物)物质的总和的曲线图如图2a和2b所示。

表2.2

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表2.3

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表2.4

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表2.5

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表2.6

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表2.7

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

稳定性数据表明，在本发明的某些实施方案中，与先前开发的参考制剂(参考实施例2c和2d)相比，在阿塞那平碱的量(特别是关于储存后剩余的阿塞那平碱的量)以及所有相关(即可能的降解产物)物质的总和方面，初始稳定性以及储存稳定性都得到了显著改善。

实施例3A-E

涂覆组合物

实施例3a-e的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表3.1中。配方基于重量百分比，也如表3.1所示。

表3.1

涂覆组合物的制备

如实施例2a所述制备实施例3a的涂覆组合物。

对于实施例3b和3c，在烧杯中装入α-生育酚。按此顺序加入中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液和丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于实施例3d和3e，在烧杯中装入α-生育酚。按此顺序加入中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液、丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了149.7g/m

TTS的制备

参见实施例1。

稳定性测量

对实施例3a至3c在不同的测试条件下进行长期储存稳定性测试，即在25℃和60％相对湿度(RH)，以及在40℃和75％RH下储存。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表3.2至3.7中示出。所有相关(即可能的降解产物)物质的总和的曲线图如图3a和3b所示。

此外，以相同的方式，分别测定在5℃下(如上所述在N

表3.2

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.3

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.4

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.5

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.6

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.7

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

表3.8

*n.d.＝未检测到，LOR＝报告限值(0.1％)

稳定性数据表明，在本发明的某些实施方案中，TTS提供了优异的初始以及储存稳定性。

实施例4A和B

涂覆组合物

实施例4a和4b的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表4.1中。配方基于重量百分比，也如表4.1所示。

表4.1

涂覆组合物的制备

如实施例2b所述制备实施例4a的涂覆组合物。

对于实施例4b，在烧杯中装入阿塞那平。将α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、中链甘油三酯，焦亚硫酸钠溶液、丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了143.2g/m

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透速率的测量

根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率根据OECD指南(2004年4月13日修正)通过体外实验采用7.0ml Franz扩散池确定。使用来自整容手术(女性腹部，出生于1982年)的裂厚人类皮肤。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出面积为1.188cm

表4.2

*：与所有其他实施例一样，本实施例中的标准偏差是基于n-方法计算的。

阿塞那平的利用

根据72小时的累积渗透量和初始阿塞那平含量计算72小时的阿塞那平的利用。结果在表4.3和图4b中示出。

表4.3

体外实验表明，对于包含大量中链甘油三酯作为增粘剂以及稳定剂的指定组合的根据本发明的某些实施方案的制剂，可以惊奇地保持先前开发的参考制剂(参考实施例1c)的良好的皮肤渗透速率以及阿塞那平的利用。参考实施例1c对应于参考实施例2d的制剂(不同之处在于面积重量更高)，已对其进行了成功的体内临床研究(见下文)。

参考实施例5A-C

涂覆组合物

参考实施例5a、5b和5c的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表5.1中。配方基于重量百分比，也如表5.1所示。

表5.1

涂覆组合物的制备

在烧杯中装入棕榈酸抗坏血酸酯。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了150.9g/m

TTS的制备

参见实施例1。

稳定性测量

研究了在40℃和75％RH下储存2.5个月的参考实施例5a至5c的TTS以及在25℃和60％RH下储存12个月的参考实施例5a和5c的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表5.2和5.3以及图5a和5b中示出。

表5.2

*LOR＝报告限值(0.1％)

表5.3

*LOR＝报告限值(0.1％)

参考实施例5a-c的稳定性数据表明，棕榈酸抗坏血酸酯的存在和某些较高量对包含基于丙烯酸粘合剂且包含另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的基质层的阿塞那平制剂的初始以及储存稳定性具有积极影响。

参考实施例6A-D

涂覆组合物

参考实施例6a、6b、6c和6d的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表6.1中。配方基于重量百分比，也如表6.1所示。

表6.1

涂覆组合物的制备

对于参考实施例6a，在烧杯中装入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于参考实施例6b至6d，在烧杯中装入α-生育酚。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了144.2g/m

TTS的制备

参见实施例1。

稳定性测量

研究了在40℃和75％RH下储存2.5个月的参考实施例6a至6d的TTS以及在25℃和60％RH下储存12个月的参考实施例6a、6c和6d的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表6.2和6.3以及图6a和6b中示出。

表6.2

*LOR＝报告限值(0.1％)

表6.3

参考实施例6a-d的稳定性数据表明，α-生育酚的存在和某些较高量对包含基于丙烯酸粘合剂且包含另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的基质层的阿塞那平制剂的初始以及储存稳定性具有积极影响。

参考实施例7A-D

涂覆组合物

参考实施例7a、7b、7c和7d的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结于下表7.1中。配方基于重量百分比，也如表7.1所示。

表7.1

涂覆组合物的制备

对于参考实施例7a，在烧杯中装入纯化水，并加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

对于参考实施例7b至7d，在烧杯中装入焦亚硫酸钠溶液，并加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了147.7g/m

TTS的制备

参见实施例1。

稳定性测量

研究了在40℃和75％RH下储存2.5个月的参考实施例7a至7d的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表7.2和图7a中示出。

此外，在涂覆组合物制备几天后，也通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定参考实施例6a以及7a至7d的涂覆组合物的阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表7.3和图7b中示出。

表7.2

*LOR＝报告限值(0.1％)

表7.3

*LOR＝报告限值(0.1％)

参考实施例7a-d的稳定性数据表明，焦亚硫酸钠的存在和某些较高量对包含基于丙烯酸粘合剂且包含另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的基质层的阿塞那平制剂的初始稳定性具有积极影响。

参考实施例8A-E

涂覆组合物

参考实施例8a至8e的含有阿塞那平的涂覆组合物的配方总结在下表8.1中。配方基于重量百分比，也如表8.1所示。

表8.1

涂覆组合物的制备

对于参考实施例8a至8e，在烧杯中装入α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯，加入丙烯酸压敏粘合剂Duro-Tak

涂覆组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a和参考实施例1b。涂覆厚度分别给出了144.7g/m

TTS的制备

参见实施例1。

稳定性测量

研究了在40℃和75％RH下储存2.5个月以及在25℃和60％RH下储存12个月的参考实施例8a至8e的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并且基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算的阿塞那平含量，通过使用UV光度检测器的指定定量HPLC方法测定阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果在表8.2和8.3以及图8a和8b中示出。

表8.2

*LOR＝报告限值(0.1％)

表8.3

*LOR＝报告限值(0.1％)

参考实施例8a-e的稳定性数据表明，α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯对包含基于丙烯酸粘合剂且含有另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的基质层的阿塞那平制剂的初始以及储存稳定性的积极影响对于某些量的α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯具有协同作用。

体内临床研究

体内临床研究

进行体内临床试验以研究与舌下施用相比，参考实施例2c和2d的TTS的透皮施用后的阿塞那平的相对生物利用度。所述研究是根据起源于赫尔辛基宣言(Declaration ofHelsinki)的伦理原则进行的。

试验设计

所述试验在16名健康男性和女性受试者中以具有3个治疗、3个治疗期、固定治疗顺序的单一中心、I期、开放标签设计进行，从而比较参考实施例2c和2d中制备的TTS的单剂量透皮应用后与目前市售的舌下片剂(

对于每个受试者，试验由以下组成：

·流动筛选期，其中获得知情同意并评估受试者资格。根据筛选结果，将受试者纳入试验。

·治疗和观察期，由3个连续的治疗期(每个长度为若干天)组成。

·最后一次治疗结束后，进行一次流动随访。

关于3个连续治疗期，受试者在第1期的第一天接受5mg阿塞那平的舌下片剂b.i.d(＝每天两次)(参考)，在第2期中接受单剂量的在参考实施例2c中制备的TTS(3个TTS，每个10cm

选择试验群体

只有符合所有纳入标准和不符合排除标准中任一个的受试者被纳入治疗阶段。在筛选时评估标准，并在第1期的第1天进行重新检查。

纳入标准

受试者必须满足以下所有标准，才有资格参与治疗期。

1.在研究过程中能够理解并遵循说明书的受试者。

2.签署知情同意书。

3.白人。

4.年龄≥18岁且≤55岁。

5.不吸烟者。

6.根据医学和外科病史、身体检查、12导联心电图(ECG)、生命体征和临床实验室测试所确定的身体健康状况总体良好。

7.根据体重指数(BMI)在18.0至29.4kg/m

8.仰卧休息5分钟后测得的血压正常(收缩压(SBP)≥90≤139mmHg；舒张压≥55≤89mmHg)。

9.仰卧休息5分钟后测量的脉搏率≥50和≤99b/分钟。

10.ECG记录无临床显著异常。

11.第一次施用前至少7天没有发热或感染性疾病。

排除标准

为确保受试者健康并处于可比状态，应用以下排除标准。

生活方式限制

1.表明黄嘌呤消耗过多(每天超过5杯咖啡或等效物)。

2.酒精消耗超过中度(每天定期>35g酒精或每周定期>245g酒精)。

3.任何酗酒或吸毒史。

4.素食者。

5.阳性药物筛选。

6.酒精呼气测试阳性。

7.第一次给药前48小时内食用含黄嘌呤的食品或饮料以及葡萄汁或塞维利亚橙子。

8.第一次给药前72小时内食用炭烤食物、西兰花或抱子甘蓝。

先前药物

9.在第一次给药前4周(或相应的消除半衰期的至少10倍，以较长者为准)内使用除激素避孕药之外的任何药物(自用药或处方药)。

医学和外科病史

10.表现出任何急性或慢性活动性身体疾病。

11.关于药物过敏、哮喘、荨麻疹或其他严重过敏体质以及目前的花粉热的任何病史。

12.所研究剂型中任何组分的任何过敏史。

13.慢性胃炎或消化性溃疡的任何病史。

14.慢性或复发性代谢、肾、肝、肺、胃肠道、神经(尤其是癫痫发作史)、内分泌系统(尤其是糖尿病)、免疫、精神病或心血管疾病、肌病、皮肤病和出血倾向的任何病史。

15.吉尔伯特综合征。

16.第一次给药前7天内的任何胃肠道不适。

17.TTS施加部位的任何疤痕、痣、纹身、皮肤刺激或过度毛发生长。

18.在过去的12个月中，C-SSRS(Columbia Suicidal Severity Rating Scale，哥伦比亚自杀严重程度评定量表)上的2至5型的任何自杀想法(即主动自杀想法、有方法的主动自杀想法、有意图但没有具体计划的主动自杀想法、或有计划和意图的主动自杀想法)。

实验室检查

19.超出参考范围的与临床相关的实验室值(例如，提示未知疾病，并且需要研究者评估进一步的临床评估)，尤其是关于天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。

20.人免疫缺陷病毒(HIV)抗体/p24抗原的阳性测试。

21.乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性测试。

22.抗丙型肝炎病毒抗体(抗HCV)阳性测试。

其他

23.在签署本试验的知情同意书之前30天内献血。

24.参加临床研究的治疗阶段30天，或者在签署本试验的知情同意书之前被先前临床试验的随访期阻断。

25.有生育能力没有采用高效的节育方法的妇女。高效的节育方法的定义是：在连续正确地使用(例如，宫内节育器和避孕套的组合)时，导致低失败率(即每年少于1％)的方法。除非经过子宫切除术或双侧输卵管结扎术进行手术绝育或绝经后至少2年，否则女性受试者被认为具有生育能力。

26.孕妇或哺乳期妇女。

研究期间的治疗

在研究期间施用的治疗总结在下表9.1中，并且其特征在下文详述。

表9.1

b.i.d.＝每天两次；q12h＝每12小时

在第1期中施用的参考制剂含有活性成分马来酸阿塞那平，并且由N.V.Organon,Oss,Netherlands以商品名

舌下片剂的施用(参考)

根据产品特征总结中给出的施用说明书，在第一天的早晨和晚上施用舌下片剂，两次施用之间仅12小时。指导受试者将片剂放在舌下至少10分钟，以使舌下片剂溶解，并且不要咀嚼或吞咽舌下片剂。

TTS的施加

将TTS施加至上胸部或上背部的完整皮肤。如需要，在施加前用剪刀修剪施加区域的毛发(不剃毛)。指导受试者在TTS施加之前证实皮肤不含清洁剂、油脂和脂肪。将TTS放置在所需的位置上，并用手指或手掌按压至少30秒以将TTS固定在皮肤表面。在需要并避免进一步分离的情况下，用不含活性剂的粘合剂覆层另外固定TTS。将任选的粘合剂覆层放置在TTS上，以这种方式使每一侧均被粘合剂覆层同等地覆盖。然后，为了固定TTS，再次用手指或手掌将其按压至少30秒。在3.5天(84小时，第2期和第3期)后移除TTS。移除后，将使用的TTS(包括粘合剂覆层，如果适用的话)进行处理，并在氮气下储存在冰箱中，直至进一步分析。

每个受试者的给药时间

在第1期的第一天，不提供早餐；受试者在早晨施用前禁食过夜。早晨施用后4小时提供标准午餐，并且早晨施用后约10小时提供晚餐。早晚施用前后1小时不允许流体摄入。由于食物不会与TTS相互作用，因此受试者在第2期和第3期期间的惯常时间在室内期间接受标准化的进餐和饮料。在室内期间，受试者只允许食用研究单位提供的食物或饮料。

限制和注意事项

在试验期间，指导受试者放弃可能会升高体温的所有活动，即体育锻炼、桑拿和高温环境。在佩戴TTS期间，不允许受试者进行任何可能影响TTS粘合性的活动，诸如会增加出汗的活动。例如根据排除标准对食物和饮料的摄入设置了进一步的限制。

样品收集和血浆浓度测定

在施用后的指定时间点收集用于测定血浆中阿塞那平及其代谢物浓度的血液样品。

使用经验证的内部标准化液相色谱串联质谱方法来测定阿塞那平、N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平-葡糖苷酸的血浆浓度，其由GLP(Good Laboratory Practice，良好实验室规范)认证的实验室进行。仅测定了8名受试者的阿塞那平-葡糖苷酸的血浆浓度，这对结果的有效性或试验结果的解释没有影响。血浆中阿塞那平和N-去甲基-阿塞那平的定量下限(LLOQ)为0.1ng/ml，并且阿塞那平-葡糖苷酸的定量下限为0.25ng/ml。

不良事件(AE)

不良事件由研究人员使用非主导性问题确定，这些问题由受试者自发报告给医务人员，或在施用剂型后的所有研究日的任何测量期间观察到，并由研究医师评定。

此外，监测了自杀风险。试验期间的所有阳性报告均记录为不良事件。1-3型自杀想法被记录为非严重AE。试验期间的4和5型自杀想法以及所有自杀行为被记录为严重不良事件(SAE)并进行报告。

AE是指治疗和其发生后的时间点，即在第一次给药前发生的任何AE被计数为基线不适/治疗前AE，并且不包括在以下分析中。

结果与分析

所有16名受试者均完成了试验的第1期(参考)。在第1期(参考)之后和第2期(参考实施例2c)开始之前，有1名受试者退出。另一个受试者在第3期(参考实施例2d)期间退出，但可以评估不良事件分析。安全性实验室参数、生命体征和ECG参数未表现出医学相关变化。研究结果在表9.2至9.9和图9a至9e中示出。

阿塞那平的算术平均血浆浓度

基于第1期的所有16名受试者和基于分别完成第2期和第3期的15和14名受试者的阿塞那平血浆浓度的算术平均值以及标准偏差值呈现在表9.2以及图9a和9b中。由血浆浓度计算AUC值。t

表9.2

阿塞那平和代谢物的药代动力学分析

基于阿塞那平和代谢物的血浆浓度时间数据，使用非房室程序计算血浆药代动力学参数，并且结果呈现在表9.3至9.5中，其中C

使用windows SAS系统的9.3版SAS软件进行生物统计评估。使用PhoenixWinNonlin 6.4版进行药代动力学计算。药代动力学计算基于完成至少2个治疗期的所有受试者，即具有参考和参考实施例2a或2b中的至少一个的阿塞那平和N-去甲基-阿塞那平的可评价数据的受试者。因此，对于第1和2期(参考和参考实施例2c)，受试者数量为n＝15，对于第3期(参考实施例2d)，n＝14。对于阿塞那平-葡糖苷酸，所有期的受试者数量均为n＝8。低于LLOQ的值被排除在描述性统计的任何计算之外。如果测量到单独数据点的至少1/2等于或高于LLOQ，则计算浓度的描述性统计。

药代动力学特征的计算基于实际血液采样时间[小时](相对于相应的施用时间–接受血液采样时间与计划血液采样时间的偏差在3.5％以内)，四舍五入到2位十进制数字，并且负的给药前时间设为零。

在时间零与第一个可定量浓度之间的滞后时间的时间点，低于LLOQ的浓度计算为零。用一半的LLOQ计算2个可定量浓度之间的低于LLOQ的浓度。计算中未使用低于LLOQ的拖尾浓度。

分别计算第1、2和3期的药代动力学参数的描述性统计。对于t

对于参考和参考实施例2c和2d中的每一个，借助探索性方差分析(ANOVA)模型比较阿塞那平和代谢物的药代动力学参数。用于计算点估计量(诸如治疗之间的差异或比率)的算术和几何平均值分别来源于ANOVA最小二乘平均值(LSMEANS)或指数转换的LSMEANS。包含90％置信区间意味着I型错误的值为α＝0.05。没有进行α调整。

基于基本的药代动力学关系，将乘法模型应用于所有浓度相关参数。这意味着这些特征是对数正态分布而不是正态分布。因此，在对数转换后进行ANOVA。示例性结果在表9.6和9.7中示出。

阿塞那平的血浆浓度曲线表明，在TTS的整个佩戴过程中可以保持维持浓度，而没有较大的波动。与舌下施用相比，最大浓度更低，并且在透皮施加后更晚达到。与舌下施用相比，主要代谢物N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平-葡糖苷酸的形成明显减少。

表9.3

**：t

表9.4

**：t

表9.5

**：t

表9.6

表9.7

不良事件(AE)

表9.8和9.9反映了不同类别中报告的不良事件数量。

尽管与3.5天的TTS施加(参考实施例2c和2d)相比，舌下片剂(参考)的治疗持续时间仅为12小时(即2次施用)，但是在TTS施加后较少观察到阿塞那平治疗的常见全身副作用，诸如疲劳和头晕，并且在疲劳的情况下，仅具有轻度的强度。与舌下施用的治疗(参考)相比，透皮施用后疲劳的频率和强度明显降低，并且头晕发生的频率更低。

在施加TTS(参考实施例2c和2d)的情况下，未观察到口服不适症状，诸如在施用参考治疗后观察到的感觉减退和口干。

施加部位的局部耐受性良好，偶尔仅观察到轻度反应(五个AE)，这些反应在没有干预的情况下消退。

在第3期中报告的痛经强度为中等，与所施用的参考实施例2d的TTS无关。

没有SAE报告，并且没有受试者有自杀想法。

总体而言，阿塞那平的透皮施加是安全的且耐受性良好。施用任一种TTS(第2和3期)后观察到的AE大部分是轻度且短暂的，无需干预即可消退，并且AE的频率低于参考第1期。

表9.8

表9.9

*：括号中的数字表示强度(轻微/中度/重度)的发生率

本发明特别涉及以下其他项目：

1.一种用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包括含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包括：

A)背衬层；

B)含有阿塞那平的基质层，其由包含以下的基质层组合物组成：

1.阿塞那平；

2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；和

3.中链甘油三酯，其量为所述基质层组合物的0.1％至14％。

2.根据项目1所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的1％至13％的量、优选所述基质层组合物的3％至12％、更优选所述基质层组合物的5％至12％、并且最优选所述基质层组合物的约10％的量的中链甘油三酯。

3.根据项目1或2所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下一种或多种组成

(i)己酸、

(ii)辛酸、

(iii)癸酸、

(iv)十二烷酸和

(v)十四烷酸。

4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至5％己酸、

(ii)40.0％至90.0％辛酸、

(iii)10.0％至55.0％癸酸、

(iv)0％至5％十二烷酸和

(v)0％至2％十四烷酸。

5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)50.0％至80.0％辛酸、

(iii)20.0％至45.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸。

6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)50.0％至65.0％辛酸、

(iii)30.0％至45.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸。

7.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至2％己酸、

(ii)65.0％至80.0％辛酸、

(iii)20.0％至35.0％癸酸、

(iv)0％至2％十二烷酸和

(v)0％至1％十四烷酸。

8.根据项目1至7中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的酸值为0.5mg KOH/g或更低，优选0.2mg KOH/g或更低，并且最优选0.1mg KOH/g或更低。

9.根据项目1至8中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的过氧化物值为5.0mequi O/kg或更低，优选2.0mequi O/kg或更低，并且最优选1.0mequi O/kg或更低。

10.根据项目1至9中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述中链甘油三酯的羟基值为10mg KOH/g或更低，优选8.0mg KOH/g或更低，并且最优选5.0mg KOH/g或更低。

11.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统含有至少0.70mg/cm

12.根据项目1至11中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统含有0.70mg/cm

13.根据项目1至12中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层的面积重量在90至230g/m

14.根据项目1至13中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在至少48小时、优选72小时、并且更优选84小时的施用期间提供0.5至20mg/天的平均释放速率。

15.根据项目14所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在至少48小时的施用期间提供0.5至20mg/天、优选1.0至15mg/天、更优选2.0至10mg/天的平均释放速率，或

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在至少72小时的施用期间提供0.5至20mg/天、优选1.0至15mg/天、更优选2.0至10mg/天的平均释放速率，或

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在84小时的施用期间提供0.5至20mg/天、优选1.0至15mg/天、更优选2.0至10mg/天的平均释放速率。

16.根据项目1至15中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的AUC

17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的AUC

18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的AUC

19.根据项目1至18中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的C

20.根据项目1至19中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的C

21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供的C

22.根据项目1至21中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层不包含所述基质层组合物的10％的量的棕榈酸异丙酯，优选不包含所述基质层组合物的5％至15％的量的棕榈酸异丙酯，并且最优选不包含棕榈酸异丙酯。

23.根据项目1至22中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物不包含所述基质层组合物的大于50％的量的任何聚硅氧烷和聚异丁烯。

24.根据项目1至23中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统的释放面积为5至100cm

25.根据项目1至24中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层不包含所述基质层组合物的5％的量的肉豆蔻酸异丙酯，优选不包含所述基质层组合物的1％至10％的量的肉豆蔻酸异丙酯，并且最优选不包含肉豆蔻酸异丙酯。

26.根据项目1至25中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层不包含所述基质层组合物的10％至20％的量的乙基纤维素，并且优选不包含乙基纤维素。

27.根据项目1至26中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层不包含氯化氢。

28.根据项目1至27中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层不包含甲苯。

29.根据项目1至28中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂覆组合物获得，其中所述涂覆组合物中不包含盐酸。

30.根据项目1至29中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含有阿塞那平的基质层可通过干燥不含甲苯的涂覆的涂覆组合物获得。

31.根据项目1至30中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式包括在内。

32.根据项目1至31中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物可通过掺入呈游离碱形式的阿塞那平而获得。

33.根据项目1至32中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层中至少90mol％、优选至少95mol％、更优选至少98mol％、并且最优选至少99mol％的阿塞那平以游离碱的形式存在。

34.根据项目1至33中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层中的阿塞那平完全溶解。

35.根据项目1至34中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物含有阿塞那平颗粒，其优选由阿塞那平游离碱构成。

36.根据项目1至35中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物中阿塞那平的量在所述基质层组合物的2％至20％、优选3％至15％、并且更优选4％至12％的范围内。

37.根据项目1至36中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述阿塞那平具有通过定量HPLC测定的至少95％、优选至少98％、并且更优选至少99％的纯度。

38.根据项目1至37中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物是压敏粘合剂组合物。

39.根据项目1至38中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自压敏粘合剂聚合物。

40.根据项目1至39中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自包含官能团的丙烯酸聚合物。

41.根据项目40所述的透皮治疗系统，

其中所述官能团选自羟基具体、羧酸基团、中和的羧酸基团及其混合物。

42.根据项目41所述的透皮治疗系统，

其中所述官能团限于羟基基团。

43.根据项目1至42中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自不包含羧酸基团或中和的羧酸基团或这两种基团的丙烯酸聚合物。

44.根据项目1至43中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自不包含酸性基团的丙烯酸聚合物。

45.根据项目1至44中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自包含羟基基团但不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物。

46.根据项目45所述的透皮治疗系统，其中所述聚合物是基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物。

47.根据项目39至46中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物通过交联剂交联，并且优选通过铝和/或钛交联剂交联。

48.根据项目39至46中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物不通过交联剂交联。

49.根据项目1至48中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自不包含羟基基团且不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物。

50.根据项目49所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物选自不包含官能团的丙烯酸聚合物。

51.根据项目50所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物是基于丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯和叔辛基丙烯酰胺的共聚物，或基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物。

52.根据项目1至51中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚合物的量在所述基质层组合物的50％至90％、优选60％至85％、并且更优选65％至80％的范围内。

53.根据项目1至52中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物中的总聚合物含量在所述基质层组合物的60％至97％、优选70％至95％、并且更优选75％至90％的范围内。

54.根据项目1至53中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统的释放面积为5至100cm

55.根据项目1至54中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统中包含的阿塞那平的量在5至100mg、优选10至80mg、并且最优选15至60mg的范围内。

56.根据项目1至55中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统的释放面积为5至100cm

57.根据项目1至56中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物还包含选自由以下组成的组的赋形剂或添加剂：另外的聚合物、交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透促进剂、pH调节剂和防腐剂。

58.根据项目57所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含另外的聚合物并且

其中优选地，所述另外的聚合物选自提供改善的所述基质层的吸水性和/或吸湿性的聚合物，并且更优选选自聚乙烯吡咯烷酮，并且最优选选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮。

59.根据项目58所述的透皮治疗系统，

其中所述另外的聚合物是K值在选自由以下组成的范围组中的范围内的聚乙烯吡咯烷酮

9至15，并且优选10.2至13.8，

15至20，并且优选15.3至18.4，

20至27，并且优选22.5至27.0，

27至35，并且优选27.0至32.4，以及

75至110，并且优选81.0至97.2，

或其任何混合物，并且更优选为K值在27.0至32.4或81.0至97.2的范围内的聚乙烯吡咯烷酮或其任何混合物，并且最优选为K值在27.0至32.4的范围内的聚乙烯吡咯烷酮。

60.根据项目58或59所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含选自聚乙烯吡咯烷酮、并且优选选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮的另外的聚合物，其量为所述基质层组合物的0％至20％，优选为所述基质层组合物的5％至15％，并且更优选其量为所述基质层组合物的约10％。

61.根据项目57所述的透皮治疗系统，

其中所述稳定剂选自偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其酯衍生物、丁基化羟基甲苯、生育酚及其酯衍生物诸如乙酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯以及其任何组合。

62.根据项目57至61中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的0.01％至2％的量的α-生育酚和所述基质层组合物的至少0.01％的量的棕榈酸抗坏血酸酯作为稳定剂。

63.根据项目61至62中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的0％至0.5％、优选0.01％至0.2％、并且更优选0.05％至0.15％的量的偏亚硫酸氢钠作为稳定剂。

64.根据项目63所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物还包含所述基质层组合物的约0.11％的量的偏亚硫酸氢钠作为稳定剂。

65.根据项目61至64中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的0.01％至2％的量、并且优选至少0.025％的量的α-生育酚。

66.根据项目61至65中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的0.01％至2％的量、优选至多1.5％或0.75％、更优选至多0.5％、并且甚至更优选至多0.1％的量的α-生育酚。

67.根据项目65或66所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的约0.05％的量的α-生育酚。

68.根据项目61至67中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的至少0.01％、优选所述基质层组合物的至少0.02％、更优选所述基质层组合物的至少0.08％、并且甚至更优选所述基质层组合物的至少0.15％的量的棕榈酸抗坏血酸酯。

69.根据项目61至68中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的至多2.0或1.0％、并且优选至多0.6％的量的棕榈酸抗坏血酸酯。

70.根据项目68或69所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物包含所述基质层组合物的0.2％至0.4％的量的棕榈酸抗坏血酸酯。

71.根据项目57所述的透皮治疗系统，

其中所述渗透促进剂选自二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、二甲基丙烯脲以及丙二醇单酯和脂肪酸二酯的混合物。

72.根据项目1至71中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物不包含选自油酸、油醇及其混合物的渗透促进剂。

73.根据项目1至72中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基质层组合物不包含渗透促进剂。

74.根据项目1至73中任一项所述的透皮治疗系统，

如用用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，其在第48小时或第72小时提供了1μg/(cm

75.根据项目1至74中任一项所述的透皮治疗系统，

如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，其提供了以下阿塞那平的皮肤渗透速率：

前8小时为0μg/(cm

第8小时至第24小时为2μg/(cm

第24小时至第32小时为3μg/(cm

第32小时至第48小时为3μg/(cm

第48小时至第72小时为2μg/(cm

76.根据项目1至75中任一项所述的透皮治疗系统，

如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，其在48小时的时间段内提供了0.05mg/cm

77.根据项目1至76中任一项所述的透皮治疗系统，

如用皮刀切除的人类皮肤在Franz扩散池中所测量的，其在72小时的时间段内提供了0.1mg/cm

78.根据项目1至77中任一项所述的透皮治疗系统，

其还包括离型衬垫。

79.根据项目1至78中任一项所述的透皮治疗系统，

其还包括粘合剂覆层或不包括粘合剂覆层，并且优选不包括粘合剂覆层。

80.根据项目1至79中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述背衬层基本上是阿塞那平不可渗透的。

81.根据项目1至80中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述自粘层结构不包括附加皮肤接触层。

82.根据项目1至81中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述自粘层结构包括附加皮肤接触层。

83.根据项目82所述的透皮治疗系统，

其中所述自粘层结构包括位于所述基质层和所述附加皮肤接触层之间的膜，其中所述膜优选是控速膜。

84.根据项目1至83中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述自粘层结构包括位于所述背衬层与所述基质层之间的附加储库层，以及位于所述附加储库层与所述基质层之间的另外的控速膜。

85.根据项目1至84中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统是基质型TTS。

86.根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于治疗方法，优选用于治疗精神病的方法，并且更优选用于治疗选自以下的一种或多种病状的方法：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症。

87.根据项目86所述的透皮治疗系统，

其用于治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法。

88.根据项目86所述的透皮治疗系统，

用于治疗双相型障碍、特别是双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法。

89.根据项目86至88中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于给药间隔为至少24小时或1天、至少48小时或2天、或至少72小时或3天的治疗方法。

90.根据项目86至89中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于给药间隔为至多168小时或7天、至多120小时或5天、或至多96小时或4天的治疗方法。

91.根据项目89所述的透皮治疗系统，

其用于给药间隔为24小时或1天的治疗方法。

92.根据项目89所述的透皮治疗系统，

其用于给药间隔为48小时或2天的治疗方法。

93.根据项目89所述的透皮治疗系统，

其用于给药间隔为84小时或3.5天的治疗方法。

94.根据项目86至93中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于治疗患者的方法，

其中所述透皮治疗系统相对于等效剂量的舌下阿塞那平减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

95.根据项目94所述的透皮治疗系统，其用于治疗患者的方法，其中

所述患者是罹患疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合，或

相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的发生率降低至少约30％或至少约40％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是头晕，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。

96.根据项目1至95中任一项所述的透皮治疗系统，

其用于相对于等效剂量的舌下阿塞那平在患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法。

97.根据项目96所述的透皮治疗系统，其用于相对于等效剂量的舌下阿塞那平在患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，其中

所述患者是罹患疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合，或

相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的发生率降低至少约30％或至少约40％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是头晕，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。

98.一种治疗方法，并且特别是治疗精神病的方法，并且更优选是治疗选自以下的一种或多种病状的方法：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂症，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统。

99.一种治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统。

100.一种治疗双相型障碍、并且特别是双相型障碍的急性躁狂或混合发作的方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统。

101.根据项目98至100中任一项所述的治疗方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统至少24小时或1天、至少48小时或2天、或至少72小时或3天。

102.根据项目98至100中任一项所述的治疗方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统长达168小时或7天、长达120小时或5天、或长达96小时或4天。

103.根据项目98至100中任一项所述的治疗方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统24小时或1天。

104.根据项目98至100中任一项所述的治疗方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统48小时或2天。

105.根据项目98至100中任一项所述的治疗方法，

其包括向患者皮肤施加根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统84小时或3.5天。

106.根据项目98至105中任一项所述的治疗方法，

其中所述透皮治疗系统相对于等效剂量的舌下阿塞那平减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

107.根据项目106所述的治疗方法，

其中所述患者是罹患疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者。

108.根据项目106或107所述的治疗方法，

其中所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合。

109.根据项目106至108中任一项所述的治疗方法，

其中相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的强度得以降低。

110.根据项目109所述的治疗方法，其中

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的发生率降低至少约30％或至少约40％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是头晕，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。

111.一种用于相对于等效剂量的舌下阿塞那平在患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，所述方法包括施用根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统。

112.根据项目111所述的方法，

其中所述患者是罹患疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者。

113.根据项目111或112所述的方法，

其中所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合。

114.根据项目111至113中任一项所述的方法，

其中相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，所述至少一种阿塞那平相关的副作用的强度得以降低。

115.根据项目114所述的方法，其中

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是疲劳，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的发生率降低至少约30％或至少约40％，并且/或者相对于等效剂量的舌下阿塞那平，疲劳的强度得以降低，或

所述至少一种阿塞那平相关的副作用是头晕，并且相对于等效剂量的舌下阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。

116.一种在用舌下阿塞那平疗法治疗的患者中减少至少一种阿塞那平相关的副作用的方法，所述方法包括：

a)停止舌下阿塞那平疗法；和

b)向所述患者皮肤施用根据项目1至85中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统相对于等效剂量的舌下阿塞那平减少至少一种阿塞那平相关的副作用。

117.根据项目116所述的方法，其中所述透皮治疗系统递送的阿塞那平的量与最初由所述舌下阿塞那平疗法提供的阿塞那平的量等效。

118.一种制造用于根据项目1至97中任一项所述的透皮治疗系统的基质层的方法，所述方法包括以下步骤：

1)在溶剂中至少混合组分阿塞那平、聚合物和中链甘油三酯以获得涂覆组合物；

2)将所述涂覆组合物涂覆到背衬层或离型衬垫或任何中间衬垫上；和

3)干燥所述涂覆的涂覆组合物以形成所述基质层。

119.根据项目118所述的基质层的制造方法，

其中在步骤1)中将阿塞那平溶解以获得涂覆组合物。

120.根据项目118或119所述的方法，

其中优选地所述溶剂选自醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，以及非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、正庚烷、石油醚、甲苯及其混合物，并且更优选选自乙醇和乙酸乙酯。

121.根据项目118至120中任一项所述的方法，其中所述聚合物为丙烯酸聚合物，优选为基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，其以溶液形式提供，并且优选以在乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、乙醇或其任何混合物中的溶液形式提供，所述溶液的固体含量为30至60重量％。

122.根据项目118至121中任一项所述的方法，

其中所述聚合物是丙烯酸聚合物，并且其中所述聚合物是交联的。

123.根据项目122所述的方法，

其中在步骤1)中不使用另外的交联剂来获得所述涂覆组合物。

124.根据项目118至121中任一项所述的方法，

其中所述聚合物是丙烯酸聚合物，并且其中所述聚合物未交联。

125.根据项目124所述的方法，

其中在步骤1)中使用另外的交联剂来获得所述涂覆组合物，其中所述交联剂优选为铝或钛交联剂。

126.根据项目118至125中任一项所述的方法，其中干燥在室温和/或在65℃至100℃、更优选70℃至90℃的温度下以一个或多个循环进行。

127.一种用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包括自粘层结构，所述自粘层结构包括：

A)背衬层；

B)含有阿塞那平的基质层，其由包含以下的基质层组合物组成：

1.呈游离碱形式被包括在内的阿塞那平；

2.基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物；

3.中链甘油三酯，其量为所述基质层组合物的5％至12％；

4.另外的聚合物，其量为所述基质层组合物的5％至15％；和

5.作为稳定剂的α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯；

其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组合物由以下组成

(i)0％至5％己酸、

(ii)40.0％至90.0％辛酸

(iii)10.0％至55.0％癸酸

(iv)0％至5％十二烷酸和

(v)0％至2％十四烷酸。