一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法。

背景技术

咪唑[1,2-a]吡啶是一种重要的N-桥和双环支架材料，在医药和有机功能材料中有着广泛的应用。氮杂环骨架出现在各种临床药物中，包括阿尔平定、唑吡坦、尼考平定、沙里哌啶、奥普利酮、米洛芬、唑咪定，和抗HIV药物GSK812397，其抗癌、抗病毒、抗菌、抗鼻病毒、抗溃疡等生物活性是其在药物化学中被广泛应用的原因。进一步功能化的N-桥联双环咪唑[1,2-a]吡啶，如3-磺基咪唑并[1,2-a]吡啶，对多种疾病也具有相当大的治疗价值，并且在医药工业中有广泛的用途。

硫叶立德由于其制备简单、操作安全等优点，在过渡金属催化下的有机转化中被广泛用作卡宾的替代物。硫叶立德参与的过渡金属催化C-H活化和环化方面的反应备受关注。在铱、铑、钌、钴、钯和其他金属催化体系下，已开发出多种含卡宾的方法来实现芳烃的酰甲基化，合成多种如吲哚、喹啉、吡咯、嘧啶和其他杂环化合物，其中用以合成咪唑并吡啶类化合物的文献鲜有报道。

经检索，发现以下文献涉及硫叶立德参与的含氮杂环类化合物的合成：

1.Min Wang课题组(Xie,W.C.；Chen,X.；Shi,J.J.；Li,J.S.；Liu,R.Y.Synthesisof 1-aminoindole derivatives via Rh(III)-catalyzed annulation reactions ofhydrazines with sulfoxonium ylides[J].Org.Chem.Front.2019,6,2662-2666.)报道了钌(II)催化亚胺酸酯和硫叶立德的偶联/环化反应生成取代异喹啉的合成方法，较Cheng’s工作，避免了使用过多的氧化剂；

2.Yangmin Ma课题组(Chen,P.；Nan,J.；Hu,Y.；Ma,Q.；Ma,Y.M.Ru

3.Guo-Sheng Huang课题组(Cui,X.F.；Ban,Z.H.；Tian,W.F.；Hu,F,P.；Zhou,X.Q.；Ma,H.J.；Zhan,Zh.Z.；g Huang,G.S.Ruthenium-catalyzed synthesis of indolederivatives from N-aryl-2-aminopyridines and alpha-carbonyl sulfoxoniumylides[J].Org.Biomol.Chem.2019,17,240–243.)报道了钌催化N-芳基-2-氨基吡啶和α-羰基硫叶立德合成吲哚衍生物的合成方法。该文献以N-芳基-2-氨基吡啶和α-羰基硫叶立德为反应起始原料，以二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)为催化剂，六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸锌为辅助剂，在1,2-二氯乙烷中于120℃的氮气氛围下反应12小时，从而获得不同种类的吲哚化合物。同年Riyao Liu课题组(Xie,W.C.；Chen,X.；Shi,J.J.；Li,J.S.；Liu,R.Y.Synthesis of 1-aminoindole derivatives via Rh(III)-catalyzed annulationreactions of hydrazines with sulfoxonium ylides[J].Org.Chem.Front.2019,6,2662-2666.)与Chuanming Yu课题组

4.Zhengkai Chen课题组(Hu,S.P.；Du,S.Y.；Yang,Z.G.；Ni,L.F.；Chen,Z.K.Synthesis of multi-substituted dihydropyrazoles by copper-mediated[4+1]cycloaddition reaction of N-sulfonylhydrazones and sulfoxonium ylides[J].Adv.Synth.Catal.2019,361,1–14.)报道了铜介导的[4+1]环加成N-磺酰腙和硫叶立德反应合成多取代二氢吡唑。该方法以N-磺酰腙和硫叶立德为反应的起始底物，以醋酸铜、特戊酸为辅助添加剂，在甲苯溶剂中于100℃下反应4小时。该方法的反应时间短，可以高效地合成多取代二氢吡唑类化合物，美中不足的是反应所需当量的添加剂；

5.Baohua Chen课题组(Tian,Y.；Qin,M.D.；Yang,X.Y.；Zhang,X.G.；Liu,Y.F.；Guo,X.；Chen,B.H.Acid-catalyzed synthesis of imidazole derivatives via N-phenylbenzimidamides and sulfoxonium ylides cyclization[J].Tetrahedron.2019,75,2817-2823.)报道了酸催化N-苯基苯并咪唑酰胺和硫叶立德反应合成咪唑衍生物。该方法以N-苯基苯并咪唑酰胺和硫叶立德为反应物，使用CF

6.Shashank Shekhar课题组(Phelps,A.M.；Chan,V.S.；Napolitano,J.G.；Krabbe,S.W.；Schomaker,J.M.；Shekhar.S.Ligand-controlled synthesis of azolesvia Ir-catalyzed reactions[J].J.Org.Chem.2016,81,4158-4169)报道了硫叶立德与2-氨基杂环的配体控制合成唑类化合物。该方法以硫叶立德与2-氨基杂环为反应的起始底物，以1,5-环辛二烯氯化铱二聚体为催化剂，以三氟甲磺酸钠为添加剂，以1,10-菲罗琳为配体控制剂，在DCE中于温和条件下高效的合成唑类化合物；

上述关于硫叶立德参与合成含氮杂环类化合物的方法大多需在贵金属铱的催化下才能顺利进行，成本较高。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法

本发明所采取的技术方案如下：一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其化学反应式如下：

化学反应式中，(A)所示的化合物和(B)所示的化合物在过渡金属催化剂的作用下反应；

所述过渡金属催化剂为铁酞菁。

进一步地，所述铁酞菁的添加量为(A)所示的化合物的5.0-20mol％。

进一步地，所述铁酞菁的添加量为(A)所示的化合物的15mol％。

进一步地，反应体系中还添加有添加剂，所述添加剂为锌盐、银盐、铜盐中的一种或多种。

进一步地，所述添加剂为醋酸铜。

进一步地，反应温度为80℃以上。

进一步地，反应温度为60℃以上，在光照条件下反应。

进一步地，在蓝光条件下反应。

进一步地，反应体系中还添加有添加剂，所述添加剂为三氟甲烷磺酸锌。

本发明的有益效果如下：本发明提供一种合成咪唑并吡啶类化合物的新方法。首先，以氨基吡啶类化合物与硫叶立德为原始反应底物，铁酞菁(Fe

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。

图1为本发明的化学反应式；

图2为反应体系中各组分的紫外-可见吸收光谱图；C

图3为反应的可能机理。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。以下所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

本发明提供了一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，其化学反应式如下：

化学反应式中，(A)所示的化合物和(B)所示的化合物在过渡金属催化剂的作用下反应；

所述过渡金属催化剂为铁酞菁(Fe

在本发明的一些实施例和一些对比例中，分别以氯化亚铜、醋酸铜、二茂铁、醋酸亚铁、氯化铁以及铁酞菁为催化剂进行反应，发现氯化亚铜、醋酸铜、二茂铁、醋酸亚铁、氯化铁的添加均无法成功获得产物，而采用铁酞菁可以得到产物，由此可见，本发明中铁酞菁的添加为关键。

所述铁酞菁的添加量为(A)所示的化合物的5.0-20mol％。

优选地，所述铁酞菁的添加量为(A)所示的化合物的15mol％。

在本发明的一些实施例中，分别以(A)所示的化合物的5.0mol％、10.0mol％、15.0mol％、20.0mol％添加铁酞菁，其它反应条件相同，均可得到产物，但是铁酞菁的添加量为15.0mol％为最优，收率最高。

反应体系中还添加有添加剂，所述添加剂为锌盐、银盐、铜盐中的一种或多种。在本发明的一些实施例中，分别添加一定量的三氟甲烷磺酸锌、三氟甲烷磺酸银、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸铜、无水醋酸铜作为添加剂，发现相比无添加剂的反应，加入上述添加剂后可明显提高产物的收率，其中无水醋酸铜的反应效果最佳，因此，优选所述添加剂为醋酸铜。

反应温度为80℃以上。在本发明的一些实施例中，分别采用80℃、100℃、120℃进行反应，在上述反应温度下，均可获得产物，温度越高，收率越高。

反应温度为60℃以上，在光照条件下反应。在本发明的一些实施例中，分别采用60℃、65℃、70℃、80℃的反应温度，分别以避光条件、自然光条件、白光条件、红光条件、蓝光条件的光照作用下进行反应，在60℃、避光条件不反应，在60℃、白光条件、无水醋酸铜的反应条件下不反应，在60℃、白光条件、三氟甲烷磺酸锌的反应条件可得到少量的产物，进一步地采用红光条件、蓝光条件的光照作用可提高反应收率，温度越高，收率越高。由此可见，光照可降低反应对温度的要求，使反应条件更加温和。

Fe

在本发明的一些实施例中，分别采用不同取代基的底物进行反应，均可获得一定量的产物，验证本发明能兼容各种官能团。

以下为本发明的一些具体实施例。具体操作如下：

硫叶立德合成的操作步骤：

一般操作步骤：将叔丁醇钾(3.0g，27.2mmol)和THF(30mL)加入干燥的50mL圆底烧瓶中，室温下搅拌10分钟后，添加碘化三甲基亚砜(5.0g，20.6mmol)，并在回流下搅拌所得混合物2h。随后，将反应冷却至0℃，并将酰氯(7mmol)逐滴添加到反应混合物中。反应在室温下进行，搅拌3h。反应完成后，在真空下蒸发溶剂，用水和乙酸乙酯萃取得到混合液。分离出的有机层先用饱和盐水洗涤然后再使用无水Na

[Fe]光热协同催化合成咪唑并吡啶的操作步骤：

一般操作步骤：首先，设定光化学反应仪入射光源为10W/465nm蓝光，反应时间为18h，实际温度70℃/80℃，开启水循环，开启加热。然后，在与光化学反应仪相匹配的石英反应管中加入邻氨基吡啶类化合物(0.2mmol)，硫叶立德(0.3mmol)，FePc(II)(15mol％)，Zn(OTf)

以下实施例和对比例为以化合物1a、化合物2a为底物对催化剂和添加剂的条件摸索。

反应条件如下：1a(0.2mmol,1.0eq),2a(0.3mmol)，催化剂、添加剂、1,2-二氯乙烷(2.0mL)为溶剂，在100℃下反应24h，表中收率为通过GC-MS检测产物浓度，然后基于化合物1a计算所得。

以下实施例和对比例为以化合物1a、化合物2a为底物对添加剂、光照条件、温度的条件摸索。

反应条件如下：1a(0.2mmol,1.0eq),2a(0.3mmol)，Fe

以下实施例为通过不同取代基的硫叶立德作为底物进行反应得到的产物及收率。反应条件为2-氨基吡啶(0.2mmol),硫叶立德(0.3mmol),Fe

以下实施例为通过不同取代基的2-氨基吡啶作为底物进行反应得到的产物及收率。反应条件为2-氨基吡啶(0.2mmol),硫叶立德(0.3mmol),Fe

[Fe]光热协同催化合成咪唑并吡啶反应体系，该反应体系以硫叶立德和邻-氨基吡啶为原料、酞菁铁(II)为光催化剂、三氟甲烷磺酸锌为氧化剂，在蓝光LED照射下于温和的反应条件光热协同催化合成咪唑并吡啶类化合物。酞菁铁(II)的光热协同催化效应可以温和高效的得到预期产物。

以下为上述实施例所制备得到的产物的数据表征：

Compound 3a 2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3b 2-(m-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3c 2-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid tocolorless oil.

Compound 3d 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3e 2-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3f 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3g 2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3h 2-(4-Iodophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3i 1-phenyl-2-(m-tolyl)diazene oxide.White solid.

Compound 3j 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3k 2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3l 2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3m 2-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3n 2-(naphthalen-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3aa 5-methyl-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3ab 7-methyl-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3ac 6-methyl-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3ad 8-fluoro-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3ae 8-bromo-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3af 6-chloro-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine.Whitesolid.

Compound 3ag 2-(p-tolyl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine.White solid.

Compound 3ah methyl 2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate.Yellow solid.