一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用
文献发布时间:2023-06-19 10:30:40
技术领域
本申请涉及化学药物技术领域,具体涉及一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用。
背景技术
抗血栓药物主要分为抗血小板药品(如氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等)、抗凝血药品(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等)和溶血栓药物(如尿激酶、链激酶、纤溶酶等)。在临床应用之中,抗血小板药品和抗凝血药品主要用于预防动脉和静脉血栓,溶血栓药物用于血栓的溶解。
人体凝血过程包含两个过程:内源性途径和外源性途径及一个共同途径。外源性途径是指在损伤和各种外来刺激下,组织因子和活化的因子VII(FVIIa)结合形成复合物,然后该复合物再激活因子X(FX)形成活化的FX(FXa)。FXa再将凝血酶原转化为凝血酶,凝血酶催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白,起到凝血作用。内源性途径属于机体固有途径,参与凝血的因子全部来自于血液。通过级联反应激活因子XII(FXII),活化的FXII(FXIIa)激活因子XI(FXI),活化的FXI(FXIa)激活因子IX(FIX),活化的FIX(FIXa)进而激活FX。后面通过共同途径产生凝血酶,凝血酶又反过来可以激活FXI。
出血风险是抗血栓药物的主要问题。因此,针对内源性途径,而对外源性和共同途径无影响的凝血因子是理想的抗血栓药物靶点。鉴于FXI/FXIa在凝血途径和凝血过程中的独特作用,以及FXI基因缺陷可防止血栓形成,并不显著增加出血风险的重要特征,FXI/FXIa已成为新型抗凝血药物研发的重要靶点。
目前,有多家公司有大环类衍生物做为FXIa抑制剂的专利报道,例如BMS的专利WO2011100401,WO2011100402,WO2013022814,WO2013022818,WO2014022766,WO2014022767,WO2015116882,WO2015116885,WO2015116886和WO2016053455;Merck公司的专利WO2017074832和WO2017074833;东阳光药业有限公司的专利WO2018133793等等。
但是,目前大环类衍生物的合成路线比较复杂,并且,合成过程中会用到有毒的化合物,不利于安全生产。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题和需求,本申请提供一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用,不仅可以避免使用有毒化合物,实现安全生产,而且工艺简单,利于产业化应用。
第一方面,本申请提供了一种哌嗪类中间体的制备方法,具体包括以下步骤:
将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶剂与哌嗪-2,3-二酮加入碱性溶液中,并在催化剂的作用下反应,生成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮;
优选地,所述制备方法还包括以下步骤:
A:将5-氯-2-氟硝基苯与四氮唑在碱性条件下反应生成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑;
B:将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑加入酯类溶剂中,并与氯化亚锡二水合物在酸性条件下反应,生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺;
C:将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺与亚硝酸钠水溶液和四氟硼酸反应,生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)四氟硼酸重氮盐;
优选地,所述催化剂包括碘化亚酮、四丁基碘化铵,所述碱性溶液包括N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种,优选N,N-二甲基乙二胺。
优选地,所述5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐与哌嗪-2,3-二酮在N
第二方面,本申请还提供一种哌嗪类化合物的制备方法,包括采用上述任一项所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法制备得到的中间体(I),进一步制备所述哌嗪类化合物。
优选地,所述方法还包括:
(1)将所述中间体(I)1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮与中间体(II)(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在碱性溶液中反应,生成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯;
(2)将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与三氟乙酸反应,生成哌嗪类化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸;
优选地,所述中间体(Ⅱ)的制备方法包括:
将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸与5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯反应,生成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯;
将(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与4-硝基苯磺酰氯反应生成(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯;
优选地,第一步反应中,先将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸溶于干燥四氢呋喃中,氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后,缓慢滴加氯化亚砜,滴加完毕后,加热升温至50摄氏度,反应3小时,得到反应液;再将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯、N,N-二异丙基乙胺溶于干燥四氢呋喃中,氮气保护后,于冰浴中搅拌15分钟后,再缓慢滴加所述反应液。
优选地,第二步反应中,冰水浴的条件下,先向含有(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯中加入三乙胺的二氯甲烷,然后缓慢加入4-硝基苯磺酰氯,在室温下搅拌2小时。
第三方面,本申请还提供了中间体化合物,选自式(I)和式(II)的化合物:
本申请所述的哌嗪类中间体、及其制备方法与应用,相对于现有技术具有如下的优点及有益效果:
1、本申请避免了采用剧毒的叠氮化纳合成含有四氮唑的哌嗪类化合物,可以实现安全生产。
2、本申请缩短了合成二氧代哌嗪类化合物所需的工艺流程,不仅工艺简单,便于产业化应用,而且节省了生产所需的原料,提高了产物收率,降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述,但本申请的实施方式不限于此。
实施例1:哌嗪类中间体(I)的制备。
步骤1:合成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑。
室温下,将5-氯-2-氟硝基苯1.0克(5.7毫摩尔)、四氮唑476.0毫克(6.8毫摩尔)和碳酸钾945.4毫克(6.8毫摩尔)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中,N
反应结束,垫无水硫酸钠抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相先用饱和食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:纯正己烷)。得到1.15克乳白色固体1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑,收率89.3%。LCMS:RT=1.89min,[M+H]
步骤2:合成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺。
室温下,将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑1.15克(5.1毫摩尔),加入乙酸乙酯(10毫升)中,冰水浴条件下,分批加入氯化亚锡二水合物11.51克(51.0毫摩尔),N
反应结束,用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,再加入过量碳酸氢钠固体,调pH至弱碱性,垫硅藻土抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相先用饱和食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:纯正己烷)。得到897.9毫克乳白色固体5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺,收率90%。LCMS:RT=1.75min,[M+H]
步骤3:合成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐。
零摄氏度下,向含有5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺937.8毫克(4.8毫摩尔)的浓盐酸(5毫升)中,缓慢滴加亚硝酸钠水溶液363.9毫克(5.3毫摩尔)和1.0毫升水,滴加完毕后,N
反应结束,抽滤,滤饼用冰水洗涤,滤饼真空干燥得1.13克白色固体5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐,收率:80.0%,LCMS:RT=1.24min。
步骤4:合成中间体(I)1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮。
室温下,向含有5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐1.13克(3.9毫摩尔)的无水二甲基亚砜(6毫升)中,加入哌嗪-2,3-二酮296.4毫克(2.6毫摩尔)、碘化亚铜74.3毫克(0.39毫摩尔)、N,N-二甲基乙二胺34.4毫克(0.39毫摩尔)、四丁基碘化铵1.34克(3.64毫摩尔)和碳酸钾1.08克(7.8毫摩尔),N
反应结束,冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释,垫硅藻土抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相先用饱和食盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/正己烷=1/4),得到343.2毫克白色固体1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮,收率30%,纯度85%。LCMS:RT=1.72min,[M+H]
实施例1与对比例1、2、3、4的对比实验结果如下表所示:
由上表实验数据可知,本申请的实施例1通过采用碘化亚酮催化剂在110摄氏度反应12h合成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮,并用乙酸乙酯萃取,其产率均比对比例1、2、3、4合成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮的产率高,纯度好。
实施例2:哌嗪类化合物的制备。
步骤1:合成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。
室温下,将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸4.0克(24.1毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(60.0毫升)中,置于干燥三口烧瓶中,氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后,将氯化亚砜2.86克(48.2毫摩尔)缓慢滴加到反应液中,30分钟后滴加完毕,加热升温到50℃并恒温搅拌3小时后,将反应液冷却至室温,旋干,油泵抽真空15分钟,所得残余物直接用于下一步。
将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯4.67克(20.1毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺(9.34克(72.3毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中,置于干燥三口烧瓶中,氮气保护后,于冰浴中搅拌15分钟后,将上述残余物的四氢呋喃溶液(20.0毫升)缓慢滴加到该混合液中,零摄氏度反应1小时。
向反应液中加水淬灭,混合液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相先用饱和食盐水干燥,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到6.92克黄色固体(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯,收率为75.5%。LCMS:RT=1.79min,[M-H]
步骤2:合成中间体(II)(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。
冰水浴下,向含有(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯6.92克(18.2毫摩尔)和三乙胺5.5毫升(54.3毫摩尔)的二氯甲烷(60.0毫升)中,缓慢加入4-硝基苯磺酰氯5.5克(24.9毫摩尔),在室温下搅拌2小时,其中,室温为20-25摄氏度。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水干燥,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中,将其滴加入正己烷中,析出白色固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,干燥得到8.2克白色固体(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯,收率79.6%,纯度92%。LCMS:RT=1.98min。
步骤3:合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。
室温下,将1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮514.8毫克(1.76毫摩尔)、(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯995.5毫克(1.76毫摩尔)和碳酸钾485.7毫克(3.52毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中,室温反应12h。
反应结束,加水淬灭,混合液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相先用饱和食盐水,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到634.1毫克淡黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯,收率55%,纯度90%。LCMS:RT=1.97min,[M+H]
步骤4:合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸。
室温下,将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯951.2毫克(1.45毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中,滴加三氟乙酸(1.0毫升),室温反应2小时,其中,室温为20-25摄氏度。
反应结束,蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸,所得残余物用溶于二氯甲烷中,将其滴加入正己烷中,析出白色固体,抽滤,滤饼用正己烷洗涤,干燥得到620.3毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸,收率71.4%,纯度93%。LCMS:RT=1.68min,[M-H]
实施例2与对比例5、6的对比实验结果如下表所示:
由上表结果可知,本申请的实施例2通过采用有机溶剂四氢呋喃合成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯,并且采用洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚1/4)处理残余物,最终收率和纯度均高于采用对比例5和对比例6中的有机溶剂和洗脱剂处理残余物所获得的产物的收率与纯度;通过采用1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,3-二酮与(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中反应合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯,最终收率和纯度均高于采用对比例5和对比例6中的溶剂所获得的产物的收率和纯度。
本申请实施例通过合成一种新的合成路线制备二氧代哌嗪类化合物,一方面,在合成过程中避免使用剧毒的叠氮化钠药品,实现安全生产;另一方面,不仅缩短了合成二氧代哌嗪类化合物的工艺流程,有利于产业化生产,而且可以节省生产所需的材料,提高了产物收率,降低生产成本。
上述实施例为本申请较佳的实施方式,但本申请的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本申请的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本申请的保护范围之内。
- 一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用
- 手性四氢咪唑并1,5-a哌嗪类医药中间体的制备方法