一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用

技术领域

本申请涉及化学药物技术领域，具体涉及一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用。

背景技术

抗血栓药物主要分为抗血小板药品(如氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等)、抗凝血药品(如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等)和溶血栓药物(如尿激酶、链激酶、纤溶酶等)。在临床应用之中，抗血小板药品和抗凝血药品主要用于预防动脉和静脉血栓，溶血栓药物用于血栓的溶解。

人体凝血过程包含两个过程：内源性途径和外源性途径及一个共同途径。外源性途径是指在损伤和各种外来刺激下，组织因子和活化的因子VII(FVIIa)结合形成复合物，然后该复合物再激活因子X(FX)形成活化的FX(FXa)。FXa再将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自于血液。通过级联反应激活因子XII(FXII)，活化的FXII(FXIIa)激活因子XI(FXI)，活化的FXI(FXIa)激活因子IX(FIX)，活化的FIX(FIXa)进而激活FX。后面通过共同途径产生凝血酶，凝血酶又反过来可以激活FXI。

出血风险是抗血栓药物的主要问题。因此，针对内源性途径，而对外源性和共同途径无影响的凝血因子是理想的抗血栓药物靶点。鉴于FXI/FXIa在凝血途径和凝血过程中的独特作用，以及FXI基因缺陷可防止血栓形成，并不显著增加出血风险的重要特征，FXI/FXIa已成为新型抗凝血药物研发的重要靶点。

目前，有多家公司有大环类衍生物做为FXIa抑制剂的专利报道，例如BMS的专利WO2011100401，WO2011100402，WO2013022814，WO2013022818，WO2014022766，WO2014022767，WO2015116882，WO2015116885，WO2015116886和WO2016053455；Merck公司的专利WO2017074832和WO2017074833；东阳光药业有限公司的专利WO2018133793等等。

但是，目前大环类衍生物的合成路线比较复杂，并且，合成过程中会用到有毒的化合物，不利于安全生产。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题和需求，本申请提供一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用，不仅可以避免使用有毒化合物，实现安全生产，而且工艺简单，利于产业化应用。

第一方面，本申请提供了一种哌嗪类中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐的无水二甲基亚砜溶剂与哌嗪-2，3-二酮加入碱性溶液中，并在催化剂的作用下反应，生成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮；

优选地，所述制备方法还包括以下步骤：

A：将5-氯-2-氟硝基苯与四氮唑在碱性条件下反应生成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑；

B:将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑加入酯类溶剂中，并与氯化亚锡二水合物在酸性条件下反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺；

C:将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺与亚硝酸钠水溶液和四氟硼酸反应，生成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)四氟硼酸重氮盐；

优选地，所述催化剂包括碘化亚酮、四丁基碘化铵，所述碱性溶液包括N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选N，N-二甲基乙二胺。

优选地，所述5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐与哌嗪-2，3-二酮在N

第二方面，本申请还提供一种哌嗪类化合物的制备方法，包括采用上述任一项所述的哌嗪类中间体(I)的制备方法制备得到的中间体(I)，进一步制备所述哌嗪类化合物。

优选地，所述方法还包括：

(1)将所述中间体(I)1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮与中间体(II)(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在碱性溶液中反应，生成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

(2)将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与三氟乙酸反应，生成哌嗪类化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸；

优选地，所述中间体(Ⅱ)的制备方法包括：

将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸与5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯反应，生成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

将(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯与4-硝基苯磺酰氯反应生成(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯；

优选地，第一步反应中，先将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，加热升温至50摄氏度，反应3小时，得到反应液；再将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺溶于干燥四氢呋喃中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，再缓慢滴加所述反应液。

优选地，第二步反应中，冰水浴的条件下，先向含有(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯中加入三乙胺的二氯甲烷，然后缓慢加入4-硝基苯磺酰氯，在室温下搅拌2小时。

第三方面，本申请还提供了中间体化合物，选自式(I)和式(II)的化合物：

本申请所述的哌嗪类中间体、及其制备方法与应用，相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、本申请避免了采用剧毒的叠氮化纳合成含有四氮唑的哌嗪类化合物，可以实现安全生产。

2、本申请缩短了合成二氧代哌嗪类化合物所需的工艺流程，不仅工艺简单，便于产业化应用，而且节省了生产所需的原料，提高了产物收率，降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。

实施例1：哌嗪类中间体(I)的制备。

步骤1：合成1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑。

室温下，将5-氯-2-氟硝基苯1.0克(5.7毫摩尔)、四氮唑476.0毫克(6.8毫摩尔)和碳酸钾945.4毫克(6.8毫摩尔)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中，N

反应结束，垫无水硫酸钠抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯正己烷)。得到1.15克乳白色固体1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑，收率89.3％。LCMS:RT＝1.89min，[M+H]

步骤2：合成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺。

室温下，将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑1.15克(5.1毫摩尔)，加入乙酸乙酯(10毫升)中，冰水浴条件下，分批加入氯化亚锡二水合物11.51克(51.0毫摩尔)，N

反应结束，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，再加入过量碳酸氢钠固体，调pH至弱碱性，垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯正己烷)。得到897.9毫克乳白色固体5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺，收率90％。LCMS:RT＝1.75min,[M+H]

步骤3：合成5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐。

零摄氏度下，向含有5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺937.8毫克(4.8毫摩尔)的浓盐酸(5毫升)中，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液363.9毫克(5.3毫摩尔)和1.0毫升水，滴加完毕后，N

反应结束，抽滤，滤饼用冰水洗涤，滤饼真空干燥得1.13克白色固体5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐，收率：80.0％，LCMS:RT＝1.24min。

步骤4：合成中间体(I)1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮。

室温下，向含有5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯四氟硼酸重氮盐1.13克(3.9毫摩尔)的无水二甲基亚砜(6毫升)中，加入哌嗪-2，3-二酮296.4毫克(2.6毫摩尔)、碘化亚铜74.3毫克(0.39毫摩尔)、N，N-二甲基乙二胺34.4毫克(0.39毫摩尔)、四丁基碘化铵1.34克(3.64毫摩尔)和碳酸钾1.08克(7.8毫摩尔)，N

反应结束，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，垫硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，得到343.2毫克白色固体1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮，收率30％，纯度85％。LCMS:RT＝1.72min，[M+H]

实施例1与对比例1、2、3、4的对比实验结果如下表所示：

由上表实验数据可知，本申请的实施例1通过采用碘化亚酮催化剂在110摄氏度反应12h合成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮，并用乙酸乙酯萃取，其产率均比对比例1、2、3、4合成1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮的产率高，纯度好。

实施例2：哌嗪类化合物的制备。

步骤1：合成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。

室温下，将(R)-2-羟基-3-苯基丙酸4.0克(24.1毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(60.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护并于冰水浴中搅拌15分钟后，将氯化亚砜2.86克(48.2毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，30分钟后滴加完毕，加热升温到50℃并恒温搅拌3小时后，将反应液冷却至室温，旋干，油泵抽真空15分钟，所得残余物直接用于下一步。

将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯4.67克(20.1毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(9.34克(72.3毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(40.0毫升)中，置于干燥三口烧瓶中，氮气保护后，于冰浴中搅拌15分钟后，将上述残余物的四氢呋喃溶液(20.0毫升)缓慢滴加到该混合液中，零摄氏度反应1小时。

向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水干燥，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到6.92克黄色固体(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，收率为75.5％。LCMS：RT＝1.79min,[M-H]

步骤2：合成中间体(II)(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。

冰水浴下，向含有(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯6.92克(18.2毫摩尔)和三乙胺5.5毫升(54.3毫摩尔)的二氯甲烷(60.0毫升)中，缓慢加入4-硝基苯磺酰氯5.5克(24.9毫摩尔)，在室温下搅拌2小时，其中，室温为20-25摄氏度。

向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取。合并有机相。有机相先用饱和食盐水干燥，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中，将其滴加入正己烷中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到8.2克白色固体(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，收率79.6％，纯度92％。LCMS:RT＝1.98min。

步骤3：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯。

室温下，将1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮514.8毫克(1.76毫摩尔)、(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯995.5毫克(1.76毫摩尔)和碳酸钾485.7毫克(3.52毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，室温反应12h。

反应结束，加水淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到634.1毫克淡黄色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，收率55％，纯度90％。LCMS:RT＝1.97min，[M+H]

步骤4：合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸。

室温下，将(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯951.2毫克(1.45毫摩尔)加入二氯甲烷(4.0毫升)中，滴加三氟乙酸(1.0毫升)，室温反应2小时，其中，室温为20-25摄氏度。

反应结束，蒸干二氯甲烷并用油泵抽干三氟乙酸，所得残余物用溶于二氯甲烷中，将其滴加入正己烷中，析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥得到620.3毫克白色固体(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸，收率71.4％，纯度93％。LCMS:RT＝1.68min,[M-H]

实施例2与对比例5、6的对比实验结果如下表所示：

由上表结果可知，本申请的实施例2通过采用有机溶剂四氢呋喃合成(R)-5-(2-羟基-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，并且采用洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚1/4)处理残余物，最终收率和纯度均高于采用对比例5和对比例6中的有机溶剂和洗脱剂处理残余物所获得的产物的收率与纯度；通过采用1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2，3-二酮与(R)-5-(2-((((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中反应合成(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯，最终收率和纯度均高于采用对比例5和对比例6中的溶剂所获得的产物的收率和纯度。

本申请实施例通过合成一种新的合成路线制备二氧代哌嗪类化合物，一方面，在合成过程中避免使用剧毒的叠氮化钠药品，实现安全生产；另一方面，不仅缩短了合成二氧代哌嗪类化合物的工艺流程，有利于产业化生产，而且可以节省生产所需的材料，提高了产物收率，降低生产成本。

上述实施例为本申请较佳的实施方式，但本申请的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本申请的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本申请的保护范围之内。