一种可植入的生物材料及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种可植入的生物材料，特别是一种心脏瓣膜小叶。本发明还涉及一种用于制造可植入的生物材料的线性聚合物和嵌段共聚物，以及一种由线性聚合物和嵌段共聚物制造可植入的生物材料的方法。

背景技术

当人的心脏瓣膜病变或功能障碍时，需要修复或置换。所提出的发明解决的是后者。为了确保瓣膜置换的成功，必须满足以下条件：

·能以至多正常心率的两倍承受至少4亿次的开口与闭合循环

·复制天然的人体心脏瓣膜的生理行为，并在以下方面与原生环境融合：

ο血液流动

ο生物相容性

ο血栓形成性

ο耐氧化性和耐水解降解性

·展示外科医生处理和植入的易用性

·满足ISO 5840心血管植入物-心脏瓣膜假体的要求

目前与组织心脏瓣膜置换术(其比机械瓣膜更好地模拟了天然心脏瓣膜的血流动力学)相关的主要问题是组织心脏瓣膜不够耐用，无法承受患者超过15年的植入寿命。另一方面，机械瓣膜能够持续患者一生，但需要长期抗凝。因此，本发明提出要解决这一问题，从而可以植入可靠的柔性的合成心脏瓣膜小叶代替组织瓣膜小叶，并复制天然心脏瓣膜功能，同时消除终身抗凝治疗的要求。

目前用于置换存在的心脏瓣膜的瓣膜有两种类型：机械瓣膜和生物人工瓣膜。机械瓣膜通常由热解碳或钛合金制成，易于使用和植入，但它们不能复制生理血流动力学，从而导致血栓形成和栓塞。因此，患者在其余生中需要抗凝剂治疗。此外，僵硬的身体和小叶需要心内直视手术植入(open heart surgical implantation)，并且不允许经皮介入。生物人工心脏瓣膜组织重现了原生瓣膜的生理流动特性。因此，与机械瓣膜相比，它们较少地形成血栓。然而，它们不如机械心脏瓣膜耐用，并且容易氧化降解和钙化。这些瓣膜中的柔性小叶材料的类型为异种生物组织，通常来自猪瓣膜组织或牛心包来源。猪瓣膜和牛心包是有限的、不可持续的资源。另外这些异种材料是昂贵的，由于疾病的原因而受地理的限制，并且由于心包内排列的胶原纤维的取向，可能导致小叶质量变化。即便如此，这种异种材料也是迄今为止唯一商业上可购得的柔性心脏瓣膜的材料。

与聚合物心脏瓣膜相关的关键问题是其生物相容性。以前的聚合物心脏瓣膜的尝试由于体内的钙化而大部分地失败。本发明提出通过开发一种分子量更均匀的聚合物来解决这一问题，这种聚合物没有低聚物(其会溶出(leach)到表面并传播(promulgate)钙化和降解)。这种分子量分布还将提高材料的抗疲劳性，从而降低表面裂纹和血栓形成的倾向。

对于使用聚合物材料作为存在的生物人工小叶材料和机械小叶材料的替代品，已经有很多研究。尽管有许多基于聚氨酯材料的解决方案的尝试，但迄今为止，还没有用于心脏瓣膜小叶的基于聚合物材料的解决方案成功地使其进入临床市场。聚合物瓣膜小叶材料的研究一直围绕着商业上可购得的聚氨酯或聚合物，例如聚异丁烯苯乙烯(SIBS)和交联聚异丁烯苯乙烯(xSIBS)。然而，这些聚合物的分子量分布大且是变化的，任何后续的热工艺(如模塑前的造粒)都会加剧这种情况。基于SIBS的聚合物具有不良的机械性能，因此，在承重应用中需要增强或交联。它们的机械性能也因液体的摄入而受到严重影响，即使是在极少量的情况下。特别地，大多数商业上的聚氨酯使用聚四亚甲基氧化物作为多元醇，其随着分子量的降低，表现出不良的疲劳强度。商业上可购得的聚合物如Cardiothane 51和Elast-Eon也已在心脏瓣膜空间中得到了研究。有些聚合物，如线型嵌段聚氨酯(Biomer)，在完全没有经历任何机械应力下，仅通过与血液接触就能表现出其机械性能的降低。许多商业上可购得的聚氨酯的另一个缺点是它们需要可熔化加工，从而导致结构中具有较少的氢键。

US2010/152405描述了通过使二异氰酸酯和聚三亚甲基醚二醇反应以形成预聚物，使该预聚物与二醇扩链剂和单官能醇或胺反应以形成反应混合物，以及对反应混合物进行后固化，而形成热塑性聚氨酯。US4465480公开了一种用于身体的装置，该装置包括通过异氰酸酯封端的预聚物与二胺的链延伸得到的聚醚聚氨酯尿素。US2007/027528描述了一种人工瓣膜，包括由生物相容性的聚氨酯形成的柔性的瓣膜入口。

发明内容

申请人开发了一种可植入的生物材料，其包括线性聚氨酯或聚氨酯脲聚合物、或聚氨酯脲嵌段共聚物，采用两步工艺，该可植入的生物材料具有氢键，和优选的相分离结构。聚氨酯和聚脲中氢键的存在增加了材料的强度，但也促成了微相分离形态的形成，特别是当氢键主要在硬段相内时。这种两相形态的形成是抗疲劳性的关键要求，但这种工艺消除了材料以同样的性能进行熔融和重整的能力。因此，申请人提供了一种方法学和可植入的材料，其中在可植入的生物材料的成型过程中形成了形态和相关的氢键，从而保持了强度和抗疲劳性。本发明方法的优点是，由于它是使用预聚物，通过两步工艺生产的，由此所得的分子量分布是窄的，而且聚合物也不会发生任何熔融剪切(熔融剪切能改变分子量分布)，从而提高了生物相容性。此外，由于多元醇不与扩链剂竞争游离的异氰酸酯基，因此两步工艺提供更一致的聚合物。伯胺的反应速率比伯羟基高得多，因此与“两步法”工艺相比，“一步法”反应会导致分子量分布非常高的聚合物。较高的分子量分布可能会导致低聚物从聚合物中溶出，损害生物相容性，并且由此所得的聚合物在机械性能方面会较弱。本发明的方法和聚合物的另一个优点是，其机械性能是足够的，因此不需要增强剂。根据本发明的方法生产的聚合物都是氢键型的，并表现出良好的机械性能，包括拉伸模量和强度、良好的疲劳性能和良好的生物相容性，以及嵌段共聚物根据组成嵌段的聚合反应的程度表现出可调节的机械性能。

在一方面，申请人已经发现，使用特定的扩链剂，苯1，4-二醇(氢醌)(benzene 1,4-diol(hydroquinone))，将其单独使用或与第二扩链剂组合使用，可得到一种独特的弹性体，该弹性体表现出能呈现热固性行为的高度氢键型结构(表1)，通常具有2MPa至6MPa的弹性模量，或者更具体地说，具有3MPa至5MPa的模量，这些机械性能特别地适合于可植入的柔性材料的功能要求。聚合物中增加的氢键赋予了对塑料变形的抗性和最小的磁滞曲线。这些是可植入的生物材料，特别是心脏瓣膜小叶的基本特性，心脏瓣膜小叶在数百万次的循环(心脏跳动)中经历高达20-30％的循环应变，需要在响应弹性变形时恢复其形状而不发生塑性变形。本发明的聚合物已经以加速的方式进行了至多每分钟200次心跳的测试，已经显示出随着时间的推移在没有塑性变形(拉伸)的情况下恢复其形状。

在第一方面，本发明提供了一种形成可植入的生物材料的方法，包括以下步骤：

提供聚醚-二异氰酸酯预聚物；

将该预聚物与一种或多种扩链剂分子反应，以形成可模塑的聚合物，该可模塑的聚合物选自聚氨酯聚合物、聚氨酯脲聚合物和聚氨酯脲嵌段共聚物；和

使可模塑的聚合物成型，以形成可植入的生物材料。

在一实施方案中，将可模塑的聚合物固化，可选地，在成型步骤中将可模塑的聚合物固化。

在一实施方案中，可模塑的聚合物在可植入的生物材料成型模具中成型。可以采用使可模塑的聚合物成型的其他方法，例如溶剂浇铸或电纺成纤维。

在一实施方案中，可模塑的聚合物在可植入的生物材料成型模具中固化。

在一实施方案中，可植入的生物材料包括瓣膜小叶，适合作为心脏瓣膜小叶，以及优选的，作为主动脉瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜或肺心脏瓣膜小叶。

在一实施方案中，聚醚-二异氰酸酯包括芳香族二异氰酸酯，例如甲苯二异氰酸酯，例如2,4-甲苯二异氰酸酯。

在一实施方案中，聚醚选自由以下项组成的组：聚丙二醇；聚乙二醇；聚四甘醇；羟基封端的聚二甲基硅氧烷；羟基封端的聚丁二烯；聚己二酸丁二醇酯和聚己内酯。在一实施方案中，聚醚选自由以下项组成的组：聚丙二醇和聚乙二醇。

在一实施方案中，预聚物与两种扩链剂分子反应，其中一种包括胺官能度(aminefunctionality)，一种包括羟基官能度(hydroxyl functionality)；或者预聚物与一种同时包括胺官能度和羟基官能度的扩链剂分子反应。在本实施方案中，在该过程中形成的可植入的生物材料是聚氨酯脲嵌段共聚物。

在一实施方案中，该扩链剂或各扩链剂是线性芳香分子。

在一实施方案中，该扩链剂包括对苯二胺、苯-1-4-二醇和4-氨基苯酚中的一种、两种或全部。在一实施方案中，该扩链剂包括对苯二胺和苯-1-4-二醇，或4-氨基苯酚。在一优选的实施方案中，该扩链剂包括苯1,4-二醇。在一优选的实施方案中，该扩链剂包括苯1,4-二醇和具有氨基官能度的第二扩链剂。在一特别优选的实施方案中，该扩链剂包括对苯二胺和苯-1-4-二醇，任选地与另一种扩链剂组合。

在一实施方案中，嵌段共聚物中的二异氰酸酯、聚醚和扩链剂的重量比为2-6：1-3：1-3，优选地为约2：1：1。

在一实施方案中，可模塑的聚合物是热固性聚合物。

在一实施方案中，该方法包括将聚醚与二异氰酸酯反应以形成聚醚-二异氰酸酯聚氨酯预聚物的初始步骤。一方面，组分以约0.5至1.5：0.5-1.5的重量当量比一起反应，优选地为约1：1。

在第二方面，本发明还提供了一种根据本发明的方法获得的或可获得的可植入的生物材料，例如心脏瓣膜小叶。

在第三方面，本发明还提供了一种通式I的聚合物，或包括通式I的聚合物或基本上由通式I的聚合物组成的可植入的生物材料。

[X

[I]

其中：

X

Y

Z

n

m

在一实施方案中，X

在一实施方案中，Y

在一实施方案中，X

在一实施方案中，Y

在一实施方案中，m

在一实施方案中，通式I的聚合物具有通式II的结构(如下)。

通式II的聚合物是聚氨酯脲嵌段共聚物，其中聚醚是聚丙二醇，扩链剂是二胺(苯二胺)和二醇(氢醌)。由这种聚合物形成的可植入的生物材料表现出氢键型、微相分离的形态。

在一实施方案中，通式I的聚合物具有通式III的结构(如下)。

通式III的聚合物是一种聚氨酯聚合物，其中聚醚是聚丙二醇，扩链剂是二醇(氢醌)。

在一实施方案中，通式I的聚合物具有通式IV的结构(如下)。

通式IV的聚合物是聚氨酯脲聚合物，其中聚醚是聚丙二醇，扩链剂是二胺(二苯胺)。

在一实施方案中，可植入的生物材料是瓣膜小叶。

在第四方面，本发明还提供了一种包括本发明的瓣膜小叶的心脏瓣膜。在一实施方案中，该瓣膜是经皮递送的瓣膜。

在一实施方案中，该聚合物表现出窄的分子量分布。

在一实施方案中，该聚合物不表现出熔融剪切。

在第六方面，本发明还提供了一种形成可模塑的聚合物的方法，该方法包括以下步骤：

提供聚醚-二异氰酸酯预聚物；和

将该预聚物与一种或多种扩链剂分子反应，以形成可模塑的聚合物。

在一实施方案中，聚醚二异氰酸酯包括芳香族二异氰酸酯，例如甲苯二异氰酸酯，如2,4-甲苯二异氰酸酯。

在一实施方案中，聚醚是聚丙二醇或聚乙二醇。

在一优选的实施方案中，扩链剂包括苯1,4-二醇。在一优选的实施方案中，扩链剂包括苯1,4-二醇和具有胺官能度的第二扩链剂。在一特别优选的实施方案中，扩链剂包括对苯二胺和苯-1-4-二醇，任选地与另一种扩链剂组合。在一实施方案中，预聚物与两种扩链剂分子反应，其中一种包含胺官能度，一种包含羟基官能度；或者预聚物与一种同时包含胺官能度和羟基官能度的扩链剂分子反应。在一实施方案中，具有羟基官能度的扩链剂是苯1,4-二醇。

在一实施方案中，该扩链剂或各扩链剂是线性芳香分子。

在一实施方案中，该扩链剂包括对苯二胺、苯-1-4-二醇和4-氨基苯酚中的一种、两种或全部。在一实施方案中，扩链剂包括对苯二胺和苯-1-4-二醇，或4-氨基苯酚。

在一实施方案中，嵌段共聚物中的二异氰酸酯、聚醚和扩链剂的重量比为2-6：1-3：1-3，优选地为约2：1：1。

本发明还提供了根据本发明的方法形成的可模塑的聚合物，以及由该可模塑的聚合物形成的可植入的装置。

在本发明的方法中，在与预聚物反应之前，可将该扩链剂分子或各扩链剂分子与溶剂(通常是挥发性溶剂，如丙酮、四氢呋喃、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺)混合。在一实施方案中，将异氰酸酯反应的催化剂加入到扩链剂-溶剂中，例如基于钠、铜、锌、铬、铅、铁、锡、钴、钒和铋的有机金属盐催化剂。在一实施方案中，催化剂是新癸酸锌。

本发明还涉及一种治疗受试者中与组织钙化相关的疾病或病症的方法，该方法包括用根据本发明的可植入的生物材料或可模制的聚合物置换或增强组织的步骤。

在一实施方案中，该方法包括将聚醚与二异氰酸酯反应以形成聚醚-二异氰酸酯预聚物的初始步骤。

本发明的其它方面和优选的实施方案将在下面列出的其它权利要求中进行了定义和描述。

附图说明

图1：异氰酸酯和多元醇的反应，形成氨基甲酸酯键和脲键。

图2：聚氨酯脲聚合物中的氢键。

图3：聚氨酯脲样品的差示扫描量热法扫描。

图4：聚氨酯脲样品的FTiR扫描。

具体实施方式

出于所有目的，在本文中提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献均以引用将其整体的方式并入，就像每份出版物、专利或专利申请都特别地和单独地指明要以引用的方式并入，并且其内容被完整地叙述一样。

在本文中所使用的地方，除非另有特别说明，下列术语除具有本领域中这些术语可能具有的任何更广泛(或更狭窄)的含义外，还具有下列含义：

除非上下文另有要求，否则本文件中使用的单数应理解为包括复数，反之亦然。涉及一实体使用的术语“一(a)”或“一(an)”应理解为指该实体的一种或多种。因此，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换地使用。

如本文所使用，术语“包括(comprise)”或其变体如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”应理解为表示包含任何所列举的整数(例如特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整数组(例如特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)，但不表示排除任何其他整数或整数组。因此，如本文所使用的术语“包括(comprising)”是包容性的或开放式的，并且不排除额外的、未被列举的整数或方法/工艺步骤。

如本文所使用，术语“疾病”用于定义损害生理功能并与特定症状相关的任何异常病症。该术语的广泛地使用，包括生理功能受损的任何失调、疾病、异常、病理、恶心、病症或综合征，而无论病因的性质如何(或实际上疾病的病因基础是否确定)。因此，它包括由感染、创伤、伤害、手术、放射消融、中毒或营养不良引起的病症。

如本文所使用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治疗、改善或减轻疾病的症状或消除(或减轻其影响)其一个或多个原因的介入(例如组织的置换)。在这种情况下，该术语与术语“治疗(therapy)”同义地使用。

此外，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指可以防止或延缓疾病的发作或发展，或减少(或根除)其在受治疗人群中的发病率的介入(例如，向受试者施用药剂)。在这种情况下，术语治疗与术语“预防”同义地使用。

在上述定义的治疗和有效量的上下文中，术语受试者(在上下文允许的情况下，该术语应理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义为任何受试者，特别是哺乳类动物的受试者，表示为其进行治疗。哺乳类动物的受试者包括但不限于人类、家畜、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛；灵长类动物如猿、猴、猩猩和黑猩猩；犬科动物，如狗和狼；猫科动物，如猫、狮子和老虎；马科动物，如马、驴和斑马；食用动物，如奶牛、猪和羊；有蹄类动物，如鹿和长颈鹿；以及啮齿动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠。在优选的实施方案中，受试者是人。

如本文所使用，术语“聚合物”是指通过聚醚-二异氰酸酯预聚物与一种或多种合适的扩链剂分子(二醇、二胺或二醇和二胺)反应以形成可模塑的聚氨酯聚合物(当扩链剂为二醇时)、可模塑的聚氨酯脲聚合物(当扩链剂为二胺时)或可模塑的聚氨酯脲嵌段共聚物(当扩链剂包含二醇和二胺官能度两者时)而形成的聚合物。由此所得的结构具有二异氰酸酯-封端的多元醇结构，优选地甲苯二异氰酸酯聚丙二醇结构。通常，异氰酸酯基与反应的二醇和/或二胺官能团的比例为1：1。在一实施方案中，该聚合物表现为窄的分子量分布。在一实施方案中，该聚合物不表现出熔融剪切。在一实施方案中，本发明的聚合物是线性的。如本文所使用，应用于聚合物的术语“线性”是指该聚合物表现为线性的、非分支的结构。为了本发明的目的，制备了线性聚合物，因为与非线性聚合物相比，这种聚合物拥有较少的自由体积，并且其还允许相分离。用含有异氰酸酯的化学品制备聚合物需要两种官能团的异氰酸酯基，和当两种化学品都具有两种官能团时，就会形成线性聚合物，如下图1所示。异氰酸酯与羟基反应产生氨基甲酸酯键，和异氰酸酯与胺基反应产生脲键(图1)。当异氰酸酯基与反应官能团的比值为或近似于1时，聚合物会出现最大的分子量，在本发明中就是如此。这也是优选的，以确保最终聚合物中没有游离的异氰酸酯基残留。本发明的聚合物一般是不交联的，该方法一般不需要交联步骤。本发明的聚合物通常使用约1.5-2.5重量当量的二异氰酸酯、0.5-1.5重量当量的聚醚、0.5-1.5重量当量的扩链剂、1-5％的异氰酸酯反应催化剂形成。更优选地，使用约2重量当量的二异氰酸酯、约1重量当量的聚醚、约1重量当量的扩链剂和1-5％的异氰酸酯反应催化剂形成本发明的聚合物。该方法通常包括将催化剂与扩链剂和合适的溶剂(即有机溶剂如丙酮)混合，以形成预混合物，其中组分通常在溶剂中混溶，然后将预混合物和聚醚-二异氰酸酯混合，通常直到溶剂已基本或完全蒸发。然后可将聚合物转移到模具中，进行成型和固化。

如本文所使用，术语“窄的分子量分布”是指多分散性指数为1.0-1.2。

如本文所使用，术语“熔融剪切”是指该聚合物没有经过熔融处理。

如本文所使用，应用于本发明的聚合物的术语“可模塑的”是指该聚合物可以倒入模具中以使可植入的生物材料成型。“成型”是指该聚合物从液态转化为固态，这通常包括去除溶剂和硬化该聚合物。聚合物可以在模具中成型(通常涉及加热和压力)，通过溶剂浇铸、或通过将聚合物形成纤维(例如通过电纺)。聚合物一般在成型过程中固化。

如本文所使用，应用于可模塑的聚合物的术语“固化”是指加热聚合物以固化聚合物。一般来说，这是在聚合物的成型过程中在模具中进行的，以形成可植入的生物材料。固化可以增加聚合物中的氢键，降低溶剂的含量，并促进聚合。也可以在室温下或通过其他方式(例如化学固化)进行固化。

如本文所使用，术语“二异氰酸酯”是指芳香族或脂肪族二异氰酸酯。在一优选的实施方案中，二异氰酸酯是芳香族二异氰酸酯，例如甲苯二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯或亚甲基二异氰酸酯(亚甲基二苯基二异氰酸酯)。通常，芳香族二异氰酸酯包括苯环，环上连接有两个异氰酸酯基，优选但不唯一地在2，4位。该术语也可指脂肪族二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯、氢化亚甲基二苯基二异氰酸酯和异佛尔酮二异氰酸酯。更一般地，在本发明中可以使用在由聚醚二醇、二异氰酸酯和二醇或胺制备聚氨酯和聚氨酯脲时有用的任何二异氰酸酯。它们包括2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯("TDI")、4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯或("MDI")、4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯("H12MDI")、3,3′二甲基-4,4′-联苯二异氰酸酯("TODI")、1,4-苯二异氰酸酯、反式环己烷-1,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯("NDI")、1,6-六亚甲基二异氰酸酯("HDI")、4,6-二甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯("IPDI")及其组合。MDI、HDI和TDI是优选的，因为它们易于商业上购得。

如本文所使用，术语“聚醚”是指由乙二醇基(即聚氧乙烯二醇或多元醇)形成的聚合物，包括聚丙二醇、聚乙二醇、聚四乙二醇、聚四亚甲基乙二醇、聚四亚甲基乙二醇、羟基封端的聚二甲基硅氧烷、羟基封端的聚丁二烯、聚己二酸丁二醇酯和聚己内酯。多元醇与二异氰酸酯反应形成线性预聚物。在一实施方案中，多元醇的多分散性指数为约1。本发明中采用的聚醚可具有约1000至约4000、约2000至约4000、约1000至约3000、约3000至约4000或约2000至3000的数均分子量(Mn)。在一实施方案中，聚醚不是聚三亚甲基醚二醇。

如本文所使用，术语“聚醚-二异氰酸酯预聚物”是指由聚醚和二异氰酸酯分子形成的预聚物，通常具有X

X

Y是聚醚；和

Z

n和m分别是大于1的整数。

一个实例是聚丙二醇-甲苯二异氰酸酯封端的预聚物。聚醚-二异氰酸酯聚氨酯预聚物可以根据文献方法制造，例如[Zhang et al,Progress in Organic Coatings,Vol.97,August 2016；]，并且商业上可购得(例如聚丙二醇甲苯-2,4-二异氰酸酯(PPG-TDI)(西格玛(Sigma)433497)预聚物，超越精细化工(Exceed Fine Chemicals)的聚醚/TDIPU预聚物)。

如本文所使用，术语“扩链剂”是指具有两种官能团的分子，其各官能团被配置为与异氰酸酯基反应。这些官能团可以各自独立的选自胺基(通常是伯胺)和羟基(通常是伯羟基)。在一实施方案中，扩链剂是芳香族分子。在一实施方案中，扩链剂包括带有两种官能团的苯分子。在一实施方案中，官能团对称地位于芳香族基团上(例如1，4位)。在一实施方案中，扩链剂包括苯二醇(优选为苯1,4-二醇)和/或对苯二胺，和/或氨基苯酚(4-氨基苯酚)。在一实施方案中，扩链剂包括胺和羟基。这可能涉及采用包括两种官能团的扩链剂，或至少两种类型的扩链剂，一种具有一种类型的官能团(即胺)，另一种具有第二种类型的官能团(即羟基)。在一优选的实施方案中，采用了两种扩链剂，即对苯基二胺和氢醌(或具有两种羟基官能团的氢醌衍生物)。

在制造本发明所用的聚合物中有用的二醇扩链剂包括乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、二甘醇、2-甲基-1,3-丙二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基-1,5-戊二醇、2-甲基-2-乙基-1,3-丙二醇、1,4-双(羟基乙氧基)苯、双(羟基乙烯)对苯二甲酸酯、氢醌双(2-羟乙基)醚、苯1,4-二醇及它们的组合。乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇和2-甲基-1,3-丙二醇是优选的。

在制造本发明所用的聚合物时有用的二胺扩链剂包括1,2-乙二胺、1,6-己二胺、1,2-丙二胺、4,4′-亚甲基双(3-氯苯胺)(也称为3,3′-二氯-4,4′-二氨基二苯甲烷)("MOCA"或"Mboca")、二甲硫醇二胺("DMTDA")、4,4′-二氨基二苯甲烷("DDM")、1,3-二氨基苯、1,4-二氨基苯、3,3′-二甲氧基-4,4′-二氨基联苯、3,3′-二甲基-4,4′-二氨基联苯、4,4′-二氨基联苯、3,3′-二氯-4,4′-二氨基联苯及它们的组合。

在一优选的实施方案中，扩链剂包括苯1,4-二醇。在一优选的实施方案中，扩链剂包括苯1,4-二醇和具有氨基官能度的第二扩链剂。在一特别优选的实施方案中，扩链剂包括对苯二胺和苯-1-4-二醇，任选地与另一扩链剂组合。

如本文所使用的，术语“可植入的生物材料”是指基于合成的聚合物的植入物。将理解，本发明的可植入的生物材料可以是抗钙化性理想的任何材料/植入物。优选地，可植入的生物材料(可植入的装置)选自由以下组分组成的组：瓣膜((或其部分，包括瓣膜小叶))、可植入的导管、心脏辅助装置(如心室辅助装置)或其部分、支架、组织假体(例如耳鼻喉(ENT)假体，或软骨、韧带或肌腱假体)、导管、球囊和分流器，或用于形成这些装置之一的纤维(例如电纺纤维)。瓣膜可以是体内任何类型的瓣膜，例如冠状动脉瓣膜(例如主动脉瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜或肺动脉瓣膜)或外周血管瓣膜，例如静脉瓣膜、泌尿瓣膜、食管瓣膜、幽门瓣膜、胃肠瓣膜和括约肌瓣膜。在一实施方案中，可植入的生物材料选自心脏瓣膜小叶、人工心脏、心外按压装置、血管内或血管外按压装置、心脏瓣膜假体、瓣环成形术环、皮肤移植、血管移植、血管支架、结构支架、血管分流、心血管分流、硬膜移植、软骨移植、软骨植入物、心包移植、韧带假体、肌腱假体、膀胱假体、填絮(pledget)、永久性植入经皮装置、手术贴片、心血管支架、涂层支架和涂层导管。更优选地，该装置是心脏瓣膜假体。在一实施方案中，植入物将包括多个细胞，其中在手术部位植入后，这些细胞将增殖并整合到周围组织中。

如本文所使用，术语“瓣膜小叶”是指固定在心脏的两个腔室之间的尖头，该尖头响应压力和体积而开口与闭合，以促进作为心脏周期一部分的单向血流。实例包括主动脉瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜或肺动脉瓣膜小叶。

现在将参照具体的实例对本发明进行描述。这些实例仅仅是示例性的，仅用于说明目的：它们并不打算以任何方式限制所要求的垄断范围或所描述的发明。这些实例构成了目前为实践本发明而设想的最佳模式。

本发明的一方面是为具体应用于心脏瓣膜小叶而配制的聚氨酯脲。在一实施方案中，该聚合物是通过将二异氰酸酯(如2,4-甲苯二异氰酸酯)与聚醚反应以形成聚醚-二异氰酸酯预聚物，再将该预聚物与一种或多种扩链剂(如对苯二胺、苯-1,4-二醇和4-氨基苯酚扩链剂的组合)反应而得到的。二异氰酸酯、聚醚和扩链剂的当量重量比可以是2：1：1，硬段含量通常为约17％。

有助于良好耐疲劳性的因素有很多，但主要的要求是：

·明确的两相形态，由硬段组成，硬段包含异氰酸酯和扩链剂，其嵌入弹性基质中

·反应物的化学性质

·自由体积含量低

·硬段含量的量

在本发明的一实施方案中，制备了线性聚合物，与非线性聚合物相比，这种聚合物拥有较少的自由体积，并且其还允许相分离。用含有异氰酸酯的化学品制备聚合物需要两种官能团的异氰酸酯基，当两种化学品都具有两种官能团时，就会形成线性聚合物，如下图1所示。异氰酸酯与羟基反应产生氨基甲酸酯键，异氰酸酯与胺基反应产生脲键(图1)。当异氰酸酯基与反应官能团的比值为1时，聚合物会出现最大的分子量，在本发明中就是如此。这也是优选的，以确保最终聚合物中没有游离的异氰酸酯基残留。

在一实施方案中，将由多分散性指数为约1的多元醇(如聚丙二醇)、2,4-甲苯二异氰酸酯形成的预聚物与扩链剂反应以形成聚合物。这通常被称为“两步法”工艺。这种工艺的主要优点是可以获得一致的聚合物，因为多元醇不与扩链剂竞争游离的异氰酸酯基团。伯胺的反应速率比伯羟基高得多，因此与“两步法”工艺相比，“一步法”反应会产生具有非常高的分子量分布的聚合物。较高的分子量分布可能会导致低聚物从聚合物中溶出，损害生物相容性，由此所得的聚合物在机械性能方面也会较弱。为了保证良好的机械性能和相分离，聚合物的分子量通常大于1000g/mol。本发明没有经过任何可能影响分子量分布的热过程，傅里叶变换红外光谱结果证实反应已经完成，没有游离的异氰酸酯基团。

在一实施方案中，本发明采用不同比例的对苯二胺、苯-1-4-二醇和4-氨基苯酚扩链剂，通过扩链剂本身以及与其相连的官能团的刚度提供所需的相分离量。这些扩链剂是具有伯胺、伯羟基或两者的线性芳香分子。扩链剂可以产生单配位基或双配位基的氢键(图2)，这有助于提高材料的弹性模量以及作为微相分离的驱动力，即使是使用不对称的二异氰酸酯分子，如2,4-甲苯二异氰酸酯。芳香族分子还能改善生物相容性。

由此所得的聚氨酯脲是一种氢键、微相分离的结构，其机械性能适用于聚合物心脏瓣膜。

实施例1

使用以下配方制备制剂：

2当量重量的2,4-甲苯二异氰酸酯

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

0.5当量重量的对苯二胺(扩链剂)

0.5当量重量的苯-1,4-二醇(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

下面的称量、混合和蒸发步骤将在化学安全橱柜中进行：

在带有磁力搅拌棒的玻璃烧杯中，组合以下物质：0.03g新癸酸锌(ShepherdMirecourt 1364)，0.14g苯-1,4-二醇(西格玛H17902)和0.13g对苯二胺(西格玛78429)。向该烧杯加入25ml丙酮，并在环境温度下，在带有磁力搅拌棒的磁力搅拌板上以200RPM的速度搅拌混合物15分钟，直到所有内容物在丙酮溶液中混溶。在不同的玻璃烧杯中，称量6.18g聚丙二醇甲苯-2，4-二异氰酸酯(PPG-TDI)(西格玛433497)预聚物。将含有扩链剂的烧杯的内容物转移到装有预聚物(PPG-TDI)的烧杯中。在环境温度下以200RPM的速度搅拌该混合物，直到丙酮蒸发。当混合物达到适当的粘度(浓稠的果冻稠度)，使磁力搅拌棒不能再自由旋转时，将反应后的聚合物混合物转移到模具中，用夹子压缩，并在50摄氏度的烤箱中固化4.5小时。4.5小时后，将模具从烘箱中取出，使其冷却到环境温度，从模具中取出样品。

上述制剂在临床相关速度下测试时，表现出5％模量、极限拉伸强度和断裂伸长率为8.8MPa、46.5MPa和150％。

差示扫描量热、冷、再热循环扫描如图3所示。扫描结果显示，在初热时有结晶熔化吸热，冷却时无结晶放热，再热时有熔化吸热。这证实了氢键和相分离结构在熔化时被破坏。

相应的傅里叶变换红外光谱((FTiR)扫描如图4所示。在1640cm

实施例2

使用以下组分份数制备制剂：

2当量重量的2,4-甲苯二异氰酸酯

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

1当量重量的乙醇胺(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

下面的称量、混合和蒸发步骤将在化学安全橱柜中进行：

在带有磁力搅拌棒的玻璃烧杯中，组合以下物质：0.0321g新癸酸锌(ShepherdMirecourt 1364)，0.1531ml乙醇胺(西格玛411000-100ML)。向该烧杯加入10ml丙酮，并在环境温度下，在磁力搅拌板上以200RPM速度搅拌混合物5分钟，直到所有内容物在丙酮溶液中混溶。在不同的玻璃烧杯中，称量6.20g聚丙二醇甲苯-2，4-二异氰酸酯(PPG-TDI)(西格玛433497)预聚物。将含有扩链剂的烧杯的内容物转移到装有预聚物(PPG-TDI)的烧杯中。在环境温度下，以200RPM搅拌该混合物，直到丙酮蒸发。当混合物达到适当的粘度(浓稠的果冻稠度)，使磁力搅拌棒不能再自由旋转时，将反应后的聚合物混合物转移到模具中，用夹子压缩，并在50摄氏度的烤箱中固化过夜。18小时后，将模具从烘箱中取出，使其冷却到环境温度，从模具中取出样品。

实施例3

使用以下组分份数制备制剂：

2当量重量的2,4-甲苯二异氰酸酯

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

1当量重量的对苯二胺(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

下面的称量、混合和蒸发步骤将在化学安全橱柜中进行：

在带有磁力搅拌棒的玻璃烧杯中，组合以下物质：0.0321g新癸酸锌(ShepherdMirecourt 1364)，0.2702对苯二胺(西格玛78429)。向该烧杯加入25ml丙酮，并在环境温度下，在磁力搅拌板上以200RPM的速度搅拌混合物15分钟，直到所有内容物在丙酮溶液中混溶。在不同的玻璃烧杯中，称量6.18g聚丙二醇甲苯-2，4-二异氰酸酯(PPG-TDI)(西格玛433497)预聚物。将包含扩链剂的烧杯的内容物转移到装有预聚物(PPG-TDI)的烧杯中。在环境温度下，以200RPM搅拌该混合物，直到丙酮蒸发。当混合物达到适当的粘度(浓稠的果冻稠度)，使磁力搅拌棒不能再自由旋转时，将反应后的聚合物混合物转移到模具中，用夹子压缩，并在50摄氏度的烤箱中固化4.5小时。4.5小时后，将模具从烘箱中取出。

聚合物中的氢键比是通过取胺和羧基的氢键峰高度之和，除以给定的聚合聚氨酯的FTIR光谱的所有峰高度之和，得到无单位的氢键比，下面表1列出了实施例1-3的聚合物的氢键比。可以看出，在实施例1中使用氢醌扩链剂提供了最高的氢键比。

表1

实施例4

使用以下组分份数，根据上述方法制作制剂：

2当量重量的2,4-甲苯二异氰酸酯

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

1当量重量的苯-1,4-二醇(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

实施例5

使用以下组分份数，根据上述方法制作制剂：

2当量重量的2,4-甲苯二异氰酸酯

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

0.5当量重量的对苯二胺(扩链剂)

0.5当量重量的苯-1,4-二醇(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

实施例6

使用以下组分份数，根据上述方法制作制剂：

2当量重量的4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯或("MDI")

1当量重量的2300g/mol的聚丙二醇

0.5当量重量的对苯二胺(扩链剂)

0.5当量重量的苯-1,4-二醇(扩链剂)

3％新癸酸锌催化剂

前面的描述详细说明了本发明目前优选的实施方案。在考虑到这些描述后，预期本领域技术人员会在其实践中进行许多修改和变化。这些修改和变化旨在包含在所附的权利要求中。