含有阿塞那平的贴剂

技术领域

本发明涉及粘合剂层中含有阿塞那平的贴剂及其制造方法。

背景技术

阿塞那平被称为精神分裂症等中枢神经系统疾病的治疗药，舌下片(Sycrest(注册商标)舌下片及Saphris(注册商标)舌下片)已上市。目前，除了舌下片之外的剂型没有销售。

含有阿塞那平的贴剂已在诸如专利文献1～5中所记载，并已经针对使用橡胶类粘合基剂或丙烯酸类粘合基剂的贴剂进行了重点研究。

将聚硅氧烷粘合剂及聚丙烯酸酯粘合剂组合的含有阿塞那平的贴剂已在诸如专利文献6，尤其实施例14中所记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2014/017593号

专利文献2：国际公开第2014/017594号

专利文献3：国际公开第2014/017595号

专利文献4：国际公开第2017/018321号

专利文献5：国际公开第2017/018322号

专利文献6：国际公开第2010/127674号

发明内容

本发明人发现，在研究含有阿塞那平的贴剂的过程中，与使用橡胶类粘合基剂的贴剂相比，使用阿塞那平及硅酮类粘合基剂的贴剂具有更高的皮肤渗透性，另一方面，由于速效性趋于变高，因此，需要缓释性优异的贴剂。

因此，本发明的目的在于，通过使用硅酮类粘合基剂来提供具有高皮肤渗透性且缓释性优异的含有阿塞那平的贴剂。

为了解决问题而进行锐意研究的结果，本发明人发现，可通过在规定范围内调节阿塞那平的最大皮肤渗透速度与从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度之比，来提供在提高含有阿塞那平及硅酮类粘合基剂的贴剂的皮肤渗透性的同时缓释性优异的含有阿塞那平的贴剂，进一步进行研究的结果，完成了本发明。即，本发明涉及以下内容。

[1]一种具备支撑体及粘合剂层的贴剂，其特征在于，

粘合剂层包含阿塞那平和/或其药学上可接受的盐、硅酮类粘合基剂以及控释剂，

阿塞那平的最大皮肤渗透速度与从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度之比小于1.62。

[2]根据[1]所述的贴剂，其特征在于，硅酮类粘合基剂为胺相容性硅酮类粘合基剂。

[3]根据[1]或[2]所述的贴剂，其特征在于，硅酮类粘合基剂包含选自由高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂、中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂及低粘性胺相容性硅酮类粘合基剂组成的组中的一种以上。

[4]根据[3]所述的贴剂，其特征在于，硅酮类粘合基剂包含高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂及中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的贴剂，其特征在于，粘合剂层中的硅酮类粘合基剂的含量为72质量百分比～96质量百分比。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的贴剂，其特征在于，控释剂为选自由油酸、硅酸铝镁、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物组成的组中的至少一种。

[7]根据[6]所述的贴剂，其特征在于，控释剂为选自由油酸及硅酸铝镁组成的组中的至少一种，粘合剂层中的含量为2.5质量百分比～7.5质量百分比。

[8]根据[6]所述的贴剂，其特征在于，控释剂为选自由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物及N-甲基-2-吡咯烷酮组成的组中的至少一种，粘合剂层中的含量为1.0质量百分比～5.0质量百分比。

[9]根据[6]所述的贴剂，其特征在于，控释剂为选自由(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物组成的组中的至少一种，粘合剂层中的含量为12质量百分比～25.0质量百分比。

根据本发明，在包含含有阿塞那平和/或其药学上可接受的盐的硅酮类粘合剂层的贴剂中，可实现高皮肤渗透性及优异的缓释性。因此，可提供能够涉及具有较长的贴敷时间的贴剂。

具体实施方式

本发明的贴剂具备诸如支撑体及层叠在该支撑体上的粘合剂层。

支撑体只要是能够保持贴剂，尤其粘合剂层的形状的即可。支撑体的材质包括诸如聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龙(商品名)等的聚酰胺、聚酯、纤维素衍生物及聚氨酯等的合成树脂。支撑体的性状为诸如膜、片、片状多孔体、片状泡沫、织造织物、针织织物、非织造织物等的织物、及其层叠体等。对支撑体的厚度没有特别限制，通常优选为约2～3000μm。

粘合剂层包含阿塞那平和/或其药学上可接受的盐、硅酮类粘合基剂以及控释剂。并且，除了阿塞那平和/或其药学上可接受的盐、硅酮类粘合基剂以及控释剂之外，根据需要，本发明的贴剂还可以包括抗氧化剂、增粘树脂、增塑剂、吸收促进剂、溶解剂、交联剂、防腐剂、填充剂、储存剂及香料等的其他添加成分。

本发明的阿塞那平为称为反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环丁烷[4，5-c]吡咯的化合物。阿塞那平具有多个光学异构体，可使用任何光学异构体，也可以为诸如外消旋体等的光学异构体的混合物。添加到阿塞那平的酸没有特别限制，只要是药学上可接受的酸即可。阿塞那平的酸加成盐可以是无水物也可以是水合物。

阿塞那平的酸加成盐中的酸包括诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、水杨酸、苯甲酸等。例如，阿塞那平马来酸盐以舌下片(Sycrest(注册商标)舌下片及Saphris(注册商标)舌下片)已上市。

脱盐剂只要是其可以通过与阿塞那平的酸加成盐的盐交换反应来将阿塞那平的酸加成盐转化为阿塞那平游离碱即可。即，脱盐剂是指将阿塞那平的酸加成盐转化为阿塞那平游离碱的成分。作为脱盐剂可列举诸如碱金属氢氧化物、碱金属盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属盐、低分子胺等。作为碱金属氢氧化物可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，可以单独使用其中一种，也可以组合使用两种以上。碱金属盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸二钠、酒石酸氢钠及油酸钠等。低分子胺是分子量为30～300的胺，例如，可列举单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺及二异丙醇胺等。脱盐剂可通过考虑加入到阿塞那平的酸的pKa来进行选择。当脱盐剂为氢氧化钠或乙酸钠时，在制备贴剂过程中药物的分解更少。

上述阿塞那平和/或其药学上可接受的盐的含量可以由本领域的技术人员适当地设定，但是相对于粘合剂层的总量，以阿塞那平游离体进行换算，优选为0.5～30质量百分比，更优选为1～20质量百分比，更优选为1.5～12质量百分比，特别优选为2～10质量百分比。

在本发明的贴剂中，阿塞那平的最大皮肤渗透速度与从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度之比优选小于1.62，更优选为1～1.47，尤其优选为1～1.43。可通过使阿塞那平的最大皮肤渗透速度与从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度之比小于1.62来确保充分的缓释性。

其中，“最大皮肤渗透速度”是指在单位时间内换算的粘合剂层的皮肤贴敷面的单位面积的阿塞那平的渗透量的数值中的最大值，即，是指在测量时间内药物的皮肤渗透速度的最大值。“从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度”是指以单位时间换算的从达到上述最大皮肤渗透速度的时间至24小时的粘合剂层的皮肤贴敷面的单位面积的阿塞那平的渗透量的数值中的最小值。

硅酮类粘合基剂为具有有机聚硅氧烷骨架的化合物。

作为硅酮类粘合基剂，例如，包括硅橡胶与硅树脂的混合物，或者将其在碱催化剂等的存在下脱水缩聚的等，但优选硅橡胶与硅树脂的缩合物。

构成硅酮类粘合基剂的硅橡胶为诸如在聚有机硅氧烷的两端具有羟基的长链聚合物。硅橡胶的有机硅氧烷单位优选为以二甲基硅氧烷为主要成分的硅橡胶。

对构成硅酮类粘合基剂的硅树脂没有特别限定，但是优选三维结构的硅酸盐树脂。

作为硅酮类粘合基剂，例如，可列举二甲基聚硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷。作为具体的硅酮类粘合基剂，例如，可列举MD7-4502有机硅粘合剂(silicone adhesive)及MD7-4602有机硅粘合剂等的MD系列(道康宁(Dow Corning)公司制造)；诸如BIO-PSA(注册商标)7-4301有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4302有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4201有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4202有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4101有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4102有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4601有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4602有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4501有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4502有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4401有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4402有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4100有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4200有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4300有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4400有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4500有机硅粘合剂、BIO-PSA(注册商标)7-4600有机硅粘合剂等的BIO-PSA系列(道康宁公司制造)、道康宁(注册商标)7-9800A、道康宁(注册商标)7-9800B、道康宁(注册商标)7-9700A及道康宁(注册商标)7-9700B。

本发明的硅酮类粘合基剂优选为胺相容性硅酮类粘合基剂。作为胺相容性硅酮类粘合基剂，例如，在将聚二甲基硅氧烷与硅树脂缩合后，通过三甲基甲硅烷基化等缩合时而残留的硅烷醇基被三甲基甲硅烷基等封闭，并抑制所残留的硅烷醇浓度的硅酮类粘合基剂。

并且，通过粘性，硅酮类粘合基剂可以大致分为高粘性、中等粘性及低粘性的三种类型，但是在本发明中，可以适当地组合使用这些。

根据JISK6800-1985或ISO6354，粘性是指粘合剂的性质，该粘合剂能够在以非常轻的力使与被粘物的表面接触之后理解形成粘合。

本发明中的高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂是硅树脂与硅橡胶的重量比约为52.5：47.5(w/w)～57.5：42.5(w/w)，优选为55：45(w/w)的胺相容性硅酮类粘合基剂。高作为粘性胺相容性硅酮类粘合基剂，例如，可列举BIO-PSA(注册商标)7-4302有机硅粘合剂及BIO-PSA(注册商标)7-4301有机硅粘合剂。

本发明中的中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂是硅树脂与硅橡胶的重量比约为57.5：42.5(w/w)～62.5：37.5(w/w)，优选为60：40(w/w)的胺相容性硅酮类粘合基剂。作为中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂，例如，可列举BIO-PSA(注册商标)7-4202有机硅粘合剂及BIO-PSA(注册商标)7-4201有机硅粘合剂。

本发明中的低粘性胺相容性硅酮类粘合基剂是硅树脂与硅橡胶的重量比约为62.5：37.5(w/w)～67.5：32.5(w/w)，优选为65：35(w/w)的胺相容性硅酮类粘合基剂。作为低粘性胺相容性硅酮类粘合基剂，例如，可列举BIO-PSA(注册商标)7-4102有机硅粘合剂及BIO-PSA(注册商标)7-4101有机硅粘合剂。

另一方面，本发明包含高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂及中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂。可以适当地确定高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂与中等粘性胺相容性硅酮类粘合基剂的质量比，但优选为90：10～10：90，更优选为87.5：12.5～12.5：87.5，甚至更优选为75：25～25：75。

另一方面，本发明包含高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂及低粘性胺相容性硅酮类粘合基剂。可以适当地确定高粘性胺相容性硅酮类粘合基剂与低粘性胺相容性硅酮类粘合基剂的质量比，但优选为90：10～30：70，更优选为90：10～50：50，甚至优选为87.5：12.5～50：50，甚至更优选为75：25～50：50。

在本发明的贴剂中，粘合剂层中的硅酮类粘合基剂的含量优选为60质量百分比～98质量百分比，更优选为66质量百分比～97质量百分比，尤其优选为72质量百分比～96质量百分比。

本发明的贴剂在粘合剂层中包含控释剂。

作为控释剂，只要可以控制在硅酮类粘合基剂中的阿塞那平和/或其药学上可接受的盐的释放，则没有特别限定，作为优选的实例，可列举油酸、硅酸铝镁、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物等。因此，本发明的控释剂为选自由油酸、硅酸铝镁、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物组成的组中的至少一种，特别优选为选自由油酸、硅酸铝镁、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物及(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物组成的组中的至少一种。

在控释剂中，可根据其种类适当地选择粘合剂层中的含量，但是优选为约1.0质量百分比～25.0质量百分比。

在控释剂为选自由油酸及硅酸铝镁组成的组中的至少一种的情况下，粘合剂层中的含量优选为1.0质量百分比～10.0质量百分比，特别优选为2.5质量百分比～7.5质量百分比。

在控释剂为选自由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物及N-甲基-2-吡咯烷酮组成的组中的至少一种的情况下，粘合剂层中的含量优选为1.0质量百分比～10.0质量百分比，更优选为1.0质量百分比～5.0质量百分比，特别优选为1.0质量百分比～3.0质量百分比。

在控释剂为选自由(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物组成的组中的至少一种的情况下，粘合剂层中的含量优选为1.0质量百分比～25.0质量百分比，特别优选为12质量百分比～25.0质量百分比。

作为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，例如，可列举聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸)及聚(甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸)等。具体地，可列举Eudragit(注册商标)L100(赢创(Evonik)公司制造)等。

(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物为诸如一种或两种以上的(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，例如，可列举(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯及(甲基)丙烯酸癸酯等。并且，(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。

(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物还可以由(甲基)丙烯酸烷基酯(主要单体)与共聚单体形成的(共)聚合物。共聚单体可以为能够与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的成分。作为共聚单体，例如，可列举(甲基)丙烯酸羟烷基酯、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸酰胺等。共聚单体可以单独使用一种或组合两种以上使用。

具体的(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物的实例包括DURO-TAK(注册商标)87-900A、DURO-TAK(注册商标)87-2510、DURO-TAK(注册商标)87-235A、DURO-TAK(注册商标)87-4287、DURO-TAK(注册商标)87-2287及DURO-TAK(注册商标)87-2516(商品名，汉高(henkel)公司制造)等。

作为抗氧化剂，例如，可列举生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、柠檬酸、2-巯基苯并咪唑、乙二胺四乙酸等。抗氧化剂可以单独使用一种或组合两种以上使用。

增塑剂只要是赋予粘合剂层柔韧性的即可。作为增塑剂，例如，可列举矿物油(例如，石蜡油、环烷油及芳香油)、动物油(例如，角鲨烷及角鲨烯)、植物油(例如，橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油)、硅油、二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯)、液体橡胶(例如，液态聚丁烯及液态聚异戊二烯)、液体脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯及癸二酸二异丙酯)、多元醇(例如，二甘醇、聚乙二醇、丙二醇及二丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯及巴豆酰胺等。增塑剂可以单独使用一种或组合两种以上使用。

吸收促进剂为调节阿塞那平和/或其药学上可接受的盐的皮肤渗透性的成分。作为吸收促进剂，只要是通常认为对皮肤具有吸收促进作用的化合物，就没有特别限定，例如，可列举诸如异硬脂醇等的脂肪醇、诸如癸酸等的脂肪酸、诸如单月桂酸丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸二乙醇酰胺等的脂肪酸衍生物、诸如丙二醇、聚乙二醇等的二醇类等。吸收促进剂可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。

对交联剂没有特别限定，作为优选的实例，可列举诸如氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂及不饱和聚酯等的热固性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机交联剂、诸如金属或金属化合物等的无机交联剂等。

对防腐剂没有特别限定，作为优选的实例，可列举对氧苯甲酸乙酯、对氧苯甲酸丙酯、对氧苯甲酸丁酯等。对填充剂没有特别限定，作为优选的实例，可列举碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(硅酸铝、硅酸钙、硅酸镁等)、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)。

作为填充剂，可列举氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。

作为储存剂，可列举乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、对氧苯甲酸乙酯、对氧苯甲酸丙酯、对氧苯甲酸丁酯等。储存剂可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。

在本发明的另一方面，粘合剂层的质量优选为30～200g/m

冷流是在储存或者贴敷过程中粘合剂在室温下流动并变形的现象。在发生冷流的情况下，由于粘合剂层从层叠支撑体及粘合剂层的贴剂的侧面沿着边缘超出被支撑体覆盖的范围突出至外侧，因此不能保持作为贴剂的形状，发生诸如突出的粘合剂层附着于贴剂的包装材料的内面，对阿塞那平的时间稳定性产生影响，伴随着阿塞那平的含量降低使皮肤渗透性降低，或难以从包装材料中取出贴剂等的问题。

贴剂还可以包括防粘衬里(release liner)。相对于粘合剂层，防粘衬里层叠在与支撑体相对一侧的面上。若具备防粘衬里，则可能在储存过程中减少灰尘等对粘合剂层的粘附。

对防粘衬里的材料没有特别限定，可使用本领域技术人员通常已知的膜。作为防粘衬里的材质，例如，可列举诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯及聚萘二甲酸乙二醇酯等的聚酯；诸如聚乙烯及聚丙烯等的聚烯烃；诸如聚氯乙烯及聚偏二氯乙烯等的膜；高质量纸与聚烯烃的层压膜；诸如尼龙(注册商标)、铝等的膜等。作为防粘衬里的材质，优选聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。

接着，将说明本发明的贴剂的制造方法的一例。

首先，制备用于形成粘合剂层的混合物。通过使用混合机将上述阿塞那平和/或其药学上可接受的盐、硅酮类粘合基剂、及其他成分溶解或分散在溶剂中而获得用于形成粘合剂层的混合物。

作为上述溶剂，可使用甲苯、己烷、乙酸乙酯、环己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、异丙醇等。这些根据被溶解或被分散的成分进行适当地选择，并且可以单独使用一种或混合并组合两种以上使用。

接下来，可将获得的用于形成粘合剂层的混合物直接展开在支撑体上并干燥，以形成粘合剂层，随后，将用于保护粘合剂层的防粘衬里粘合到粘合剂层上或展开在经离型处理的纸或膜上并干燥，以形成粘合剂层，将支撑体放置在其上，将粘合剂层压合并转印到支撑体上，以获得贴剂。

实施例

例1：贴剂的制备

制备了由表1中所示的基剂、药物浓度及添加剂组成的贴剂1～20。并且，相对于粘合剂层，在每个贴剂中添加3.2质量百分比的阿塞那平(游离体)，粘合剂的质量为100g/m

并且，表1中缩写的含义如下。

基剂

PSA7-4102：BIO-PSA(注册商标)7-4102有机硅粘合剂(道康宁公司制造)

PSA7-4202：BIO-PSA(注册商标)7-4202有机硅粘合剂(道康宁公司制造)

PSA7-4302：BIO-PSA(注册商标)7-4302有机硅粘合剂(道康宁公司制造)

添加剂

L-100：Eudragit(注册商标)L100(赢创公司制造)

NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮

900A：DURO-TAK(注册商标)87-900A(汉高公司制造)

2510：DURO-TAK(注册商标)87-2510(汉高公司制造)

例2：体外皮肤渗透试验

将2.5cm

并且，类似地，计算了从达到最大皮肤渗透速度的时间(Tmax)至24小时的最小皮肤渗透速度(Jmin(μg/h/cm

算出最大皮肤渗透速度与从达到最大皮肤渗透速度的时间至24小时的最小皮肤渗透速度之比(Jmax/Jmin(Tmax后至24小时))，结果示于表1。

表1

作为添加剂，在使用(贴剂1)、硅酸铝镁(贴剂2～4)、Eudragit(注册商标)L100(贴剂5～7)、N-甲基-2-吡咯烷酮(贴剂8～10)、DURO-TAK(注册商标)87-900A(贴剂11及12)及DURO-TAK(注册商标)87-2510(贴剂13及14)的情况下，Jmax/Jmin(Tmax后至24小时)小于1.62，并且，在上述贴剂1～14中，除了N-甲基-2-吡咯烷酮(贴剂8～10)之外，Jmax/Jmin(Tmax后至24小时)小于1.43。