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KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用的抑制剂

文献发布时间:2023-06-19 11:17:41



技术领域

本发明涉及某些磺内酰胺化合物、包含它们的药物组合物、制备它们的方法以及使用它们的方法,包括用于治疗与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病状态、障碍和病症的方法。

背景技术

KEAP1已显示与Nrf2(一种抗氧化反应的调节剂,其对于氧化应激的改善是重要的)相互作用。Nrf2激活是期望的,因为其导致协同的抗氧化和抗炎反应。然而,KEAP1抑制Nrf2激活。因此,存在对抑制KEAP1与Nrf2所具有的相互作用的兴趣。

更详细地,核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)是包含七个功能结构域Neh1(Nrf2-ECH同源性)至Neh7的碱性亮氨酸拉链转录因子。Neh1是CNC-bZIP结构域,其允许Nrf2与小肌肉腱膜纤维肉瘤(Maf)蛋白、其他转录配偶体和DNA相互作用,而Neh3、Neh4和Neh5结合其他共激活因子以增强Nrf2靶向基因表达。Neh2含有两个重要的基序,称为DLG和ETGE,它们对于Nrf2与其负调节物KEAP1(Kelch样ECH相关蛋白1)之间的相互作用是必需的。

KEAP1是基于cullin的E3泛素连接酶的底物衔接子,其在基础条件下结合Nrf2并通过Nrf2的泛素化和蛋白酶体降解来抑制Nrf2的转录活性。KEAP1同源二聚体的KELCH结构域与胞质溶胶中Nrf2-Neh2结构域的ETGE和DLG基序结合。在氧化应激下,KEAP1半胱氨酸残基的巯基修饰导致KEAP1中的构象变化以及Nrf2与KEAP1的解离,这防止Nrf2泛素化和蛋白酶体降解。Nrf2随后易位至细胞核中,并通过与抗氧化基因的启动子中的ARE(抗氧化应答元件)结合来诱导抗氧化反应。最近,Nrf2已显示与促炎细胞因子基因的启动子区域(在具有或不具有ARE的情况下)结合并抑制RNA Pol II募集,从而导致细胞因子基因表达的抑制。此外,Nrf2负调节NF-kB信号传导,即涉及炎症和凋亡的途径。氧化应激和炎症是许多疾病的共同特征。Nrf2信号传导途径通过调节>600个基因在抗氧化和抗炎反应中起关键作用,其中许多基因与免疫疾病相关。临床前和临床数据已证明靶向神经元、肾、心血管、呼吸、眼、皮肤和炎性肠病中的途径的治疗潜力。Nrf2激活剂也可用于治疗其他神经元疾病,包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)(Mimoto,T.等人,BrainResearch.2012,1446,109-118)和弗里德赖希共济失调。

在临床上,延胡索酸二甲酯是可通过KEAP1上半胱氨酸残基的稳健修饰来激活Nrf2(以及其他靶标)的共价小分子,并且在美国被批准用于治疗多发性硬化症(MS)。通过共价修饰KEAP1而靶向Nrf2途径的另一小分子甲基巴多索隆已显示出在慢性肾脏疾病(CKD)中的临床功效(Aleksunes,L.M.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335,2-12),尽管III期试验由于不良事件而终止。(Chin,M.P.等人,Am.J.Nephrol.2014,39,499-508)。越来越多的证据支持KEAP1-Nrf2ARE途径在调节生理过程中的作用,这些生理过程用于抑制多种影响肾脏的疾病的发展和进展(Shelton,L.M.等人,Kidney International 2013,84,1090-1095)。

尽管甲基巴多索隆的CKD III期试验已终止,但该药物仍在肺动脉高压患者中进行临床试验,

KEAP1-Nrf2相互作用的调节是用于慢性阻塞性肺病(COPD)中的干预和预防策略的有吸引力的方法(Davies,T.G.等人,J.Med.Chem.2016,59,3991-4006)。证据表明,肺中的低Nrf2活性有助于COPD的病理生理学(Yamada,K.等人,BMC Pulmonary Medicine,2016,16,27),可能是由于正和负Nrf2调节子之间的平衡改变。与野生型同窝出生的小鼠相比,Nrf2敲除小鼠在支气管肺泡灌洗中显示出更显著的炎症和中性弹性蛋白酶活性,并且表现出对香烟烟雾或弹性蛋白酶诱导的肺气肿更高的易感性。相反地,肺中KEAP1缺失激活Nrf2信号传导并减弱小鼠中急性香烟烟雾诱导的氧化应激和炎症(Boutten,A.等人,TrendsMol.Med.2011,17,363-371)。靶向KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用的分子可治疗COPD和其他呼吸道疾病诸如哮喘、肺纤维化(Cho,H-Y.等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.2010,244,43-56;Adenuga,D.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2010,403,(3-4),452-456)和香烟烟雾诱导的肺气肿(Iizuka,T.等人,Genes to Cells,2005,10(12)1113-1125)。

炎性肠病(IBD),包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),是对环境变化和遗传易感背景中的肠道微生物群的不适当免疫应答。从实验模型和临床研究两者积累的数据表明氧化应激和Nrf2信号传导功能障碍有助于IBD的发展。

已证实UC或CD患者的肠粘膜中反应性氧物质(ROS)和氧化性损伤增加(Cracowski,J-L.等人,Am.J.Gastroenterol.2002,97,99-103;Hatsugai,M.等人,J.Gastroenterol.2010,45,488-500)。另一方面,与对照受试者相比,IBD患者中肠粘膜抗氧化剂的水平降低(Rezaie,A.等人,Dig.Dis.Sci.2007,52,2015-2021;Kruidenier,L.等人,Aliment Pharmacol.Ther.2002,16,1997-2015;Catarzi,S.等人,Inflamm.BowelDis.2011,17,1674-84)。抗氧化剂水平和氧化应激生物标志物通常与IBD患者中的疾病严重程度和肠道炎症程度相关。IBD中的许多还原型抗氧化剂,包括谷胱甘肽、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、对氧磷酶-1和金属硫蛋白,由Nrf2调节。

基因组范围的关联研究将IBD相关单核苷酸多态性)(SNP)与涉及氧化应激反应的基因(例如GPX1、GPX4、PARK7、BACH2、PRDX5、ADO、SLC22A4、LRRK2、NOD2、CARD9、HSPA6、DLD、UTS2和PEX13)(Khor,B.等人Nature 2011,474(7351),307–317)联系起来,其中许多是Nrf2靶向基因或Nrf2信号传导的调节子。

根据这些发现,在日本人群中,Nrf2基因启动子中的突变降低Nrf2表达并易感UC(Arisawa,T.等人Hepato-Gastroenterology 2008,55,394-397)。此外,在IBD领域中最强的流行病学观察之一是吸烟对UC的发展具有保护作用(Cope,G.F.等人,HumanToxicol.1987,6,189-193),并且该作用与通过香烟烟雾的突出成分一氧化碳(CO)的Nrf2激活有关(Onyiah,J.C.等人,Gut Microbes 2014,5(2),220-224)。

临床前数据表明Nrf2在保护肠完整性和保持对肠道微生物群的耐受性方面起重要作用。发现Nrf2敲除小鼠对DSS诱导的结肠炎更敏感,与野生型的那些相比隐窝显著损失。发现Nrf2敲除小鼠中结肠炎严重程度的增加与抗氧化剂/II相解毒酶(包括血红素加氧酶-1(HO-1)、NAD(P)H-醌还原酶-1(NQO1)、UDP-葡糖基转移酶1A1(UGT1A1)和谷胱甘肽S-转移酶Mu-1(GSTM1))的表达降低以及促炎基因(包括IL-1β、IL-6、IL-8、iNOS和COX-2)的表达增加相关(Khor,T.O.等人,Cancer Res.2006,66(24),11580-11584)。此外,已证实肠道微生物群激活Nrf2,从而导致诱导Nrf2靶向基因诸如HO-1。Nrf2激活/HO-1诱导预防IL-10敲除小鼠中肠道微生物群诱导的结肠炎,具有增强的细菌清除(Onyiah,J.C.等人,Gastroenterology 2013,144,789-798)。最近,非共价KEAP1-Nrf2小分子蛋白-蛋白相互作用(PPI)抑制剂显示出在体外保护人结肠细胞免受应激诱导的细胞损伤,并且改善小鼠中DSS诱导的结肠炎(Lu,M.C.等人,Nature,Sci Rep.2016,6,26585)。相同的分子也显示抑制小鼠中LPS-诱导的血清细胞因子(TNFα、IFNγ、IL-6、IL-12、IL-17)(Jiang,Z-Y.等人,J.Med.Chem.2015,58(16),6410-6421)。

氧化应激导致胃肠道中粘膜层的损伤和细菌侵入,这继而刺激免疫应答并引发IBD。Nrf2可通过保护免受IBD中的氧化性损伤和促炎性反应来维持粘膜稳态。因此,Nrf2信号传导的药理学激活可代表用于人IBD干预的有效策略(Almenier,H.A.等人,Fronteirsin Bioscience E4,2012,1335-1344)。

KEAP1-Nrf2相互作用还涉及皮肤病诸如牛皮癣(Kadam,D.P.等人,Ind.J.Clin.Biochem.2010,25(4),388-392)和炎性眼病诸如年龄相关性黄斑变性(Schimel,A.M.等人,Am.J.Pathol.2011,178,2032-2043)、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)(Bitar,M.S.等人,2012,Invest.Ophthalmol.Visual Sci,2012,53(9),5806-5813)、葡萄膜炎和其他炎性眼部病症。Nrf2激活通常可具有治疗氧化应激相关炎性疾病的潜力。此外,设想KEAP1-Nrf2相互作用抑制剂-本文中也简称为“KEAP1-Nrf2抑制剂”作为其他疾病的治疗候选物(Abed,D.A.等人,Acta Pharmaceutica Sinica B,2015,5(4),285-299)。它们被设想用于治疗1型糖尿病(Aleksunes,L.M.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,333(1),140-151)、2型糖尿病(Bitar,M.S.等人,Am.J.Phsiol.Endocrinol.Metab.2011,301(6),E1119-1129;Rochette,L.等人,Biochimica et Biophysica Acta 2014,1840(9),2709-2729;Bhakkiyalakshmi,E.等人,Pharmacol.Research 2015,91,104-114)和胰岛素抗性(Houstis,N.等人,Nature,2006,440(7086)944-948)、脓毒症诱导的急性肾损伤和急性肾损伤(参见上述Shelton,2013)、先兆子痫(Kweider,N.等人,Annals of Anatomy,2014,196,268-277)、急性高山病(Lisk,C.等人,Free Radical Biology and Medicine,2013,63,264-273)、皮炎和辐射的局部效应(Schafer,M.等人,Genes and Development 2010,24(10),1045)、由于辐射暴露引起的免疫抑制(Kim,J.-H.等人,J.Clin.Investigation2014,124,730-741)、非酒精性脂肪性肝炎(Shimozono,R.等人,Mol.Pharmacol.2013,84,62-70;Chowdry,S.等人,Free Radical Biology and Medicine,2010,48,357-371)、病毒性肝炎、肝硬化和毒素诱导的肝脏疾病诸如对乙酰氨基酚诱导的肝病(参见上述Howden,2013)。

发明内容

本发明的实施方案涉及化合物、包含它们的药物组合物、制备和纯化它们的方法、使用它们作为KEAP1-Nrf2抑制剂的方法和使用它们治疗与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病状态、障碍和病症的方法。本发明的附加实施方案是使用本发明的化合物或本发明的活性剂治疗患有或诊断有与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法。

由以下具体实施方式和通过实施本发明,本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。

本发明的实施方案为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

X为CH或N;

Q为CH或N;

M为CH或N;

其中

当X为N时,Q和M中的每一者为CH;

当Q为N时,X和M中的每一者为CH;并且

当M为N时,X和Q中的每一者为CH;

R

R

R

HetA选自由以下项构成的组

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

HetB选自由以下项构成的组

其中

Z选自由以下项构成的组:O、CH

T为CH或N;

Y为CH或N;

W为CH或N;

V为O或N(CH

R

R

n为0、1或2;

R

R

N(R

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

R

R

(a)部分

(b)部分

R

R

R

C(O)(NH)C

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

N(R

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

R

R

R

前提条件是当HetA为

式(I)的例示性实施方案为选自由以下项构成的组的化合物

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,3'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟乙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟丙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-羟基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟丙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟乙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-((7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(丁基氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

(*R)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二氧-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((R-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((S-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R*)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(S*)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R*)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(3-氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(3-环丁基氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-羟基乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

具体实施方式

如本文所用,术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。

除非在特定的使用情况下特别指明,否则术语“烷基”指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C

术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体:

术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴和碘。

术语“全卤代烷基”或“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团,其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C

本领域的普通技术人员将认识到,上文列出或举例说明的环烷基基团的种类并非穷举性的,并且还可选择在这些限定术语范围内的附加种类。

术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系,则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。

本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地,本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心,因此以不同的对映体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心;因此,此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此,本文给出任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种、其非对映体形式中的一种或多种、以及它们的混合物。另外,本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物以及它们的混合物中的任一种,即使这些形式没有明确列出。

本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及:(a)这种化合物的实际述及的形式,和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如,本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及:R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中,R-COOH(s)是指固体化合物,其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式;R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式;而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式,诸如化合物在含水环境中的离解形式,无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中,诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中,诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言,如果此类实体例如处于含水环境中,则应理解化合物R-COOH是在此类相同介质中,并且因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物质,其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团;然而,此选择并非意图进行限定,而仅为举例说明。应当理解,可用其他官能团提供类似的示例,这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例,因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。

本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构,不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以超过天然丰度的形式掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,诸如分别为

术语C

当相同的多个取代基被指派给不同的基团时,对此类基团中的每个基团的具体的单独取代基指派意指相对于对剩余基团的具体的单独取代基指派独立地进行。以举例的方式而非限制,如果基团Q和R中的每一者可为H或F,则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行,因此对Q的指派的选择不确定或限制对R的指派的选择,或反之亦然,除非另有明确说明。就这一点而言,例示性权利要求叙述将被理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”,或者“Q和R中的每一者独立地选自由H和F组成的组”。

除非另外指明,否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物,所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。

在另一个示例中,本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而将涵盖两性离子化合物,即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称,这些名称是众所周知的,并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上,两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest,ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知,两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时,这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”,不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的示例,氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H

当提及本文给出的任何式时,对于指定的变量,从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲,除非另外指明,否则当变量不止一次出现时,从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。

就取代基术语的第一示例而言,如果取代基S

此外,当对任何成员或取代基给出不止一种指派时,本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组,及其等同物。就取代基术语的第二示例而言,如果其在本文中描述取代基S

术语“C

“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物的酸或碱的盐,该盐为无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。一般参见以下文献:S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学上有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。

式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团,并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮,因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐,例如,用下述酸处理游离碱:无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等;或者有机酸,诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物,以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。

由于式(I)的化合物包含羧酸部分,因此可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐,例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸:诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物,以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的例示性示例包括衍生自下述物质的有机盐:氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪、N-甲基-葡糖胺和氨基丁三醇),以及衍生自下述物质的无机盐:钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。

本发明的化合物,包括其药学上可接受的盐,在本发明中无论是单独的还是组合的(统称为“活性剂”),在本发明的方法中用作KEAP1-Nrf2抑制剂。用于调节KEAP1-Nrf2相互作用的此类方法包括使用有效量的至少一种本发明的化合物。

在一些实施方案中,KEAP1-Nrf2抑制剂用于诊断有或患有诸如本文所述的那些的与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病、障碍或医学病症的受试者。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或医学病症”的范围内。

因此,本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法。如本文所用,术语“治疗(treat或treating)”意在指将本发明的活性剂或组合物施用于受试者,目的是通过调节KEAP1-Nrf2相互作用而实现治疗或预防有益效果。治疗包括对与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受试者”指需要此类治疗的哺乳类患者,诸如人。术语“抑制剂”是指减少、预防、灭活、脱敏或下调KEAP1-Nrf2相互作用的化合物。

在根据本发明的治疗方法中,将有效量的根据本发明的至少一种活性剂施用给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或医学病症的受试者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可通过常规方法来确定,诸如建模、剂量递增研究或临床试验,并且通过考虑以下常规因素来确定:例如施用或药物递送的方式或途径,试剂的药代动力学,疾病、障碍或病症的严重程度和病程,受试者之前和现在进行的疗法,受试者的健康状态和对药物的响应,以及主治医师的判断。对于70kg的人,合适剂量的例示性范围为以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天(例如,BID、TID、QID或根据用药程式的需要)。

一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善,就可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如,施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然,如果症状已减轻到适当的水平,可停止治疗。然而,患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。

此外,还设想本发明化合物单独地,与本发明的一种或多种其他化合物组合,或与附加活性成分组合用于治疗下文所述的病症。附加活性成分可单独与本发明的至少一种化合物共同施用,与本发明的活性剂共同施用,或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个例示性实施方案中,附加活性成分是已知或被发现有效治疗与KEAP1-Nrf2相互作用相关的病症、障碍或疾病的那些活性成分,诸如另一种KEAP1-Nrf2抑制剂或者对与该特定病症、障碍或疾病相关的另一个靶标有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如,通过在该组合中包括强化根据本发明活性剂的效能或有效性的化合物),减少一种或多种副作用,或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。

当提及抑制靶标时,“有效量”意指足以影响KEAP1-Nrf2相互作用的量。

设想本发明的活性剂单独使用或与一种或多种附加活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的活性剂。

药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学上可耐受的并且换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质,诸如惰性物质,其被添加到药物组合物中或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。此类赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的药学上可接受的赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用,如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用,或者通过吸入施用。

制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。这些组合物可被配制用于多种施用途径中的任一种,诸如静脉内输注、局部施用或口服施用。优选地,这些组合物可被配制用于口服。

对于口服施用,本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供,或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为了制备口服组合物,可配制活性剂以产生例如对于70kg人的剂量,合适剂量的例示性范围为以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天。

口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。液体口服赋形剂的例示性示例包括乙醇、甘油、水等。崩解剂的示例为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣,以延迟在胃肠道中的吸收,或者可用肠溶衣进行包衣。

用于口服的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊剂,可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式,或者可冻干或作为干燥制品呈现,供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含:药学上可接受的赋形剂,例如悬浮剂(例如,山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等);非水性媒介物,例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水;防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸);润湿剂,例如卵磷脂;以及(如果需要)矫味剂或染色剂。

本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如,组合物可被配制成栓剂、灌肠剂或泡沫供直肠施用。对于胃肠外使用,包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径,本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的pH和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中,或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现,以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现,或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂,时间为几分钟到几天。

对于局部施用而言,可将活性剂与药用载体以药物对媒介物约0.01%至约20%,优选地0.1%至10%的浓度混合。另一种施用本发明试剂的方式可利用贴剂制剂来实现透皮递送。

另选地,在本发明方法中活性剂可经由鼻内或口服途径通过吸入来施用,例如以还含有合适的载体的喷雾制剂形式施用。

在另一个实施方案中,本发明涉及治疗患有或诊断有与KEAP1-Nrf2相互作用相关的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法,该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的活性剂。

在本发明方法的某些实施方案中,疾病、障碍或医学病症是炎性肠病,诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎。

本发明的其他实施方案提供用于调节KEAP1-Nrf2相互作用的方法,包括当KEAP1-Nrf2相互作用存在于受试者中时进行调节,该方法包括将KEAP1-Nrf2暴露于有效量的选自本发明化合物的至少一种化合物。

本发明的实施方案为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

其中

X为CH或N;

Q为CH或N;

M为CH或N;

其中

当X为N时,Q和M中的每一者为CH;

当Q为N时,X和M中的每一者为CH;并且

当M为N时,X和Q中的每一者为CH;

R

R

R

HetA选自由以下项构成的组

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

HetB选自由以下项构成的组

其中

Z选自由以下项构成的组:O、CH

T为CH或N;

Y为CH或N;

W为CH或N;

V为O或N(CH

R

R

n为0、1或2;

R

R

N(R

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

R

R

(a)部分

(b)部分

R

R

R

C(O)(NH)C

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

N(R

被一个或两个取代基取代的OC

被一个或两个取代基取代的-N(R

被选自由以下项构成的组的取代基单取代的C

R

R

R

R

前提条件是当HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中X为N。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中X为CH。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中Q为N。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中Q为CH。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中M为N。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中M为CH。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB选自由以下项构成的组

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB选自由以下项构成的组

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中HetB为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中

HetA为

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中R

本发明的另外的例示性实施方案为选自由以下项构成的组的式(I)的化合物

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,3'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟乙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟丙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-羟基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟丙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟乙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-((7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(丁基氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的另外的例示性实施方案为选自由以下项构成的组的式(I)的化合物

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,3'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟乙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((2-羟丙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-羟基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟丙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟乙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(4-甲基-((7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(丁基氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

(*R)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二氧-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((R-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((S-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

它们的药学上可接受的盐和它们的组合。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物选自由以下项构成的组

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

以及

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本发明的附加例示性实施方案为式(I)的化合物,其中该化合物为

(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

其药学上可接受的盐。

本文使用的缩写和首字母缩写词包括表1中列出的那些。

下面参考例示性合成方案(“方案”)及其制备的具体实施例描述可用于本发明方法中的例示性化合物。式(I)的化合物

根据方案合成。通过举例说明而非限制的方式,根据方案1-12给出的以下一般制备程序制备根据本发明的化合物。本领域的普通技术人员将认识到,为获得本文的多种化合物,可适当地选择原料,使得在根据需要进行保护或不保护的情况下,在整个反应方案中将携带最终需要的取代基,以得到期望的产物。另选地,可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基,所述适宜的基团可经历整个反应方案,并且在适当情况下用所期望的取代基代替。

除非另外指明,否则方案1-12中的变量均如上文针对式(I)所定义。关于反应温度、保护基团PG、离去基团LG和取代基R

如果没有陈述温度或温度范围,则应当理解,反应将在室温处进行。

以下方案中的术语PG表示保护基团,诸如乙酰基(Ac)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。

保护作为乙酰基的醇的条件包括(i)在约0℃至约室温范围内的温度处,在碱诸如三乙胺、DIPEA或吡啶的存在下,在由溶剂诸如二氯甲烷、DMF或THF提供的反应介质中,其中可任选地添加DMAP,用乙酰氯处理该醇,或(ii)在约0℃至约室温范围内的温度处,在碱诸如三乙胺、DIPEA或吡啶的存在下,在由溶剂诸如二氯甲烷、DMF或THF提供的反应介质中,其中可任选地添加DMAP,用乙酸酐处理该醇。这些条件被称为“乙酰基保护条件”。去除乙酰基的条件包括在由溶剂诸如THF、甲醇、乙醇、水或它们的混合物提供的反应介质中使用碱诸如碳酸钾。这些脱保护条件被称为“乙酰基脱保护条件”。

通过在约0℃至约室温范围内的温度处,在碱诸如咪唑、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA或吡啶的存在下,在由溶剂诸如二氯甲烷、DMF或THF提供的反应介质中,其中可任选地添加DMAP,使醇与TBS-Cl或TBS-OTf偶联,保护醇的其他条件依赖于其作为TBS醚的保护。这些条件被称为“TBS保护基团条件”。TBS基团通过(i)在约0℃至约70℃范围内的温度处在溶剂诸如THF或DMF中TBAF去除,或(ii)在约0℃至约室温范围内的温度处在由溶剂诸如THF、乙醇、甲醇、水或它们的混合物提供的反应介质中HCl或CSA去除。这些脱保护条件被称为“TBS基团脱保护条件”。

R

术语LG是指离去基团。离去基团的示例包括I、Cl、Br、OMs和OTs。

当需要异构体的纯样品时,可通过手性SFC或HPLC分离根据方案1合成的化合物的异构体混合物。

如方案1所示,通过在Mitsunobu反应条件下使化合物II与化合物IIIa'-d'(HetBH)中的一者偶联,将化合物II转化为化合物IV。该Mitsunobu反应通过在约室温至约溶剂回流温度的温度范围内,在三苯基膦或固体承载的三苯基膦的存在下,在由溶剂诸如THF、DMF、二氯甲烷、或它们的混合物提供的反应介质中,使用偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯来进行。这些条件被称为“Mitsunobu反应条件”。化合物IIIa'如方案10a和12a中所示制备,化合物IIIb'如方案10b和12b中所示制备,化合物IIIc'如方案10c中所示制备,并且化合物IIId'如方案10d中所示制备。通过在烷基化反应中使化合物V与化合物IIIa'-d'(HetBH)中的一者偶联,将化合物V转化为化合物IV。该烷基化反应通过使用碱诸如氢化钠或叔丁醇钾,在由溶剂诸如THF或DMF提供的反应介质中进行。另选地,化合物IV如方案3b中所示制备。在约室温至约溶剂回流温度的温度范围内,在由溶剂诸如水、THF、1,4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、或它们的混合物提供的反应介质中,采用NaOH或LiOH的水溶液,在水解反应条件下将化合物IV转化为化合物(I)。这些条件被称为“碱性水解反应条件”,在乙酰基脱保护条件下将化合物VI(PG为Ac)转化为化合物II。另选地,化合物II如方案3b中所示制备。通过在具有或不具有DMF作为添加剂的情况下,在由溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷提供的反应介质中用氯化剂诸如亚硫酰氯处理,将化合物VI(PG为TBS)转化为化合物V,得到化合物V。化合物VI如方案2、3b和4中所示制备。

如方案2所示,通过两步法将化合物VIIa转化为化合物VIIb。该两步方中的第一步为在约0℃至约15℃范围内的温度处,在由溶剂诸如THF提供的反应介质中,用还原剂诸如LiAlH

如方案3a中所示,通过在约室温至约溶剂回流温度范围内的温度处,在碱添加剂诸如碳酸钾或碳酸钠的存在下,在由溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物提供的反应介质中,用钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl

如方案中3b所示,通过使用铑催化的缀合物加成反应,将化合物XIV(如方案3a中所示制备)偶联至化合物XV,将其转化为化合物II。该缀合物加成反应在约室温至约溶剂回流温度范围内的温度处,在碱诸如三乙胺、碳酸钠或KOH的存在下,在由溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷、水、THF、异丙醇或它们的混合物提供的反应介质中,用铑催化剂诸如[Rh(COD)Cl]

如方案4中所示,通过三步法将化合物XVII转化为化合物XVIII。在第一步中,在约0℃至约50℃范围内的温度处,在由溶剂诸如甲醇或乙醇提供的反应介质中,使用试剂诸如亚硫酰氯将化合物XVII转化为酯(结构未示出)。在第二步中,通过在约0℃至约30℃范围内的温度处,在由溶剂诸如THF提供的反应介质中,用试剂诸如硼氢化钠还原(结构未示出),将步骤一中形成的酯基团转化为相应的醇。在第三步中,使用乙酰基保护条件,将步骤二中形成的醇转化为化合物XVIII。在约120℃的温度处,在由溶剂诸如DMF提供的反应介质中,使用化合物XIII、催化剂诸如Pd(OAc)

如方案5中所示,通过在约室温至约65℃的温度处用肼水溶液处理,将化合物XXI转化为化合物XXII。通过与酸酐诸如LXXVII的环化反应将化合物XXII转化为化合物XIb。另选地,在约室温至约140℃的温度处,在由溶剂诸如丙酸提供的反应介质中,用R

如方案6中所描绘的,通过在约150℃的温度处,在由溶剂诸如DMSO、DMF和水或它们混合物提供的反应介质中,在碱诸如氢氧化铯水合物或碳酸钾的存在下,用R

如方案7中所示,通过在约50℃至约150℃之间的范围内的温度处,在具有或不具有碱诸如三乙胺的情况下,在具有或不具有由溶剂诸如乙醇或乙腈提供的反应介质的情况下,持续在4小时至48小时之间的范围内的时间量,用R1-NH2(LXXX)置换氟原子,将化合物XXIX转化为化合物XXV。通过三步法将化合物XXV转化为化合物XIa,该方法包括溴化反应、硝基还原反应和环化反应。这些反应的条件如方案6中所述,如下:溴化反应条件如XXV至XXVI的转化中所述,硝基条件如XXVII至XXVIII的转化中所述,并且环化反应条件如XXVIII至XIa的转化中所述。另选地,使用类似的三步法将化合物XXV转化为化合物XIa,其中反应步骤的顺序为硝基还原反应,然后是环化反应,接着是溴化反应。

如方案8中所述,通过两步法将化合物L转化为化合物LI。在第一步中,在约110℃的温度处,在由溶剂诸如甲醇提供的反应介质中,氯原子被R

如方案9所示,通过在约-78℃至约15℃的温度处,在由溶剂诸如二氯甲烷、MeOH或它们的混合物提供的反应介质中,用臭氧处理,然后添加三苯基膦或二甲基硫醚,将化合物XIV转化为化合物VIIIa。

如方案10a中所描绘的,通过在由溶剂诸如THF和水的混合物提供的反应介质中,使用碱诸如碳酸钾偶联至胺试剂LVIa,将化合物LVa转化为化合物LVIIa。这些条件被称为“磺酰胺形成反应条件”。通过两步法将化合物LVIIa转化为化合物IIIa'。该两步法的第一步为去除叔丁基羧基保护基团以产生游离胺(游离胺结构未示出)。在该第一步中,在由溶剂诸如二氯甲烷提供的反应介质中用TFA处理化合物LVIIa。这些条件被称为“叔丁基羧基保护基团去除条件”。在该两步法的第二步中,通过在约THF或甲苯回流温度至约160℃范围内的温度处,在由溶剂诸如甲苯、DMSO或THF提供的反应介质中,用碱诸如三乙胺或DIPEA处理,将步骤一中产生的游离胺环化为IIIa'。这些条件被称为“碱环化条件”。当用其中Z为N-Cbz的化合物LVIa进行该反应时,则化合物IIIa'的Cbz基团可在约室温至约50℃范围内的温度的溶剂诸如MeOH中使用氢解条件诸如在H

如方案10b中所描绘的,通过使用磺酰胺形成反应条件偶联至胺试剂LVIb(如方案11中所示制备),将化合物LVb转化为化合物LVIIb。通过两步法将化合物LVIIb转化为化合物IIIb。在该第一步中,使化合物LVIIb经受叔丁基羧基保护基团去除条件。在该两步法的第二步中,使用碱环化条件将第一步中产生的游离胺环化为IIIb'。

如方案10c中所描绘的,通过使用磺酰胺形成反应条件偶联至胺试剂LVIc,将化合物LVc转化为化合物LVIIc。通过在约80℃至约110℃的温度范围内,在由溶剂诸如DMSO或水或它们的混合物提供的反应介质中,用碱诸如碳酸钾或叔丁醇钾处理2-40小时的时间范围,将化合物LVIIc转化为化合物IIIc'。这些条件被称为“另选的碱环化条件”。在胺试剂LVIc中,当R

如方案10d中所描绘的,通过使用磺酰胺形成反应条件偶联至胺试剂LVId,将化合物LVd转化为化合物LVIId。使用另选的碱环化条件将化合物LVII转化为化合物III'。

如方案10e中所描绘的,通过使用磺酰胺形成反应条件偶联至胺试剂XXXe,将化合物LVd转化为化合物CXX。当PG为Cbz时,通过使用Cbz保护基团去除条件去除保护基团(PG),将化合物CXX转化为化合物CXXI。使用另选的碱环化条件将化合物CXXI转化为化合物III。

如方案11中所述,通过在由溶剂诸如THF、醚、己烷、甲苯、以及它们的混合物提供的反应介质中,用碱诸如LDA处理化合物LX,然后添加卤代烷试剂R

如方案12a中所示,通过在约0℃的温度处,在由溶剂诸如乙腈提供的反应介质中用HBF

如方案12b中所示,使用两步法将化合物LXXIV转化为化合物LXXXIII,其中使用磺酰胺形成反应条件,使化合物LXXIV与化合物LVIb(如方案11中所示制备)偶联。然后使该产物经受叔丁基羧基保护基团去除条件,得到化合物LXXXIII。使用碱催化环化条件或另选的碱催化环化条件,将化合物LXXXIII转化为化合物LXXV。使用钯催化的氰化反应条件,将化合物LXXV转化为化合物IIIb',其中R

如方案13中所示,通过在约室温至约溶剂回流温度的温度范围内,在溶剂诸如水、二氧杂环己烷、THF或它们的混合物提供的反应介质中,使化合物XC经受酸性水解条件诸如在反应介质中的HCl水溶液,将其转化为化合物XCI。在羰基化条件下,在碱诸如K

如方案14中所示,通过在约0℃至约30℃范围内的温度处,在由溶剂诸如THF提供的反应介质中,用试剂诸如硼氢化钠还原,将化合物XCVI转化为化合物XCVII。使化合物XCVII经受TBS保护基团条件来将化合物XCVII转化为化合物XCVIII。

如方案15中所示,在约0℃至约50℃范围内的温度处,在由溶剂诸如甲醇提供的反应介质中,使用亚硫酰氯将化合物XVII转化为化合物XCIX。通过在约0℃至约30℃范围内的温度处,在由溶剂诸如THF提供的反应介质中,用试剂诸如硼氢化钠还原,将XCIX转化为化合物C。通过使化合物C经受TBS保护基团条件,将化合物C转化为化合物CI。在羰基化条件下,在碱诸如TEA的存在下,在由溶剂诸如MeOH、DMF或它们的混合物提供的反应介质中,在约室温至约100℃的温度范围内,在CO气氛下,在约15psi至约50psi的压力范围内,采用催化剂诸如Pd(dppf)

如方案16中所示,根据所用条件和R

其中在该方案中R

如方案19中所示,化合物CVIII由化合物CIV通过经过关键中间体CXX和CXXI的途径制备。通过两步序列将化合物CIV转化成化合物CXX。在第一步中,使用Heck反应条件,在约120℃的温度处,在由溶剂诸如DMF提供的反应介质中,使用丙烯酸叔丁酯、催化剂诸如乙酸钯、添加剂诸如三乙胺和2-(二叔丁基膦基)联苯,将其中R

提供以下实施例以进一步说明本发明的方面和各种优选实施方案。

在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时,除非另外指明,否则遵循以下实验和分析方案。

在室温处磁力搅拌反应混合物。当将溶液表征为“干燥”时,它们通常经干燥剂诸如Na

薄层色谱是用Merck硅胶60 F254 2.5cm×7.5cm、250μm或5.0cm×10.0cm、250μm预涂硅胶板进行。

除非另外指明,否则正相快速柱色谱法是在硅胶(SiO

除非另外指明,否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI),以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。

如对单个化合物所述进行高效液相色谱。在一些情况下,化合物纯化通过酸性HPLC进行,这需要在反相HPLC系统上使用不同的流动相进行纯化,该流动相最初以5%ACN的H

使用以下固定相柱如对单个化合物所述进行SFC:Chiralpak AD-H、ChiralpakIG、Chiralpak IC、Chiralpak AS-H、Chiralcel OJ-H、Chiralcel OZ-H、Phenomenexcellulose-2、Whelk O1(S,S)。所用的流动相描述于各实验记录中,并且通常由不同量的CO

核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。以下

化学名称通过使用ChemDraw(CambridgeSoft,Cambridge,MA)或ACD/Name第9版(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)产生。

为了提供更简明的描述,本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解,无论是否明确使用术语“约”,本文所给出的每个量意在指实际的给定值,并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值,包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。

当收率以百分数的形式给出时,这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明,否则以百分比形式给出的试剂浓度是指质量比。

中间体1:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将K

步骤B:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体2:(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

通过手性SFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm,流动相:70%CO

中间体3:(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体2中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(15.2g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体4:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(R)-2-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将水(17mL)添加到(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.50g,37.4mmol)于THF中的溶液中。依次添加K

步骤B:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体5:2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2-氯-N-((1-羟基环丙基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。在0℃处,将2-氯吡啶-3-磺酰氯(13.0g,61.3mmol)于THF(30mL)中的溶液滴加到1-(氨基甲基)环丙醇(5.0g,57mmol)、K

步骤B:2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体6:8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2-氯-N-((1-羟基环丙基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺。将2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯(89.0g,394mmol)的THF(300mL)溶液滴加到1-(氨基甲基)环丙醇(68.5g,413mmol)和K

步骤B:8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体7:2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2-氟-N-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)苯磺酰胺。将3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇(30.0g,291mmol)、2-氟苯-1-磺酰氯(38.0g,195mmol)、K

步骤B:2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体8:7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氰基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在-78℃处,将n-BuLi(20mL,2.5M的正己烷溶液,50mmol)滴加到二异丙胺(8.6mL,61mmol)和THF(120mL)的溶液中。将所得混合物在-78℃处搅拌30分钟,并在-78℃处滴加到2-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.0g,41mmol)于THF(150mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃处搅拌2小时,然后将其用MeI(5.0mL,80mmol)处理。将该混合物在0℃处搅拌2小时,然后将其用水(100mL)猝灭。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经无水Na

步骤B:2-(氨基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氩气下,将雷尼镍(1g)添加到2-氰基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.8mmol)、甲醇(20mL)和25%NH

步骤C:2-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将2-氯吡啶-3-磺酰氯(3.5g,16mmol)分批添加到2-(氨基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.6g,17mmol)、K

步骤D:2-氯-N-((2-甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(6.5mL,85mmol)添加到2-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.5g,14mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌5小时,并减压浓缩至干,得到标题化合物(4g),为黄色油状物,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤E:7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体9:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤B:2-(((5-溴-2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在0℃处,将2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.1g,84.5mmol)添加到K

步骤C:5-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。在0℃处,将TFA(69.0mL,995mmol)滴加到2-((5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(31g,66mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温。将其减压下浓缩至干,得到标题化合物(35g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤D:3-溴-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体10:(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体11:(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体10中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱对映体指定为(*S)(13.1g,43%)。MS(ESI):C

中间体12:6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:4-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)-1,3-噁嗪-3-羧酸叔丁酯。在室温处,将2-氯吡啶-3-磺酰氯(8.9g,42mmol)添加到4-(氨基甲基)-1,3-噁嗪-3-羧酸叔丁酯(10g,46mmol)和碳酸钾(6.8g,49mmol)于THF(150mL)中的混合物中。5小时后,将混合物减压浓缩,并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经Na

步骤B:6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体13:(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体14:(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体13中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(8.25g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体15:(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。

步骤A:6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯。在0℃处,将SOCl

步骤B:6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。在N

步骤C:6-氯-3-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯。在0℃处,将乙酰氯(213.8g,2.09mol)添加到6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(110.0g,697.9mmol)和TEA(353g,3.49mol)于THF(1.0L)中的溶液中。将反应混合物搅拌16小时并在24小时的时间段内逐渐升温至40℃。将混合物减压浓缩并用EtOAc(350mL)稀释。将有机部分用饱和NaHCO

步骤D:(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。将DMF(500mL)添加到6-氯-3-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(56.0g,280mmol)、丙烯酸乙酯(112g,1.12mol)、TEA(56.77g,561.0mmol)、TBAB(78.40g,243.2mmol)、DPPF(22.40g,40.41mmol)和Pd(OAc)

中间体16:5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。

步骤A:N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺。将乙胺(210mL,3.22mol)添加到1-氟-3-甲基-2-硝基苯(50.0g,322mmol)于乙醇(500mL)中的溶液中。将混合物在50℃处搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩,并且红色油状残余物(57.0g,98%)无需纯化即可用于下一步骤。

步骤B:4-溴-N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺。将两个批次的该反应序列平行进行。在15℃处,将NBS(23.4g,131mmol)一次性添加到N-乙基-3-甲基-2-硝基苯胺(25.0g,138mmol)于AcOH(125mL)中的混合物中。将混合物搅拌12小时。将来自两个平行批次的反应混合物合并。减压浓缩所得混合物。添加DCM(500mL)。将有机相用H

步骤C:4-溴-N

步骤D:5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在10℃处,向4-溴-N

中间体17:(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。

将5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体16,13.0g,54.1mmol)、丙-2-烯酸乙酯(6.51g,64.9mmol,7.08mL)、Pd(PPh

中间体18:(5-溴-2-甲基苯基)甲醇。

将两个批次的反应平行进行。在N

中间体19:((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。

将TBSCl(89.96g,596.8mmol)添加到5-溴-2-甲基苯基)甲醇(80.0g,398mmol)和咪唑(54.2g,796mmol)于DMF(1.5L)中的溶液中,并将反应混合物在N

中间体20:2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯。

步骤A:5-溴-2-甲基乙酸苄酯。在0℃处,在30分钟的时间段内,将乙酰氯(10.6mL,149mmol)于DCM(30mL)中的溶液滴加到(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(25.0g,124mmol)和Et

步骤B:2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯。将B

中间体21:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。

步骤A:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。五批该反应序列平行进行。将[Rh(COD)Cl]

步骤B:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(1.39g,3.00mmol)和碳酸钾(870.4mg,6.298mmol)于乙醇(15mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干,然后溶解于水和DCM中。将所得两相混合物分离,并将水层用DCM萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经MgSO

中间体22:1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。

在-78℃处,将臭氧鼓泡到(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(中间体17,13.0g,50.1mmol)于DCM(130mL)中的溶液中持续45分钟。将反应混合物升温至15℃,并通过将氧气鼓泡通入溶液从反应混合物中吹扫掉臭氧。添加Me

中间体23:4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。

将水合肼(87.4g,1.75mol)和4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(32.50g,171.0mmol)的混合物在25℃处搅拌6天。然后向混合物中添加NaOH水溶液(70mL,3M)和水(70mL),并将悬浮液在25℃处搅拌1小时。将固体过滤,用水(100mL)洗涤,并将固体减压干燥,得到标题化合物(28.9g,84%),为白色固体,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

中间体24:7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

将TFAA(151.5mL,1.1mol)缓慢添加到4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中间体23,10.0g,49.5mmol)中,并将混合物在N

中间体25:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

步骤A:(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24,10.0g,35.7mmol)、丙烯酸乙酯(10.7g,107.1mmol)、Pd(PPh

步骤B:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。八批反应平行进行。将(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(2.0g,6.7mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯(中间体20,2.91g,10.0mmol)、[Rh(COD)Cl]

步骤C:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将两个批次的反应平行进行。将3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(8.5g,18.3mmol)溶解于乙醇(200mL)中并在25℃处搅拌。将2M HCl水溶液(90mL)添加到上述溶液中,并将混合物在25℃处搅拌24小时。将两个批次的反应物合并,并将所得反应混合物用饱和NaHCO

中间体26:(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

将3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯对映体(中间体25,16g)的混合物通过手性SFC(固定相:ChiralpakAD-H 5μm 250×30mm,流动相:65%CO

中间体27:(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

将通过中间体26中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(7.94g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体28:8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。

步骤A:8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24,38.0g,136mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(36.3g,271mmol)、K

步骤B:8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。将K

中间体29:5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。

步骤A:N-环丙基-3-甲基-2-硝基苯胺。三批反应平行进行。将1-氟-3-甲基-2-硝基苯(10g,64.46mmol)、环丙胺(18.40g,322.3mmol,22.33mL)和TEA(13.05g,128.9mmol)于MeCN(30mL)中的混合物在112℃处搅拌16小时。冷却至室温后,将来自三批反应混合物合并,用EtOAc(200mL)稀释,并且依次用10%NaHCO

步骤B:4-溴-N-环丙基-3-甲基-2-硝基苯胺。在20℃处,将NBS(30.79g,172.9mmol)添加到N-环丙基-3-甲基-2-硝基苯胺(35.0g,182mmol)于AcOH(300mL)中的混合物中,并将反应物在20℃处搅拌6小时。将反应物倾注到水(1000mL)中,并将水层用EtOAc(500mL×2)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用饱和NaHCO

步骤C:4-溴-N

步骤D:5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃处,将NaNO

中间体30:8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶。

将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24,1.2g,4.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(5.4g,21mmol)、KOAc(1.26g,12.8mmol)和甲苯(15mL)的混合物用N

中间体31:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。

将亚硫酰氯(0.85mL,12mmol)添加到3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(中间体21,2.94g,7.71mmol)于DCM(38mL)中的溶液中。向溶液中添加五滴DMF,并将反应物在室温处搅拌4小时。将反应物用饱和NaHCO

中间体32:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。

步骤A:(E)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将1,4-二氧杂环己烷(17mL)和水(5mL)添加到5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体29,1.25g,4.96mmol)、碳酸钾(1.38g,9.99mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤B:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(907mg,5.46mmol)、三乙胺(0.76mL,5.5mmol)和[Rh(COD)Cl]

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)酸乙酯。使用如中间体31中所述的类似条件来制备标题化合物(1.2g,97%),其中使用3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。MS(ESI):C

中间体33:5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。

步骤A:2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺。向2-氨基-3-硝基苯酚(20.2g,131mmol)于DMF(130mL)和水(13mL)中的溶液中添加二氟一氯乙酸钠(49.8g,327mmol)和K

步骤B:4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺。向2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺(14.6g,71.3mmol)于AcOH(182mL)中的溶液中添加乙酸钠(9.36g,114mmol),然后添加溴(4.05mL,78.5mmol)。将反应混合物在空气下于室温处搅拌20分钟。添加水(180mL),并通过真空过滤收集沉淀并风干。将该黄色固体在真空下进一步干燥,得到标题化合物(15.3g,76%)。MS(ESI):C

步骤C:4-溴-2-(二氟甲氧基)-N-甲基-6-硝基苯胺。在0°处,向4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-硝基苯胺(15.3g,54.2mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60%分散体,2.60g,65.0mmol),并将反应混合物在Ar下于0℃处搅拌45分钟。然后添加碘甲烷(3.71mL,59.6mmol),并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟。将反应混合物倾注到水(250mL)中。将混合物过滤,并将沉淀用水洗涤,风干,并真空干燥,得到标题化合物(15.7g),其无需进一步纯化即可用于下一反应。MS(ESI):C

步骤D:4-溴-6-(二氟甲氧基)-N

步骤E:5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。向4-溴-6-(二氟甲氧基)-N

中间体34:5-溴-7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。

步骤A:2-环丙氧基-6-硝基苯胺。将氢氧化铯一水合物(16.08g,95.76mmol)、DMSO(50mL)、2-氨基-3-硝基苯酚(14.71g,95.44mmol)和环丙基溴(21.1g,174mmol)的混合物置于带螺帽的500mL高压烧瓶中,用氩气吹扫1分钟,然后密封并在150℃处搅拌。16小时后,将反应物冷却至室温,用额外的环丙基溴(24.44g,202.0mmol)处理,将氩气鼓泡通入溶液30秒,然后将反应容器重新密封并在150℃处搅拌。24小时后,将反应物冷却至室温,并使反应混合物静置9周。然后将反应混合物倾注到水(400mL)中并添加5:1乙醚:DCM(600mL)。形成深色乳液,并将其通过硅藻土诸如

步骤B:4-溴-2-环丙氧基-6-硝基苯胺。在10℃-15℃处,将4-溴-2-环丙氧基-6-硝基苯胺(2.10g,10.8mmol)、HOAc(23mL)和乙酸钠(1.405g,17.13mmol)的混合物搅拌,同时在6分钟内滴加溴(1.92g,12.0mmol)于HOAc(5mL)中的溶液。立即去除冷却浴并将反应物在室温处搅拌。2.5小时后,将反应物用水(90mL)处理3-4分钟,过滤,并将滤饼用水(2×25mL)洗涤并减压干燥,得到标题化合物(2.92g,99%)。MS(ESI):C

步骤C:4-溴-2-环丙氧基-N-甲基-6-硝基苯胺。在氩气下于0℃处搅拌4-溴-2-环丙氧基-6-硝基苯胺(2.79g,10.2mmol)和DMF(41mL)的溶液,同时一次性添加NaH(矿物油中的60.8%分散体,0.451g,11.4mmol)。将反应物搅拌30分钟。在将反应混合物保持在0℃的同时,在10分钟内滴加MeI(1.605g,11.31mmol)于DMF(8.5mL,10.2mmol)中的溶液。将反应物在0℃处再搅拌40分钟,然后在6分钟内逐滴用水(60mL)处理。仍在0℃处停止搅拌~30分钟,然后将反应混合物过滤。将滤饼用水(2×25mL)洗涤,减压干燥,并通过快速柱色谱法(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯,100:0至80:20,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(1.54g,53%)。MS(ESI):C

步骤D:4-溴-6-环丙氧基-N

步骤E:5-溴-7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃处,将4-溴-6-环丙氧基-N

中间体35:(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。

步骤A:N-(环丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺。在氩气下,将3-氟-2-硝基甲苯(6.92g,44.6mmol)、环丙基甲胺(4.45g,62.6mmol)和TEA(6.2mL,45mmol)的溶液在密封管中加热至150℃。4小时后,将反应物冷却至室温,合并,并在EtOAc(80mL)和1M NaH

步骤B:4-溴-N-(环丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺。将N-(环丙基甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺(9.2g,44.6mmol)、HOAc(90mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(7.93g,44.6mmol)的混合物在0℃处搅拌4分钟,然后升温至室温。3小时后,将反应物减压浓缩,得到35g澄清的橙红色油状物。将10M NaOH(40mL)分批添加到澄清的橙红色油状物中,然后将反应混合物在水(60mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水层(pH~14)用EtOAc(1×50mL)萃取,并将有机溶剂级分合并,经Na

步骤C:4-溴-N

步骤D:5-溴-1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃处,将包含4-溴-N

步骤E:(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。在氩气下于80℃处搅拌5-溴-1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.9g,14.7mmol)、DMF(7.3mL)、DIPEA(7.6mL,44mmol)、三邻甲苯基膦(0.894g,2.94mmol)、丙烯酸乙酯(3.2mL,29mmol)和Pd(OAc)

中间体36:2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:在室温处,将2-氯吡啶-3-磺酰氯(4.24g,20.0mmol)添加到4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.62g,20.0mmol)和K

步骤B:将2-氯-N-((1-羟基环己基)甲基)吡啶-3-磺酰胺重新溶解于DMF(20mL)中,并且添加K

中间体37:8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2-氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺。在室温处,将2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯(2.60g,20mmol)添加到4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.62g,20.0mmol)和K

步骤B:8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体38:7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

将2,2-二氟乙酸酐(34.50g,197.9mmol)缓慢添加到4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中间体23,2.00g,9.99mmol)中。反应最初开始回流,并且固体变成黄色,但在5分钟内反应是均匀的。将反应混合物升温至50℃。18小时后,将反应混合物减压浓缩。添加乙酸乙酯(100mL),然后添加饱和NaHCO

中间体39:(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体40:(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体39中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(1.25g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体41:5-溴-2-甲基新戊酸苄酯。

将新戊酰氯(119mL,966mmol)滴加到已冷却至0℃的(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(87.8g,437mmol)、三乙胺(243mL,1.75mol)和二氯甲烷(800mL)的溶液中。使所得混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时,然后将其倾注到水(600mL)中。将水层用二氯甲烷(300mL×2)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水(300mL)洗涤,经无水Na

中间体42:2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯。

将5-溴-2-甲基新戊酸苄酯(中间体41,40.0g,140mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(53.5g,211mmol)、KOAc(55.1g,561mmol)和1,4-二氧杂环己烷(600mL)的混合物用N

中间体43:((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)叔丁基二甲基硅烷。

将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(655mg,0.79mmol)添加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,5.00g,15.9mmol)、双(频哪醇)二硼(8.19g,32.3mmol)、乙酸钾(4.64g,47.3mmol)和1,4-二氧杂环己烷(45.0mL)的混合物中。将反应混合物在氮气下于90℃处搅拌4小时。在将混合物通过硅藻土垫过滤之后,将滤液减压浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配,并将水层用乙酸乙酯进一步萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,并经Na

中间体45:3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。

步骤A:3-(二氟甲基)-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在25℃处,将Pd(dppf)Cl

步骤B:3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。在25℃处,将K

中间体46:5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶。

步骤A:(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇。在0℃处,将NaBH

步骤B:5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶。将TBSCl(14.5g,96.2mmol)添加到(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(13g,64mmol)、1H-咪唑(13.1g,192mmol)和二氯甲烷(120mL)的溶液中。将混合物在室温处搅拌20分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤,并将垫用乙酸乙酯(60mL)洗涤。将合并的有机萃取物减压浓缩至干,并通过快速柱色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,100:0至10:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(16.8g)。将仍然不纯的产物(16.8g)与由(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(14.2g,70.3mmol)制备的另一批次合并,得到总共35.4g,将其溶解于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO

中间体47:2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶。

步骤A:4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮。将浓HCl(200mL)添加到2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(100g,422mmol)在1,4-二氧杂环己烷:水(1:1,400mL)中。将所得混合物加热至100℃持续2小时,然后冷却到室温。然后将反应物用水(400mL)猝灭,并在室温处搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃,并通过过滤分离固体。将滤饼用乙醚(100mL)洗涤,然后减压干燥,得到标题化合物(79g,80%)。MS(ESI):C

步骤B:5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯。将4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(59.5g,253mmol)、MeOH(1L)和K

步骤C:2-溴-5-甲基异烟酸甲酯。将POBr

步骤D:(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇。在0℃处,将NaBH

步骤E:2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶。将TBSCl(7.76g,51.5mmol)添加到(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(8.00g,39.6mmol)、1H-咪唑(8.08g,119mmol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌1小时。将混合物与由(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.6g,7.9mmol)制备的另一批次合并。将合并的混合物减压浓缩至干,得到残余物,使用SANPONT C

中间体48:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:5-(羟基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。向3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,2.00g,8.73mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯(中间体42,3.80g,11.4mmol)和K

步骤B:5-(氯-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。向5-(羟基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯(1.80g,4.13mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(3.50mL,47.8mmol)。24小时后,将反应混合物缓慢添加到饱和碳酸氢盐水溶液中并用乙醚萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水洗涤,经Na

步骤C:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。向5-(氯-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基苄基新戊酸酯(1.10g,2.42mmol)、二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛(1.61mL,7.93mmol)于DCM(32mL)中的混合物中添加溴化铟III(200mg,0.56mmol)。18小时后,将反应物倾注到碳酸氢钠饱和水溶液中并用DCM萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水洗涤,经MgSO

步骤D:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯。将甲醇钠于甲醇中的溶液(1.0mL,4.37mmol,25%w/w)添加到2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(760mg,1.46mmol)于甲醇中的溶液中并搅拌2小时。将反应物倾注到饱和氯化铵水溶液中并用DCM萃取三次。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水洗涤,经Na

中间体49:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体19,0.5g,2.4mmol)、叔丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷(中间体45,1.3g,3.5mmol)、氯化钯(II)(22mg,0.1mmol)、碳酸钾(1.0g,7.3mmol)和三-1-萘基膦(57mg,0.1mmol)的混合物装入反应容器中,然后添加THF(15mL)。将小瓶加盖并通过将氩气鼓泡通入反应5分钟进行脱气,然后将反应物在75℃处在预热块中搅拌过夜。将反应物冷却至室温,然后通过硅藻土过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(0%-100%乙酸乙酯/己烷,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.9g,85%)。MS(ESI):C

步骤B:7-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(1.6mL,23mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(7.8g,17mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(7.8ml,35mmol)于DCM(86mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(16ml,79mmol)添加到7-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(7.5g,16mmol)于DCM(80ml)中的溶液中。添加溴化铟(III)(1.7g,4.9mmol),并将反应物在室温处搅拌3小时。将反应物过滤、浓缩并通过快速柱色谱法(0%-100%乙酸乙酯/己烷,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(6.0g,70%)。MS(ESI):C

步骤D:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,23ml,23mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(6.0g,11mmol)于THF(62ml)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NH

中间体50:3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(2.0M,3.1ml,6.2mmol)滴加到2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中间体47,2.0g,6.3mmol)于THF(14ml)中的搅拌溶液中。将该反应物在-78℃处搅拌2分钟以制备锂化反应混合物。将3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,1.2g,5.1mmol)的THF(10ml)溶液滴加到锂化反应混合物中。将所得反应混合物在-78℃处搅拌5分钟。然后将反应物用饱和NaHCO

步骤B:7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(0.3mL,4.2mmol)添加到(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.5g,3.2mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(1.4ml,6.4mmol)于DCM(16mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.1ml,30mmol)添加到7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.0g,6.2mmol)于DCM(31ml)中的溶液中。添加溴化铟(III)(0.67g,1.9mmol),并将反应物在室温处搅拌3小时。将反应物过滤、浓缩并通过快速柱色谱法(0%-100%乙酸乙酯/己烷,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.5g,15%收率)。MS(ESI):C

步骤D:3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,1.4ml,1.4mmol)添加到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(0.5g,0.9mmol)于THF(5ml)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NH

中间体51:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(2.5M,9.2ml,23mmol)滴加到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中间体46,4.8g,15mmol)于THF(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃处搅拌2分钟以制备锂化反应混合物。将1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中间体22,2.9g,15mmol)的THF(10ml)溶液滴加到锂化反应混合物中。将反应物在-78℃处搅拌5分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤B:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将三氯乙腈(1.4g,9.4mmol)和DBU(0.1g,0.7mmol)添加到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(2.0g,4.7mmol)于ACN(25ml)中的溶液中。将反应物在氮气下于室温处搅拌1小时。然后将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.6g,9.4mmol)添加到反应物中,然后添加三氟甲磺酰胺(0.7g,2.3mmol),并将反应物在氮气下于室温处搅拌3小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,11.7ml,11.7mmol)添加到3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0g,5.8mmol)和3滴DMF于THF(60ml)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO

中间体52:2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。

将水合肼(47.0mL,630mmol)和2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(23.39g,98.69mmol)的混合物在60℃处搅拌24小时。将混合物冷却至室温,然后将NaOH水溶液(60mL,3M)和水(60mL)添加到混合物中,并将悬浮液在25℃处搅拌45分钟。将固体过滤,用水洗涤,并将固体减压干燥,得到标题化合物,为白色固体(20.4g,83%),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

中间体53:7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

将TFAA(53.0mL,375mmol)缓慢添加到2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(中间体52,20.4g,81.9mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中。将混合物在氮气气氛下加热至60℃持续22小时。减压去除溶剂,并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将所得溶液用饱和NaHCO

中间体54:7-溴-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

步骤A:4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。将水合肼(391mL,8.04mol)添加到4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(240g,1.3mol)中,并将白色悬浮液加热至60℃持续7小时。将白色悬浮液减压浓缩,并通过过滤收集所得白色沉淀。将固体用甲基叔丁基醚(200mL)研磨,得到标题化合物(255g,99.7%收率),为白色固体,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤B:7-溴-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将环丙烷甲醛(28.5mL,381mmol)添加到4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(70.0g,346mmol)于EtOH(700mL)中的溶液中,并将浅黄色混合物在30℃处搅拌3小时。然后分批添加H

中间体55:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:3-环丙基-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将7-溴-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体54,48.0g,190mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(25.5g,190mmol)、磷酸钾(121.6g,573.1mmol)和Pd(dppf)Cl

步骤B:3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。将山梨酸钾(2.44g,6.62mmol)添加到3-环丙基-8-甲基-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(33.0g,166mmol)、二氧杂环己烷(825mL)和H

步骤C:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(3.0g,15mmol)、叔丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷(中间体43,6.9g,18mmol)、氯化钯(II)(0.26g,1.5mmol)、碳酸钾(6.2g,45mmol)和三-1-萘基膦(0.93g,2.2mmol)装入烧瓶中。将烧瓶抽空并用氮气回填。将THF(75ml)用氩气脱气,然后通过注射器添加。将氩气鼓泡通入反应混合物1分钟,然后将反应物在回流冷凝器和氮气下于75℃处在预热块中搅拌过夜。将反应物冷却至室温,然后通过硅藻土过滤并减压浓缩至干。将产物通过快速柱色谱法(干式装载硅胶,0%-5%MeOH/DCM,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物,其无需进一步纯化即可继续进行(0.66g,10%)。MS(ESI):C

步骤D:7-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(0.2mL,3mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(0.59g,1.3mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(0.7ml,3.1mmol)于DCM(7mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤E:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(0.6ml,3.0mmol)添加到7-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(267mg,0.585mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。添加溴化铟(III)(114mg,0.322mmol),并将反应物在室温处搅拌3小时。将反应混合物过滤,在氮气料流下浓缩,并通过快速柱色谱法(0%-10%MeOH/EtOAc,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(197mg,64%)。MS(ESI):C

步骤F:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,0.5ml,0.5mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(197mg,0.38mmol)于THF(2ml)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。添加额外的四丁基氟化铵(1M的THF溶液,0.1ml,0.1mmol),并将反应物在室温处再搅拌3.5小时。将反应物用饱和NH

中间体56:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:1-环丙基-4-甲基-5-乙烯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。将5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体29,17g,67.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(18.1g,135mmol)、磷酸钾(42.9g,202mmol)和Pd(dppf)Cl

步骤B:1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。将山梨酸钾(2.22g,6.0mmol)添加到1-环丙基-4-甲基-5-乙烯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(30g,150mmol)、1,4-二氧杂环己烷(750ml)和H

步骤C:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在氮气下将正丁基锂(1.6M,9ml,14mmol)滴加到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中间体46,4.05g,12.8mmol)于THF(95ml)中的溶液中,将该溶液冷却至-78℃以制备锂化反应混合物。在单独的烧瓶中,将1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(2.81g,14mmol)与THF(70ml)混合,并将所得悬浮液搅拌并加热以形成溶液。在所有固体已溶解后,将该1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛溶液冷却至室温,然后作为料流添加到锂化反应混合物中。然后将所得反应混合物从-78℃浴中取出,并使其升温至室温持续30分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤D:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将三氯乙腈(0.9ml,9mmol)和DBU(0.15ml,1mmol)添加到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.91g,4.4mmol)于ACN(22ml)中的溶液中。将反应物在氮气下于室温处搅拌1小时。然后将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(4.4ml,22mmol)添加到反应物中,然后添加三氟甲磺酰胺(1.28g,4.6mmol),并将反应物在氮气下于室温处搅拌3小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤E:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,5.7ml,5.7mmol)添加到3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.5g,2.9mmol)和3滴DMF于THF(29ml)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO

中间体57:6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。

步骤A:6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯。将亚硫酰氯(208g,1.75mol)添加到6-氯-3-甲基吡啶甲酸(200g,1.17mol)于甲醇(300mL)中的溶液中,并将反应混合物升温至65℃。3小时后,将反应混合物减压浓缩,并添加饱和NaHCO

步骤B:(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。将硼氢化钠(257g,6.79mol)添加到6-氯-3-甲基吡啶甲酸甲酯(210g,1.13mol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中,并将混合物升温至66℃。30分钟后,将混合物冷却至室温并滴加甲醇(50mL)。将所得溶液升温至66℃。2小时后,将反应混合物冷却至室温,添加饱和NH

步骤C:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶。将TBSCl(36.8g,244mmol)添加到(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(35g,222mmol)和咪唑(30.2g,444mmol)于二氯甲烷(450mL)中的搅拌溶液中。16小时后,添加二氯甲烷(400mL),并将混合物依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na

步骤D:6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯。将包含2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶(65g,239mmol)、三乙胺(66.6mL)和Pd(dppf)

步骤E:6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。将DIBAL-H于二氯甲烷(264mL,264mmol)中的1M溶液以保持内部温度小于-60℃的速率滴加到6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(68g,219mmol)于二氯甲烷(1.5L)中的搅拌混合物中。2小时后,添加甲醇(20mL),并使反应物升温至室温。添加饱和酒石酸钾钠水溶液(1L)并将所得两相混合物搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷萃取两次,产生若干有机溶剂级分,将其合并,用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na

中间体58:3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。

步骤A:1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯。将二乙基氨基三氟化硫(32.6g,202mmol)添加到由3-氯-2-硝基苯甲醛(15g,81mmol)和二氯甲烷(200mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌3小时,同时逐渐升温至室温,然后用H

步骤B:N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。将1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(2.0g,9.6mmol)和环丙基甲胺(10mL)添加到20mL密封管中。将所得混合物在80℃处搅拌16小时,然后冷却至室温,用水(60mL)猝灭并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干级分,将其合并,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0至5:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(2.1g,90%)。MS(ESI):C

步骤C:4-溴-N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。将N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,8.7mmol)、NBS(1.54g,8.65mmol)和DMF(10mL)添加到50mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温处搅拌4小时,然后用水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干级分,将其合并,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。将所得残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0至5:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(2.1g,68%)。

步骤D:4-溴-N

步骤E:5-溴-1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。将NaNO

步骤F:(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将5-溴-1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.0g,6.6mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(3.0g,13mmol)和Na

步骤G:3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.5g,4.7mmol)、(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.3g,14mmol)、KOH水溶液(5.6mL,1.0M,5.6mmol)和1,4-二氧杂环己烷(20mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将混合物用N

中间体59:2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(硝基甲基)氧杂环丁-3-醇。将Et

步骤B:3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇。在N

步骤C:2-氯-N-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将2-氯吡啶-3-磺酰氯(10g,47mmol)添加到3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇(7.3g)、K

步骤D:2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体60:3-(4-二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。

步骤A:3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺。将1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(9.0g,43mmol)和甲胺(30mL,33%纯度的乙醇溶液)添加到100mL密封管中。将所得混合物在70℃处搅拌16小时,然后冷却至室温并减压浓缩至干,得到标题化合物(10g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤B:4-溴-3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺。将NBS(8.8g,49mmol)添加到3-(二氟甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺(10.0g,49.5mmol)和DMF(100mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌16小时,然后将其倾注到水(300mL)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干级分,将其合并,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0至5:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(13g,93%)。

步骤C:4-溴-3-(二氟甲基)-N

步骤D:5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。将由NaNO

步骤E:(E)-3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.2g,12mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(5.5g,24mmol)和Na

步骤F:3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将(E)-3-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(500mg,1.78mmol)、(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(885mg,5.33mmol)和KOH水溶液(1.8mL,1M,1.8mmol)添加到密封管中,并将所得混合物溶解于1,4-二氧杂环己烷(15mL)中。将混合物用Ar曝气20分钟,然后用[Rh(cod)Cl]

中间体61:5'-甲基-2',3'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(1-氨甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯。在10分钟的时间段内,将吡啶(11.8g,149mmol)滴加到1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙烷羧酸(50.0g,248mmol)、Boc

步骤B:(1-氰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯。在1小时的时间段内,将TFAA(47.3g,225mmol)滴加到(1-氨甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.0g,150mmol)、三乙胺(62.7g,450mmol)和二氯甲烷(180mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌4小时,然后减压浓缩至干,得到产物,将其通过FCC(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0至5:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(22.5g,82.3%)。

步骤C:(1-氰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将矿物油中的氢化钠(15.0g,60%纯度,375mmol)分批添加到(1-氰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(22.5g,123mmol)和THF(150mL)的0℃(冰/水)溶液中。在0℃处将所得混合物通过滴加用碘甲烷(34.7g,244mmol)处理,然后搅拌12小时,同时逐渐升温至室温,然后用饱和NH

步骤D:(1-(氨基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下,将雷尼镍(2g)添加到包含(1-氰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(23g)、甲醇(200mL)和25%NH

步骤E:(1-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将2-氯吡啶-3-磺酰氯(20g,94mmol)和THF(50mL)的溶液滴加到(1-(氨基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20g)、K

步骤F:2-氯-N-((1-(甲基氨基)环丙基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(30.0mL,433mmol)添加到(1-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35g)和二氯甲烷(100mL)的0℃溶液中。将混合物搅拌2小时,同时逐渐升温至室温,然后减压浓缩至干,得到标题化合物(30g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤G:5'-甲基-3',5'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体62:(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇。

在N

中间体63:(S*)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤B:2-((2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将由2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯(2.5g,11mmol)和THF(10mL)组成的溶液滴加到2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,12mmol)、K

步骤C:2-氯-5-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(5.0mL,72mmol)添加到由2-((2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g,8.7mmol)和二氯甲烷(20mL)组成的0℃溶液中。将所得混合物搅拌12小时,同时逐渐升温至室温,然后减压浓缩至干,得到标题化合物(3.1g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤D:3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:(S*)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体64:(S*)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氯-5-氟吡啶-3-胺。将Fe(15.2g,272mmol)分批添加到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(12g,68mmol)和HOAc(200mL)的溶液中。将反应混合物在80℃处搅拌0.5小时,然后冷却至室温并减压浓缩至干。将残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中,将所得悬浮液通过

步骤B:2-氯-5-氟吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤C:2-((2-氯-5-氟吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将由2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.7g,143mmol)和THF(100mL)组成的溶液滴加到由2-氯-5-氟吡啶-3-磺酰氯(30g)、K

步骤D:2-氯-5-氟-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(40mL)添加到2-((2-氯-5-氟吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.0g,56.4mmol)和二氯甲烷(80mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌3小时,然后减压浓缩至干,得到标题产物(17g),其无需纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤E:3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤F:(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体65:8-氟-2,3-二氢螺[苯并][b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,5-二氟-N-((1-羟基环丙基)甲基)苯磺酰胺。在250mL圆底烧瓶中添加1-(氨基甲基))环丙醇(3.1g,35mmol)、THF(90mL)和水(21mL)。向该混合物中添加碳酸钾(3.9g,28mmol)和2,5-二氟苯磺酰氯(5.0g,23mmol)。在室温处搅拌18小时后,将混合物在乙酸乙酯/水之间分配,并将水层用乙酸乙酯再萃取一次。这些萃取产生若干级分,将其合并,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷,0:1至1:0,梯度洗脱)纯化,得到标题产物。MS(ESI):C

步骤B:8-氟-2,3-二氢螺[苯并][b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体66:8-氟-2,3-二氢螺[苯并][b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体65中所述的类似条件来制备标题化合物(820mg,34%),其中在步骤A中使用3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇代替1-(氨基甲基))环丙醇。MS(ESI):C

中间体67:7'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,6-二氯吡啶-3-磺酰氯。将SOCl

步骤B:2,6-二氯-N-((1-羟基环丙基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。向1-(氨基甲基)环丙烷-1-醇(18.5g,212mmol)和K

步骤C:7'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体68:7'-氯-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:4-羟基四氢-2H-4-甲腈。向四氢-4H-4-酮(50.0g,499mmol)于THF(1.5L)中的溶液中添加TMSCN(49.5g,499mmol),然后添加BF

步骤B:4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇。在N

步骤C:2,6-二氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。向4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(30.0g,229mmol)和K

步骤D:7'-氯-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体69:3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件制备来标题化合物(760mg,73%),其中使用3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体48)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用7'-氯-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体71:(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。

步骤A:(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。向(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体145,2.64g,5.9mmol)于甲醇(24mL)和THF(24mL)的1:1混合物中的溶液中添加LiOH于水(42mL)中的1M溶液。将混合物在60℃处加热18小时,冷却,并用1M HCl将pH调节至~5。收集所得沉淀并用水洗涤。将含水滤液用乙酸乙酯(4X)萃取,产生若干级分,将其合并,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。将沉淀和来自萃取的残余物合并,得到标题化合物(2.48g,99%)。MS(ESI):C

步骤B:(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。在N

中间体72:8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:6-溴-2-氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺。将4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(14.0g,83.5mmol)于THF:H

步骤B:7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体73:7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

向已冷却至0℃的2-哌啶-1-基)乙-1-醇(2.00mL,14.9mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加NaH(558mg,13.9mmol)。将混合物在0℃处搅拌2分钟,随后使其升温至室温并再搅拌45分钟。然后将7'-氯-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体74:(*R)-3-(3-((7'-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(E)-3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*R)-3-(3-((7'-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体75:(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如中间体4中所述的类似条件,在步骤A中使用(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物(4.3g)。MS(ESI):C

中间体76:(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-(((2-氟苯基)磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将2-氟苯-1-磺酰氯(15g,77mmol)分批添加到2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,81mmol)和碳酸钾(13g,93mmol)于THF(150mL)和水(38mL)中的混合物中。16小时后,添加硫酸钠并将悬浮液通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(28g,93%)。

步骤B:2-氟-N-(哌啶-2-基甲基)苯磺酰胺盐酸盐。将2-(((2-氟苯基)磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24g,64mmol)溶解于4M HCl于甲醇(81mL,320mmol)中的混合物中。2小时后,将混合物减压浓缩至干,得到标题化合物,为白色固体,其无需进一步纯化即可用于下一步骤(19.9)。

步骤C:(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体77:(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯。在0℃处,将HBF

步骤B:3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体78:(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氯-5-氟吡啶-3-胺。将铁(15g,270mmol)分批添加到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(12g,68mmol)和乙酸(200mL)的溶液中。将混合物升温至80℃。30分钟后,将混合物冷却至室温并减压浓缩至干。将残余物悬浮于乙酸乙酯中,并将悬浮液通过硅藻土垫过滤。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使滤液达到中性pH。将水层用乙酸乙酯萃取,并且这些萃取产生若干有机级分,将其合并,经无水Na

步骤B:3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体79:(*R)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体78中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(4.95g)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体80:8'-氟-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体78中所述的类似条件,在步骤B中使用1-(氨基甲基)环丙-1-醇代替2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物(2.2g)。MS(ESI):C

中间体81:4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体7中所述的类似条件,在步骤A中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇来制备标题化合物(238mg)。MS(ESI):C

中间体82:4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体5中所述的类似条件,在步骤A中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替1-(氨基甲基)环丙醇来制备标题化合物(139mg)。MS(ESI):C

中间体83:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(R)-2-氟-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺。将2-氟苯磺酰胺(11.2g,64.2mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(19g,188mmol)于DMSO(33mL)中的混合物升温至150℃。2.5小时后,将混合物冷却至室温,然后添加乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(5.5g,33%)。将不纯的产物级分浓缩,用二氯甲烷研磨,过滤,并且收集固体,得到额外部分的标题化合物(5.4g,33%)。MS(ESI):C

步骤B:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体84:(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如中间体83中所述的类似条件,在步骤A中使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替(R)-吡咯烷-2-基甲醇来制备标题化合物(1.7g)。MS(ESI):C

中间体85:(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:1-(叔丁基)2-氨基甲酰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯。将NH

步骤B:1-(叔丁基)2-氰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯。将以下反应以2种不同规模运行两次:使用10g的1-叔丁基2-氨基甲酰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄基酯一次和使用26g一次。提供了26g规模的反应细节。将TFAA(19.5g,93.0mmol)添加到1-叔丁基2-氨基甲酰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯(26g,72mmol)、Et

步骤C:1-(叔丁基)2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯。将以下反应以2种不同规模进行两次:1-叔丁基2-氰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄基酯,并且第二次使用16g的1-叔丁基2-氰基哌嗪-1,4-二羧酸4-苄基酯。16g反应的细节如下所示。将NaBH

步骤D:1-(叔丁基)2-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯。将K

步骤E:3-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐。将TFA(20.0mL,269mmol)添加到1-叔丁基2-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸4-苄酯(13.0g,24.8mmol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中。2小时后,将混合物减压浓缩,得到标题化合物(14.5g),为黄色油状物,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤F:6,7,7a,8,10,11-六氢-9H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤G:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤H:(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体86:(*R)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体85中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(650mg)指定为(*R)。MS(ESI):对于C

中间体87:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(R)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃处,将(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.44g,12.2mmol)添加到由K

步骤B:(R)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体88:(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(S)-2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃处,将(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.44g,12.2mmol)添加到由K

步骤B:(S)-3-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体89:(*S)-3-氯-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体90:3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。

步骤A:1-环丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。将5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体29,135mg,0.54mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(166mg,0.64mmol)、KOAc(158mg,1.61mmol)和二氧杂环己烷(15mL)的混合物用N

步骤B:3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。将1-环丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(258mg,0.86mmol)、三乙胺(0.12mL,0.86mmol)和[Rh(COD)Cl]

此后,将反应物冷却至室温,然后用水和乙酸乙酯稀释。将所得两相混合物分离,并将水层用乙酸乙酯萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,MgSO

中间体91:(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R)-1-氨基丁-2-醇。将(R)-2-乙基环氧乙烷(6.0g,83mmol)和28%NH

步骤B:(R)-2-氯-N-(2-羟丁基)吡啶-3-磺酰胺。将2-氯吡啶-3-磺酰基(20g,94mmol)和THF(80mL)的溶液滴加到(R)-1-氨基丁-2-醇(8.0g)、K

步骤C:(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体92:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。

步骤A:1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯。将二乙基氨基三氟化硫(32.6g,202mmol)添加到3-氯-2-硝基苯甲醛(15g,81mmol)和二氯甲烷(200mL)的0℃溶液中。将混合物搅拌3小时,同时逐渐升温至室温,然后用H

步骤B:N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。将1-氯-3-(二氟甲基)-2-硝基苯(2.0g,9.6mmol)和环丙基甲胺(10mL)添加到20mL密封管中。将混合物在80℃处搅拌16小时,然后冷却至室温。那时,将反应混合物用水(60mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经无水Na

步骤C:4-溴-N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺。将N-(环丙基甲基)-3-(二氟甲基)-2-硝基苯胺(2.1g,8.7mmol)、NBS(1.54g,8.65mmol)和DMF(10mL)添加到50mL圆底烧瓶中。将混合物在室温处搅拌4小时,然后用水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经无水Na

步骤D:4-溴-N

步骤E:5-溴-1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。将NaNO

步骤F:(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将5-溴-1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.0g,6.6mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(3.0g,13mmol)和Na

步骤G:3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将(E)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(1.5g,4.7mmol)、(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.3g,14mmol)、KOH水溶液(5.6mL,1.0M,5.6mmol)和1,4-二氧杂环己烷(20mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将混合物用N

步骤H:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。将亚硫酰氯(0.16mL,2.2mmol)添加到3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(502mg,1.1mmol)于DCM(5.5mL)和2滴DMF中的溶液中。将反应物在室温处搅拌5分钟。将反应物用饱和NaHCO

中间体93:5'-甲基-2',3'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(1-氨甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯。在10分钟的时间段内,将吡啶(11.8g,149mmol)滴加到由1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙烷羧酸(50.0g,248mmol)、Boc

步骤B:(1-氰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯。在1小时的时间段内,将TFAA(47.3g,225mmol)滴加到由(1-氨甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.0g,150mmol)、三乙胺(62.7g,450mmol)和二氯甲烷(180mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌4小时,然后减压浓缩至干,得到标题化合物,将其通过FCC(石油醚/乙酸乙酯,1:0至5:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(22.5g,82.3%),为浅黄色固体。

步骤C:(1-氰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将矿物油中的氢化钠(15.0g,60%纯度,375mmol)分批添加到(1-氰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(22.5g,123mmol)和THF(150mL)的0℃溶液中。在0℃处将所得混合物通过滴加用碘甲烷(34.7g,244mmol)处理,然后搅拌12小时,同时逐渐升温至室温,然后用饱和NH

步骤D:(1-(氨基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将雷尼镍(2g)添加到包含已用氩气脱气的(1-氰基环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(23g)、甲醇(200mL)和25%NH

步骤E:(1-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将由2-氯吡啶-3-磺酰氯(20g,94mmol)和THF(50mL)组成的溶液滴加到已冷却至0℃的(1-(氨基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20g)、K

步骤F:2-氯-N-((1-(甲基氨基)环丙基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(30.0mL,433mmol)添加到由(1-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35g)和二氯甲烷(100mL)组成的0℃溶液中。将混合物搅拌2小时,同时逐渐升温至室温,然后减压浓缩至干,得到标题化合物(30g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤G:5'-甲基-3',5'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体94:2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯。

在0℃处,向已冷却至0℃的2,5-二氯吡啶-3-胺(50g,307mmol)于CH

中间体95:3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯(中间体94,38.3g,179mL)于THF(550mL)和H

步骤B:2,5-二氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。向2-(((2,5-二氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(55.0g,130mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加TFA(28.8mL,389mmol),并将反应混合物在20℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩,将残余物溶解于DCE(200mL)中,并将溶液再次减压浓缩。将该物质在MTBE(100mL)中搅拌30分钟并通过过滤收集固体,得到标题化合物,为其TFA盐(40.0g,70%收率),为白色固体。

步骤C:3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体96:8'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,5-二氯-N-((1-羟基环丙基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。向1-(氨基甲基)环丙-1-醇(35.0g,283mmol,作为其HCl盐)于THF(1L)和H

步骤B:8'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体97:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤B:2-((6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(11.4g,39.2mmol)添加到包含已冷却至0℃的K

步骤C:6-溴-2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(11.4mL,164mmol)滴加到包含已冷却至0℃的由2-((6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.70g,16.4mmol)和二氯甲烷(20mL)组成的溶液的100mL圆底烧瓶中。将所得混合物搅拌6小时,同时逐渐升温至室温,然后减压浓缩至干,得到标题化合物(8.3g),为棕色液体,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤D:2-溴-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体98:(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体99:(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体98中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(1.9g)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体100:3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-四氟硼酸重氮盐。将HBF

步骤B:2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯。将氯化铜(I)(7.6g,77mmol)和乙酸(150mL)冷却至0℃,在0℃处用SO

步骤C:2-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.35g,34.3mmol)添加到已冷却至0℃的K

步骤D:2-氯-N-(哌啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺。将TFA(18.2mL,263mmol)滴加到已冷却至0℃的由2-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g,26mmol)和二氯甲烷(30mL)组成的溶液中。将该混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温,然后减压浓缩至干,得到产物(14g),为棕色液体,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI):C

步骤E:3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体101:(

将3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体102:(*S)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过中间体101中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(3.6g)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体103:(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。

步骤A:4-溴-2-肼基吡啶。将4-溴-2-氟吡啶(33g,188mmol)和一水合肼(91mL,1876mmol)的乳液在室温处搅拌16小时。添加4M NaOH水溶液(81mL)和水(165mL),并将混合物在室温处搅拌10分钟。收集沉淀物并用水(200mL)洗涤,得到标题化合物(34g,97%),为白色粉末,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤B:N'-(4-溴吡啶-2-基)乙酰肼。将乙酸酐(17mL,180mmol)滴加到已冷却至0℃的4-溴-2-肼基吡啶(33.9g,180mmol)和三乙胺(27.7mL,199mmol)于DCM(340mL)中的溶液中。将反应物在0℃处搅拌1小时。在该时间段后,将反应混合物用饱和NaHCO

步骤C:7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将N'-(4-溴吡啶-2-基)乙酰肼(37.5g,163mmol)于乙酸(380mL)中的溶液在100℃处搅拌72小时。然后将反应混合物减压浓缩,并将所得残余物用饱和NaHCO

步骤D:(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5g,24mmol)、丙烯酸乙酯(5.1mL,47mmol)、Pd(dppf)Cl

中间体104:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

将亚硫酰氯(0.17mL,2.3mmol)添加到3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体25,480mg,1.14mmol)和2滴DMF于DCM(6mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌30分钟。将反应物用饱和NaHCO

中间体105:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

步骤A:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将1M氢氧化钾(2.2mL,2.2mmol)水溶液添加到2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯(中间体20,1.89g,6.50mmol)、(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(中间体103,501mg,2.17mmol)和[Rh(COD)Cl]

步骤B:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(360mg,0.91mmol)和碳酸钾(260mg,1.88mmol)于乙醇(9mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干,然后溶解于水和DCM中。将所得两相混合物分离,并将水层用DCM萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经MgSO

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。使用如中间体104中所述的类似条件来制备标题化合物(260mg,95%收率),其中使用3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯代替3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体25)。MS(ESI):C

中间体106:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

步骤A:4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶。将4-溴-2-氟-3-甲基吡啶(100g,526mmol)、吡啶(1000mL)和水合肼(300mL)在氮气气氛下于75℃处混合搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩,然后用2000mL的H

步骤B:7-溴-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(25g,124mmol)、DCM(250mL)和环丙烷甲醛(9.96g,142mmol)在氮气气氛下混合并在室温处搅拌30分钟。随后在0℃处分批添加二乙酸碘苯(47.8g,148mmol)。将所得溶液在室温处搅拌12小时。然后将反应物通过添加300mL的水猝灭。将反应混合物在DCM和水之间分配。将所得两相混合物分离,并将水层用DCM萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用水洗涤,经Na

步骤C:(E)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。在氮气气氛下,将无水DMF(7mL)添加到7-溴-3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.25g,4.96mmol)和Pd(OAc)

步骤D:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。使用如中间体105中所述的类似条件来制备标题化合物(149mg,54%收率),其中步骤A使用(E)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯代替(E)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。MS(ESI):C

步骤E:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。使用如中间体105中所述的类似条件来制备标题化合物(193mg,93%收率),其中步骤B使用3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯代替3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。MS(ESI):C

步骤F:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。使用如中间体104中所述的类似条件来制备标题化合物(186mg,92%收率),其中使用3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯代替3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体25)。MS(ESI):C

中间体107:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯。

使用如中间体105中所述的类似条件来制备标题化合物(53.2mg,118%收率),其中步骤B使用3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯(中间体90)代替3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯,并将反应物加热至50℃而不是在室温处进行反应。MS(ESI):C

中间体108:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯。

步骤A:(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(中间体15,3.5g,13mmol)、5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体16,4.1g,17mmol)、DIPEA(5.2g,40mmol)和1,4-二氧杂环己烷(30mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将混合物用N

步骤B:(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(3.9g,9.2mmol)、K

步骤C:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯。将雷尼镍(3.0g)添加到(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(3.6g,9.5mmol)和乙酸乙酯(30mL)的溶液中。将所得混合物在H

中间体109:4-溴-2-肼基吡啶。

将包含4-溴-2-氟吡啶(50g,280mmol)和水合肼(414mL,8.54mol)的混合物加热至50℃。16小时后,将悬浮液冷却至室温,过滤,并将固体用水洗涤。将洗涤后的固体减压干燥,得到标题化合物(50.5g,95%),为白色固体。

中间体110:7-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

将TFAA(758mL,5.38mol)滴加到搅拌的固体4-溴-2-肼基吡啶(中间体109,50.5g,269mmol)中。将所得混合物在50℃处搅拌。16小时后,将混合物缓慢倾注到水(200mL)中,然后通过添加NaOH水溶液使其pH达到7-8。将所得悬浮液过滤,并将滤饼用水洗涤,然后减压干燥,得到标题化合物(62.8g,88%),为白色固体。MS(ESI):C

中间体111:7-溴-3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

使用中间体24中所述的类似条件,使用丙酸代替TFAA来制备标题化合物(3.05g)。MS(ESI):C

中间体112:(E)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。

将7-溴-3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体111,1.05g,4.37mmol)、丙烯酸乙酯(2.1mL,19.4mmol)、三乙胺(1.6mL,11.5mmol)和Pd(OAc)

中间体113:(*S)-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将(氮杂环丁-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.2g,49.5mmol)和碳酸钾(7.8g,56.6mmol)悬浮于THF(100mL)和水(25mL)的混合物中。5分钟后,添加2-氯吡啶-3-磺酰氯(10g,47.2mmol)。搅拌过夜后,减压去除溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配,并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取,并且这些萃取产生若干有机级分,将其合并,经无水Na

步骤B:N-(氮杂环丁-2-基甲基)-2-氯吡啶-3-磺酰胺。将TFA(17.4mL,251mmol)添加到已冷却至0℃的2-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(17.9g,41.9mmol)于DCM(80mL)中的溶液中。使混合物升温至室温。15小时后,TLC分析表明原料完全消耗,然后将反应混合物浓缩,得到标题化合物(10.5g,96%),为黄色油状物。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤C:(*S)-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体114:(*R)-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自中间体113中所述手性分离的第二洗脱异构体(2.09g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体115:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯。

步骤A:(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(中间体15,3.5g,13mmol)、5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体16,4.1g,17mmol)、DIPEA(5.2g,40mmol)和1,4-二氧杂环己烷(30mL)的混合物通过将氮气鼓泡通入该混合物进行脱气。5分钟后,添加Pd(t-Bu

步骤B:(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(3.9g,9.2mmol)、K

步骤C:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯。将(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(3.6g,9.5mmol)和雷尼镍(3g)于乙酸乙酯(30mL)中的混合物在氢气气氛下于室温处搅拌。36小时后,将悬浮液通过硅藻土过滤,并将滤液浓缩至干,得到标题化合物(3.5g),将其与以类似方式制备的第二批标题化合物(2g)合并。将5.5g的标题化合物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP,250×50mm×10μm柱(洗脱剂:5%至55%(v/v)CH

中间体116:(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自中间体76中所述手性分离的第二洗脱异构体(2.16g)指定为(*R):

中间体117:(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自中间体77中所述手性分离的第二洗脱异构体(289mg)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体118:5-溴-1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。

使用中间体16中所述的类似条件,在步骤A中使用环丙基甲胺代替乙胺,在步骤B中使用DMF代替乙酸作为溶剂,在步骤C中使用SnCl

中间体119:1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。

使用中间体28中所述的类似条件,在步骤A中使用5-溴-1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体118)代替7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,使用三乙胺代替K

中间体120:6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶。

步骤A:(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。该反应分两个批次进行,每批以30g的6-溴-3-甲基吡啶甲酸开始。在0℃处,将四氢呋喃硼烷络合物(1M的THF溶液,280mL,280mmol)滴加到6-溴-3-甲基吡啶甲酸(30g,139mmol)于THF(100mL)中的溶液中。然后将混合物在50℃处加热。16小时后,将反应混合物冷却至0℃并缓慢添加水(500mL)直至气体停止逸出。将该混合物搅拌1小时,同时升温至室温。此时,将两个批次合并。将合并的混合物用乙酸乙酯萃取,产生若干有机级分。将这些级分合并,经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩至干,得到标题化合物,为无色油状物(50g)。

步骤B:6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶。将TBSCl(56g,372mmol)添加到(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(50g,247mmol)和咪唑(37.2g,546mmol)于DCM(500mL)中的冰冷却溶液中。使混合物在2小时内升温至室温,这导致形成悬浮液。将固体通过硅藻土过滤去除。将滤液减压浓缩至干,并将残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂:石油醚—乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物,为无色油状物(30g,37%)。

中间体121:((1-(叔丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷。

步骤A:异丁酸叔丁酯。在五分钟内将叔丁醇(19mL,200mmol)于DCM(40mL)中的溶液滴加到异丁酰氯(20mL,190mmol)于DCM(90mL)中的溶液中。然后缓慢滴加三乙胺(40mL,290mmol)。添加额外的DCM(40mL),然后添加DMAP(1.1g,10mmol)。18小时后,添加1M HCl水溶液直至混合物为两相的,并且各层为均匀的。分离各层,并将含水部分用DCM萃取。将有机层合并,并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过蒸馏(125℃的浴温和85℃至90℃的蒸馏头温度,同时用冰水冷却收集烧瓶)纯化,得到标题化合物,为澄清无色液体(18.3g,67%)。

步骤B:((1-(叔丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷。将正丁基锂于己烷中的1.6M溶液(20.5mL,32.8mmol)添加到已冷却至0℃的二异丙基胺(5mL,35.7mmol)于THF(25mL)中的溶液中。10分钟后,滴加异丁酸叔丁酯(4.3g,30mmol)于THE(10mL)中的溶液。30分钟后,添加三甲基氯硅烷(4.5mL,35.5mmol)。将反应烧瓶从冷却浴中取出并使其升温至室温。1.5小时后,将混合物倾注到冰水和己烷的溶液中。分离各层。将有机部分用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到标题化合物,为浅黄色液体。

中间体122:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向配备有搅拌棒的小瓶中添加3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体110,8.98g,33.8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(9.63g,71.9mmol)、磷酸钾(31.1g,144mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.41g,1.71mmol)、1,4-二氧杂环己烷(88mL)和蒸馏水(16mL)。通过将氮气鼓泡通入溶液10分钟使溶液脱气,然后将小瓶加盖并置于已在100℃处加热的砂浴中。1小时后,将小瓶从热沙土中取出,并使其冷却至室温。将混合物在醚和盐水之间分配。分离各层,并将有机层用无水Na

步骤B:3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。在氮气正压下于室温处,向3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(5.72g,26.8mmol)于1,4-二氧杂环己烷(120mL)和蒸馏水(40mL)中的溶液中添加四氧化锇(2.5重量%的叔丁醇溶液,14mL,1.38mmol),之后立即添加高碘酸钠(17mL,81.4mmol),导致形成白色沉淀。搅拌18小时后,将反应混合物冷却至室温并在醚和水之间分配。添加盐水,并将水层用DCM萃取三次。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经无水Na

步骤C:5-(羟基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。向配有回流冷凝器和氩气入口的烘箱干燥的烧瓶中添加3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(1.7g,8mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯(中间体42,3.1g,9.3mmol)、碳酸钾(3.6g,26mmol)、氯化钯(106mg,0.598mmol)、三(1-萘基)膦(169mg,0.397mmol)和THF(86mL)。将反应物在设定在75℃处的沙浴中加热。17小时后,使反应混合物冷却至室温,并添加额外的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯、碳酸钾、氯化钯和三(1-萘基)膦。将反应物在设定在75℃处的沙浴中加热。6小时后,将反应物冷却至室温,并将混合物在醚和水之间分配。分离各层。将有机层经无水Na

步骤D:5-(氯(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。在氮气正压下向小瓶中添加5-(羟基(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯(1.35g,3.20mmol)和DCM(39mL),然后添加亚硫酰氯(0.20mL,2.73mmol)。20分钟后,将混合物在DCM和蒸馏水之间分配。通过添加饱和NaHCO

步骤E:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。在氩气下,向烧瓶中添加5-(氯(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯(1.40g,3.18mmol)、DCM(82mL)、二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛(0.970mL,4.77mmol)和溴化铟(III)(228mg,0.637mmol)。18小时后,添加额外当量的每种二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛和溴化铟(III)。4天后,将混合物在己烷-DCM(1:1)和饱和NaHCO

中间体123:3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。

步骤A:3-(苄氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯。将3-(苄氧基)丙-1-醇(10.0g,60.2mmol)、对甲苯磺酰氯(17.2g,90.2mmol)、三乙胺(25.0mL,179mmol)和二氯甲烷(100mL)在20℃处搅拌3小时,然后倾注到水(50mL)中并用二氯甲烷萃取(2X)。这些萃取产生若干有机级分,将其合并,经无水Na

步骤B:3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。在0℃处,将矿物油中的氢化钠(6.0g,60%纯度,0.15mmol)分批添加到1,3-丙二醇(17.0g,223mmol)和DMF(40mL)的溶液中。将所得混合物搅拌2小时,同时逐渐升温至室温。将反应混合物再次冷却至0℃,然后添加4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)丙酯(18.0g)和DMF(40mL)的溶液。将该混合物搅拌,同时在80℃处加热12小时,然后冷却至室温,倾注到饱和NH

中间体124:7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤B:6-溴-2-氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(48g)和THF(100mL)的溶液滴加到4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(20.0g,152mmol)、K

步骤C:7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体125:7'-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在N

中间体126:4-(2-((1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在N

中间体127:7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在N

中间体128:(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。

步骤A:8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(60.0g,214mmol,中间体24)、三氟(乙烯基)硼酸钾(57.0g,426mmol)、K

步骤B:8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。将K

步骤C:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将i-PrMgClπLiCl(80.6mL,1.3M的THF溶液,105mmol)滴加到已冷却至-15℃的叔丁基-((5-碘-2-甲基苄基)氧基)二甲基硅烷(27.8g,76.7mmol)和THF(200mL)的混合物中。将反应混合物在-15℃处搅拌1小时,然后滴加8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(16g,70mmol)于THF(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时,同时逐渐升温至室温,然后用饱和NH

步骤D:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。在N

步骤E:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。将TBAF(7.3mL,1M的THF溶液,7.3mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯(2.15g,3.63mmol)和THF(20mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,然后用H

步骤F:(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。将3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯(1.3g,2.7mmol)异构体的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm,10μm;洗脱剂:35%-35%(v/v)超临界CO

中间体129:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。

步骤A:(5-碘-2-甲基苯基)甲醇。将四氢呋喃硼烷络合物(276mL,1M的THF溶液,276mmol)滴加到已冷却至0℃的5-碘-2-甲基苯甲酸(60.0g,229mmol)和THF(500mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌20分钟,然后在50℃处加热3小时,之后冷却至0℃。将该混合物滴加H

步骤B:叔丁基((5-碘-2-甲基苄基)氧基)二甲基硅烷。将TBSCl(37.0g,245mmol)添加到已冷却至0℃的(5-碘-2-甲基苯基)甲醇(55.0g,222mmol)、咪唑(30.6g,449mmol)和二氯甲烷(600mL)的溶液中。将所得混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温。在此时间后,将反应混合物在75℃处加热3小时,然后冷却至室温。将在上述程序期间形成的固体通过过滤分离,并将滤液减压浓缩至干,得到产物,将其通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(67g,83%)。

步骤C:叔丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)硅烷。在N

步骤D:3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。将K

步骤E:2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。将2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(50.0g,211mmol)添加到包含水合肼(345mL,7.11mol)的1L圆底烧瓶中。将所得混合物在50℃处加热16小时,然后冷却至室温。将所得悬浮液通过过滤分离,并将滤饼用水(3X)洗涤,然后减压干燥,得到标题化合物(50.2g,96%)。

步骤F:3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将2,2,2-三氟乙酸酐(502mL,4.04mmol)滴加到2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(50.2g,202mmol)中。将所得混合物在75℃处加热32小时,然后冷却至室温。将溶液的pH值用5N NaOH水溶液调节至pH7-8。将所得悬浮液过滤,并将滤饼用水(3X)洗涤,然后减压干燥,得到标题化合物(56.8g,79%)。MS(ESI):C

步骤G:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将i-PrMgCl·LiCl(33.5mL,1.3M的THF溶液,43.6mmol)滴加到已冷却至-20℃的3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(12.3g,39.8mmol)和THF(150mL)的溶液中。将该混合物在-20℃处搅拌1小时。此时滴加3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(9.6g,36mmol)和THF(50mL)的溶液。将所得混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温,然后用饱和NH

步骤H:7-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将SOCl

步骤I:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。在N

步骤J:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF(28.3mL,1M的THF溶液,28.3mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(8.1g,14mmol)和THF(80mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌5小时,然后倾注到水(50mL)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干有机级分,将其合并,用盐水(50mL)洗涤,经无水Na

步骤K:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-4-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙酸异构体的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm,10μm,洗脱剂:35%至35%(v/v)超临界CO

中间体130:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-d][1,2,5]硫杂二氮杂

向3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(1.5g,3.56mmol,中间体25)于THF(25mL)中的溶液中添加(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-d][1,2,5]硫杂二氮杂

中间体131:7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-胺。将NCS(32.9g,246mmol)分批添加到2-氯-5-甲基吡啶-3-胺(35.0g,245mmol)和乙腈(250mL)的溶液中。将所得混合物在35℃处加热16小时,然后冷却至室温。将所得悬浮液过滤,并将滤液减压浓缩至干。将残余物通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1:0至4:1,梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(45g,99%)。MS(ESI):C

步骤B:2,6-二氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤C:2,6-二氯-N-((1-羟基环丙基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺。向已冷却至0℃的K

步骤D:7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体132:7'-氯-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体131中所述的类似条件制备标题化合物(8.48g,63%),其中在步骤C中使用4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇代替1-(氨基甲基)环丙-1-醇。MS(ESI):C

中间体133:4-(2-((1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体126中所述的类似条件来制备标题化合物(450mg,93%),其中使用4-(2-羟乙基-哌啶)-1-羧酸叔丁酯代替4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯并且使用7'-氯-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体134:8'-甲基-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体126中所述的类似条件来制备标题化合物(1405mg,51%),其中使用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇代替4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯并且使用7'-氯-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体135:(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。

将3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯(1.3g,2.7mmol,中间体128,步骤E)异构体的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1250mm×50mm,10μm;洗脱剂:35%-35%(v/v)超临界CO

中间体136:8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(274mg,42%),其中使用7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体137:8'-甲基-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(512mg,41%),其中使用7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体138:7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(250mg,71%),其中使用7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体139:(*R)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。

使用如中间体71中所述的类似条件来制备标题化合物(2.48g,99%),其中在步骤A中使用(*R)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体141)代替(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。MS(ESI):C

中间体140:8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:6-溴-2-氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-磺酰胺。将K

步骤B:7'-溴-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体141:(*R)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(5-溴-2-甲基苯基)甲醇。将四氢呋喃硼烷络合物(250mL,1M的THF溶液,250mmol)滴加到已冷却至0℃的5-溴-2-甲基苯甲酸(45.0g,209mmol)和THF(400mL)的溶液中。将混合物在50℃处加热2小时,然后使其冷却至室温。然后将混合物进一步冷却至0℃,并通过缓慢添加MeOH(250mL)猝灭,并且将其与另一批次的(5-溴-2-甲基苯基)甲醇合并,并减压浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(200mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2X)萃取,产生若干有机级分,将其合并,经无水Na

步骤B:5-溴-2-甲基新戊酸苄酯。将新戊酰氯(119mL,966mmol)滴加到已冷却至0℃的(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(87.8g,437mmol)、三乙胺(243mL,1.75mol)和二氯甲烷(800mL)的溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌4小时,然后倾注到水(600mL)中。将水层用二氯甲烷(2X)萃取。这些萃取产生若干有机级分,将其合并,用盐水(300mL)洗涤,经无水Na

步骤C:2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯。将5-溴-2-甲基新戊酸苄酯(40.0g,140mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(53.5g,211mmol)、KOAc(55.1g,561mmol)和1,4-二氧杂环己烷(600mL)混合并用N

步骤D:8-甲基-3-(三氟甲基)-7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(36.5g,130mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(34.9g,261mmol)、K

步骤E:8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛。将K

步骤F:5-(羟基(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。将8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(25.6g,112mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)新戊酸苄酯(44.54g,134.1mmol)、P(1-nap)

步骤G:5-(氯(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯。将亚硫酰氯(117mL,1.61mol)添加到5-(羟基(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯(61.0g,140mmol)和二氯甲烷(1L)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌15小时,然后减压浓缩至干,得到标题化合物(74g),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤H:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将5-(氯(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基新戊酸苄酯(69.0g,129mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(74.3g,426mmol)、二氯甲烷(1L)和InBr

步骤I:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将甲醇钠(37.0mL,25重量%的MeOH溶液,162mmol)滴加到2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(26g,50mmol)和MeOH(250mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,与另一批次的3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯合并,倾注到饱和NH

步骤J:(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯异构体的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1250mm×50mm,5μm;洗脱剂:35%-35%(v/v)超临界CO

中间体142:(*R)-3-(3-((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(230mg,91%),其中使用(*R)3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体141)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用7'-氯-8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体143:(*R)-3-(3-((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(726mg,93%),其中使用(*R)3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体141)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用7'-氯-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体144:8'-甲基-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体140中所述的类似条件来制备标题化合物(667mg,61%),其中在步骤C中使用2-(吡咯烷-1-基)乙醇代替2-(哌啶-1-基)乙醇。MS(ESI):C

中间体145:(*S)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

将3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯异构体(中间体48)的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1 250mm×50mm,5μm;洗脱剂:35%-35%(v/v)超临界CO

中间体146:7'-(2-吗啉代乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯。将HBF

步骤B:6-溴-2-氯-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。将6-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(48g)和THF(100mL)的溶液滴加到已冷却至0℃的4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(20.0g,152mmol)、K

步骤C:7'-溴-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:7'-(2-吗啉代乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体147:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。

步骤A:4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮。将浓HCl(12M,400mL,4.80mol)添加到2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(200g,844mmol)、1,4-二氧杂环己烷(400mL)和H

步骤B:5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯。将4-碘-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(60.0g,255mmol)和K

步骤C:2-氯-5-甲基异烟酸甲酯。将5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(68g)添加到含有POCl

步骤D:(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)甲醇。在室温处将NaBH

步骤E:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲基吡啶。将TBSCl(26.1g,173mmol)添加到(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(21.0g,133mmol)、1H-咪唑(27.2g,400mmol)和二氯甲烷(500mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌1小时。将混合物过滤,并将滤液减压浓缩。将该物质通过FCC(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=1:0至10:1)纯化,得到标题化合物(35g,97%收率)。MS(ESI):C

步骤F:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-2-乙烯基吡啶。将4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲基吡啶(35.0g,129mmol)添加到三氟(乙烯基)硼酸钾(34.4g,257mmol)、K

步骤G:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。将K

中间体148:3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

步骤A:2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶。向2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(23.4g,98.7mmol)中添加水合肼(47mL,630mmol)。将所得混合物在60℃处加热24小时,然后使其冷却至室温。将3N NaOH溶液(60mL)和水(60mL)添加到反应混合物中并搅拌30分钟。将所得沉淀通过过滤分离,并将滤饼用水洗涤,减压干燥,得到标题化合物(20.4g,83%收率)。MS(ESI):C

步骤B:3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将2,2,2-三氟乙酸酐(18.9mL,162mmol)滴加到2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(26.9g,108mmol)中。将所得混合物在90℃处搅拌20小时,然后使其冷却至室温。用饱和Na

中间体149:3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛。

步骤A:N,6-二甲基哒嗪-3-胺。向5000mL压力罐反应器中放入3-氯-6-甲基哒嗪(200g,1.56mol)和CH

步骤B:4-溴-N,6-二甲基哒嗪-3-胺。向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的5000mL三颈圆底烧瓶中放入N,6-二甲基哒嗪-3-胺(210g,1.71mol)、乙酸(2100mL)、乙酸钠(140g,1.71mol)和溴(809g,5.06mol)。将所得溶液在65℃处加热过夜。此后,使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。然后将反应物通过添加2000mL的饱和NaHCO

步骤C:4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基哒嗪-3-胺。向250mL三颈圆底烧瓶中放入4-溴-N,6-二甲基哒嗪-3-胺(10g,49.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、TEA(25.12g,248.25mmol)和3,3-二乙氧基丙-1-炔(7.64g,59.61mmol)。将溶液用N

步骤D:6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的250mL三颈圆底烧瓶中放入4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基哒嗪-3-胺(10g,40.11mmol)和NMP(100mL),然后将溶液冷却至0℃。然后添加KO

步骤E:3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛。向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的250mL3颈圆底烧瓶中放入已冷却至0℃的6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(10g,40.11mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。添加6N氯化氢(100mL),并使反应混合物升温至室温。将所得溶液搅拌4小时。将所得溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取,并且使用饱和NaHCO

中间体150:2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:4-((2-氯吡啶-3-磺酰胺基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将2-氯吡啶-3-磺酰氯(6.0g,28mmol)滴加到已冷却至0℃的4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.52g,28.3mmol)、K

步骤B:2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体151:2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体150中所述的类似条件来制备标题化合物(6.3g,55%收率),其中使用3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体152:8'-甲基-2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体150中所述的类似条件来制备标题化合物(8.3g,67%收率),其中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯代替2-氯吡啶-3-磺酰氯。MS(ESI):C

中间体153:8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体150中所述的类似条件来制备标题化合物(3.8g,62%收率),其中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯代替2-氯吡啶-3-磺酰氯,并且使用3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体154:(*S)-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-羟基四氢呋喃-3-甲腈。将BF

步骤B:3-(氨基甲基)四氢呋喃-3-醇。在0℃处,将3-羟基四氢呋喃-3-甲腈(20.5g,181mmol)于THF(80mL)中的溶液滴加到LAH(7.57g,199mmol)的THF(200mL)搅拌溶液中。3小时后,依次滴加水(7.6mL)、15%氢氧化钠水溶液(7.6mL),然后滴加水(7.6mL)。将混合物过滤,并将滤液减压浓缩,得到标题化合物,为无色液体(15g)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤C:2-氯-N-((3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。在0℃处,将2-氯吡啶-3-磺酰氯(25.9g,122mmol)添加到3-(氨基甲基)四氢呋喃-3-醇(15g,128mmol)和碳酸钾(42.1g,305mmol)于THF(300mL)和水(75mL)的混合物中的搅拌溶液中。使混合物升温至室温。16小时后,添加水(150mL),并将混合物减压浓缩,并将浓缩物用乙酸乙酯萃取。这产生许多有机级分,将其合并,用饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠,过滤,然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(16.7g,46%)。MS(ESI):C

步骤D:(*S)-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体155:(*R)-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自中间体154中所述手性分离的第二洗脱异构体(2.8g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体156:(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体154中所述类似的条件,在步骤C中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯代替2-氯吡啶-3-磺酰氯来制备标题化合物(2.6g)。MS(ESI):C

中间体157:(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自中间体156中所述手性分离的第二洗脱异构体(2.8g)指定为(*R)。MS(ESI):C

中间体160:(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

将亚硫酰氯(1.5mL,21mmol)添加到(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体141,400mg,0.919mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。16小时后,将混合物减压浓缩,得到标题化合物(420mg)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。

中间体161:(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

使用如中间体160中所述的类似条件,使用(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体145)代替(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯来制备标题化合物(420mg)。

中间体162:3-环丙基-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

在室温处,将环丙烷甲醛(6.9mL,92mmol)添加到2-肼基-4-碘-3-甲基吡啶(中间体52,20g,80mmol)的DCM(80mL)悬浮液中。将混合物在室温处搅拌30分钟,然后在冰浴中冷却。在2分钟内分批添加苯基-l3-碘烷二基二乙酸酯(31g,96mmol),然后将反应物从冰浴中取出并使其升温至室温过夜。混合物变成溶液,同时搅拌过夜。将反应物用水和DCM稀释。将所得两相混合物分离,并将水层用DCM萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水洗涤,经MgSO

中间体163:3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。

步骤A:叔丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)硅烷。将((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,75g,238mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(65g,485mmol)和磷酸钾(150g,707mmol)于水(100mL)和1,4-二噁烷(500mL)中的混合物用氩气曝气5分钟。将Pd(dppf)Cl

步骤B:3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛。将钾二氧锇酸盐二水合物(potassium dioxidodioxoosmium dihydrate)(9g,24mmol)添加到叔丁基二甲基((2-甲基-5-乙烯基苄基)氧基)硅烷(中间体163,步骤A,110g,419mmol)于水(500mL)和1,4-二氧杂环己烷(500mL)中的溶液中。添加高碘酸钠(270g,1262mmol),并所得混合物在室温处搅拌3小时。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经Na

中间体164:7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛

向Et

中间体165:8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体36中所述的类似条件制备8-氟-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体166:8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体36中所述的类似条件制备8'-氟-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体167:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯异构体(实施例28,步骤C)的混合物通过手性SFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm,流动相:70%CO

中间体168:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛。在室温处,将四氧化锇(0.40mL,1.56mmol)添加到(E)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸乙酯(中间体17,1.0g,3.86mmol)于二氧杂环己烷(25mL)和水(25mL)中的搅拌混合物中。然后立即添加高碘酸钠(2.61g,12.2mmol)。一个半小时后,添加乙酸乙酯和水,直至所有固体溶解。分离各层,经Na

步骤B:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(2.0M,3.1ml,6.2mmol)滴加到6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(中间体120,1.25g,3.96mmol)于THF(14mL)中的溶液中。将反应物在-78℃处搅拌2分钟以制备锂化反应混合物。将1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(750mg,3.96mmol)的THF(10ml)溶液滴加到锂化反应混合物中。将所得反应混合物在-78℃处搅拌5分钟。然后将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将三氯乙腈(0.49ml,4.88mmol)和DBU(0.04ml,0.28mmol)添加到(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(800mg,1.88mmol)于ACN(22mL)中的溶液中。将反应物在氮气下于室温处搅拌1小时。然后将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(0.76ml,3.75mmol)添加到反应物中,之后添加三氟甲磺酰胺(263mg,0.94mmol),并且将反应物在氮气下于室温处搅拌3小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤D:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,2.35ml,2.35mmol)添加到3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(600mg,1.18mmol)和3滴DMF于THF(25mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO

中间体169:3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(2.0M,3.1ml,6.2mmol)滴加到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中间体46,4.0g,12.6mmol)于THF(47mL)中的溶液中。将反应物在-78℃处搅拌2分钟以制备锂化反应混合物。将3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,2.6g,10.3mmol)于THF(10ml)中的溶液滴加到锂化反应混合物中。将所得反应混合物在-78℃处搅拌5分钟。然后将反应物用饱和NaHCO

步骤B:7-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(3.03mL,41.8mmol)添加到(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(15g,32mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(14ml,64mmol)于DCM(160mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(23.7ml,117mmol)添加到7-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11.6g,23.9mmol)于DCM(119mL)中的溶液中。添加溴化铟(III)(2.6g,7.3mmol),并将反应物在室温处搅拌16小时。将反应物过滤、浓缩并通过快速柱色谱法(洗脱剂:0%-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到标题化合物(5.0g,40%收率)。MS(ESI):C

步骤D:3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,27ml,27mmol)添加到3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(5.0g,9.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NH

中间体170:(*S)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(2.0M,3.1ml,6.2mmol)滴加到2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中间体47,2.0g,6.3mmol)于THF(14mL)中的搅拌溶液中。将反应物在-78℃处搅拌2分钟。将3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,1.2g,5.1mmol)的THF(10mL)溶液滴加到锂化反应混合物中。将反应物在-78℃处搅拌5分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤B:7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(0.3mL,4.2mmol)添加到(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.5g,3.2mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(1.4mL,6.4mmol)于DCM(16mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.1ml,30mmol)添加到7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(3.0g,6.2mmol)于DCM(31mL)中的溶液中。添加溴化铟(III)(0.67g,1.9mmol),并将反应物在室温处搅拌3小时。将反应物过滤、浓缩并通过快速柱色谱法(洗脱剂:0%-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到标题化合物(0.5g,15%收率)。MS(ESI):C

步骤D:3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,1.4ml,1.4mmol)添加到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(0.5g,0.9mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NH

步骤E:将(R/S)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(1.5g)的混合物通过手性SFC(固定相:ADH 2*25cm,流动相:60%CO

中间体171:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在氮气下于-78℃处,将正丁基锂(1.6M,5.0ml,7.9mmol)滴加到的2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶(中间体47,1.7g,5.3mmol)于THF(11mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2分钟。将1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中间体22,1.0g,5.3mmol)的THF(10ml)溶液滴加到锂化反应混合物中。将反应物在-78℃处搅拌5分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤B:3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将三氯乙腈(0.7mL,7.3mmol)和DBU(63mL,0.4mmol)添加到(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.2g,2.8mmol)于ACN(14mL)中的溶液中。将反应物在氮气下于室温处搅拌1小时。然后将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.1mL,5.6mmol)添加到反应物中,然后添加三氟甲磺酰胺(0.4g,1.4mmol),并将反应在氮气下于室温处搅拌2小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,5.1ml,5.1mmol)添加到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.3g,2.5mmol)于THF(28mL)和3滴DMF中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤D:将(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(590mg)的混合物纯化并通过手性SFC(固定相:OD-H 2*25cm,流动相:65%CO

中间体172:(*R)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

步骤A:(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将7-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24,7.0g,25mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(7.35g,32.5mmol)和Na

步骤B:(E)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将(E)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(6.8g,23mmol)、5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中间体46,9.34g,29.5mmol)、DIPEA(8.81g,68.2mmol)和1,4-二氧杂环己烷(80mL)添加到250mL圆底烧瓶中。将混合物用氮气曝气5分钟,然后添加Pd(t-Bu

步骤C:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将雷尼镍(5.0g,水溶液)添加(E)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(6.0g,11mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛(15Psi)下于室温处搅拌。16小时后,将混合物通过

步骤D:(*S)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将TFA(6mL)和3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(5.2g)添加到100mL圆底烧瓶中。将混合物在室温处搅拌3小时,然后减压浓缩。将NaHCO

中间体173:(*S)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。

将来自中间体172中所述手性分离的第二洗脱异构体(1.72g)指定为*S:MS(ESI):C

中间体174:(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)丙烯酸乙酯。

步骤A:N,6-二甲基哒嗪-3-胺。向5L压力罐反应器中装入3-氯-6-甲基哒嗪(75g,580mmol)和甲胺于甲醇(1.5L)中的30%溶液。将所得溶液在110℃处搅拌过夜。将混合物冷却,然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10:1二氯甲烷:甲醇)纯化,得到标题化合物,为浅黄色固体(55g,77%)。

步骤B:4-溴-N,6-二甲基哒嗪-3-胺。向1L圆底烧瓶中装入N,6-二甲基哒嗪-3-胺(36g,290mmol)和乙酸(400mL)。之后滴加溴(141g,880mmol)。将所得溶液在65℃处搅拌过夜。将溶液冷却,然后用二氯甲烷(1.5L)稀释。通过添加氨水溶液(~800mL)将溶液的pH调节至8至9。将所得混合物依次用Na

步骤C:4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基哒嗪-3-胺。将250mL圆底烧瓶用氮气吹扫,然后装入4-溴-N,6-二甲基哒嗪-3-胺(7.9g,39mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(6.0g,47mmol)、CuI(740mg,3.9mmol)、三乙胺(5.9g,58mmol)、Pd(PPh

步骤D:6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。向500mL圆底烧瓶中装入4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-N,6-二甲基哒嗪-3-胺(7.7g,31mmol)和TBAF于四氢呋喃中的溶液(1M,230mL)。将所得溶液在65℃处搅拌过夜。将混合物冷却,然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释,然后用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚-乙酸乙酯,2:1)纯化,得到标题化合物(3.8g,49%),为棕色油状物。

步骤E:3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛。向250mL三颈圆底烧瓶中装入6-(二乙氧基甲基)-3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(3.8g,15mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液。随后在0℃处滴加氯化氢(40mL,6N)。将所得溶液在室温处搅拌2小时,然后添加水(100mL)。分离各层,并将水层用乙酸乙酯洗涤。通过添加碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至8至9。将碱性溶液用乙酸乙酯萃取,产生许多有机层,将其合并,经无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(2.2g),其无需纯化即可用于下一步骤。

步骤F:(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)丙烯酸乙酯。在0℃处,向250mL三颈圆底烧瓶中装入NaH(油中的60%分散体,0.6g)和THF(10mL)。滴添(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.4g,15mmol)于THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在0℃处搅拌0.5小时。滴加3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛(2.2g,13mmol)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在0℃处搅拌0.5h。通过在0℃处添加5%NH

中间体175:(2*S,3*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将TBDPSCl(3.33mL,12.8mmol)添加到由(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体27,3.6g,8.5mmol)、1H-咪唑(1.75g,25.7mmol)和二氯甲烷(50mL)组成的溶液。将混合物在室温处搅拌20分钟,产生悬浮液。将悬浮液通过

步骤B:(*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。将氢氧化锂一水合物(378mg,9.01mmol)添加到由(*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(3.3g,5.0mmol)、EtOH(12mL)和H2O(3mL)组成的溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。通过添加1M HCl水溶液将pH调节至5,然后用H

步骤C:(R)-4-苄基-3-((*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮。将CDI(385mg,2.37mmol)添加到由(*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(1.0g,1.6mmol)的四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌6小时。用氮气料流使四氢呋喃蒸发,并将残余物用乙腈(10mL)稀释。将(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(309mg,1.74mmol)和DBU(47μL,0.31mmol)添加到混合物中。16小时后,将混合物减压浓缩,并将残余物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯,1:0至3:1)纯化,得到标题化合物(860mg,68%),为白色固体。MS(ESI):C

步骤D:(4R)-4-苄基-3-((3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮。在-78℃处,将KHMDS(759μL,1M的THF溶液,0.759mmol)添加到由(R)-4-苄基-3-((*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(500mg,0.632mmol)和四氢呋喃(5mL)组成的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时,然后添加碘甲烷(449mg,3.16mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌4小时,然后在-78℃处用饱和NH

步骤E:(3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。将过氧化氢(275mg,2.43mmol)和氢氧化锂一水合物(969μL,1M的水溶液,0.969mmol)添加到(4R)-4-苄基-3-((3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(390mg,0.484mmol)于THF(8mL)和H

步骤F:(3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。在室温处,将(二偶氮甲基)三甲基硅烷(0.50mL,2M的己烷溶液,1.0mmol)滴加到(3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(320mg,0.496mmol)于二氯甲烷(8mL)和甲醇(4mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌6小时,然后添加TFA(0.1mL)。将混合物减压浓缩至干,然后添加二氯甲烷(80mL)。将混合物用饱和NaHCO

步骤G:(2*S,3*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。在室温处,将TBAF(0.29mL,1M的THF溶液,0.29mmol)添加到(3*R)-3-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(160mg,0.242mmol)于THF(5mL)中的溶液中。6小时后,将反应混合物减压浓缩,然后添加乙酸乙酯(90mL)。将所得混合物用水(30mL)、盐水(30mL×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚-乙酸乙酯,10:0至1:1)纯化,得到标题化合物,为异构体的混合物(102mg),为白色固体。MS(ESI):C

中间体176:(2*R,3*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

将来自中间体175中所述手性SFC分离的第二洗脱异构体(81.1mg)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体177:7'-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(54mg,15%),其中使用7'-氯-8'甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体178:8'-甲基-7'-(2-吗啉代乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(510mg,95%),其中使用7'-氯-8'甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体179:7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体25中所述的类似条件来制备标题化合物(234mg,36%),其中使用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇代替2-(哌啶-1-基)乙-1-醇。MS(ESI):C

中间体180:3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5[氧杂硫氮杂

步骤A:(E)-3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体181:8'-甲基-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体72中所述的类似条件来制备标题化合物(230mg,79%),其中在步骤C中使用1-(哌啶-1-基)丙-2-醇代替2-(吡咯烷-1-基)乙醇。MS(ESI):C

中间体182:7'-(2-氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体127中所述的类似条件来制备标题化合物(214mg,32%),其中使用7'-氯-8'甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体183:7'-(2-羟基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:7'-(2-(苄氧基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:7'-(2-羟基乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体184:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在干冰/丙酮浴中,在氮气下将正丁基锂(2.5M,4.8ml,12mmol)滴加到5-溴-1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体29,3.0g,12mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中。将3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(中间体163,3.2g,12mmol)溶解于THF(7ml)中,并将所得溶液滴加到锂化反应中。然后将反应物从干冰/丙酮浴中取出,并使其升温至室温持续3小时。将反应物用饱和NH

步骤B:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将三氯乙腈(2ml,20mmol)和DBU(0.3ml,2mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(4.24g,9.69mmol)于ACN(50ml)中的溶液中。将反应物在氮气下于室温处搅拌50分钟。然后将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(10ml,49mmol)添加到反应物中,之后添加三氟甲磺酰胺(2.72g,9.69mmol),并将反应物在氮气下于室温处搅拌45分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,18ml,18mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(4.82g,9.24mmol)于THF(92mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌3小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤D:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将亚硫酰氯(0.7mL,9.6mmol)添加到3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.87g,4.59mmol)于DCM(23mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌40分钟。将反应物用饱和NaHCO

中间体185:3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。

步骤A:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在干冰/丙酮浴中,在氮气下将正丁基锂(1.6M,7.8ml,12.5mmol)滴加到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(中间体46,4.0g,13mmol)于THF(47mL)中的搅拌溶液中。将8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,2.35g,10.3mmol)溶解于THF(47ml)中,将其滴加至锂化反应中。将反应物搅拌5分钟,然后用饱和NH

步骤B:7-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将亚硫酰氯(3mL,41mmol)添加到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(15g,32mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(14ml,62mmol)于DCM(160mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌5分钟。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(24ml,118mmol)添加到7-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(11.6g,24mmol)于DCM(118mL)中的溶液中。添加溴化铟(III)(2.6g,7.3mmol),并将反应物在室温处搅拌16小时。添加饱和NaHCO

步骤D:3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,27ml,27mmol)添加到3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(5g,9mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO

中间体186:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

将来自中间体184中所述手性分离的第二洗脱异构体(1.9g)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体187:7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(苄氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯。将3-(苄氧基)丙-1-醇(10.0g,60.2mmol)、对甲苯磺酰氯(17.2g,90.2mmol)、三乙胺(25.0mL,179mmol)和二氯甲烷(100mL)合并。将所得混合物在20℃处搅拌3小时,然后将其倾注到水(50mL)中并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将这些有机溶剂级分合并,经无水Na

步骤B:3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙-1-醇。将矿物油中的氢化钠(6.0g,60%纯度,0.15mmol)分批添加到由1,3-丙二醇(17.0g,223mmol)和DMF(40mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌2小时,同时逐渐升温至室温,然后在0℃处用由4-甲基苯磺酸3-(苄氧基)丙酯(18.0g,56mmol)和DMF(40mL)组成的溶液处理。将混合物加热至80℃持续12小时,然后冷却至室温,倾注到饱和NH

步骤C:7'-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体188:(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。将n-BuLi(4.1mL,10mmol)缓慢滴加到5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基吡啶(3.0g,9.5mmol,中间体46)和THF(30mL)的-65℃溶液中。将所得混合物在-65℃处搅拌5分钟,然后在-65℃处滴加1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(2.0g,10mmol,中间体56,步骤b)于THF(50mL)中的溶液进行处理。将所得混合物在-65℃处搅拌2小时,然后倾注到饱和NH

步骤B:3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在N

步骤C:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将TBAF(6.5mL,1M的THF溶液,6.5mmol)添加到3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.7g,3.3mmol)和THF(20mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌1.5小时,然后倾注到水(50mL)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干级分,将其合并,用盐水(30mL)洗涤,经无水Na

步骤D:(*S)3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯异构体的混合物通过手性SFC(固定相:Daicel Chiralpak AD 10μm 150×50mm,流动相:(75%CO

步骤E:(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在N

中间体189:(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

步骤A:(*R)3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯异构体(中间体188,步骤C)的混合物通过手性SFC(固定相:Daicel Chiralpak AD 10μm 150×50mm,流动相:(75%CO

步骤B:(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。使用如中间体188中所述的类似条件来制备标题化合物(480mg),其中在步骤E中使用(*R)3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯代替(*S)3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(ESI):C

中间体190:8'-甲基-2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体59中所述的类似条件来制备标题化合物(23.5g,60%),其中在步骤C中使用2-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯代替2-氯吡啶-3-磺酰氯。MS(ESI):C

中间体191:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在-10℃处,将i-PrMgClπLiCl在THF(30mL,39mmol)中的1.3M溶液滴加到3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体129,步骤F,10g,32mmol)于THF(120mL)中的搅拌溶液中。1小时后,滴加4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体147,9.5g,36mmol)于THF(30mL)中的溶液,然后使混合物升温至室温。16小时后,将混合物倾注到饱和NH

步骤B:7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将SOCl

步骤C:3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将在二氯甲烷(80mL)中包含InBr

步骤D:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF于THF(2.7mL,2.7mmol)中的1M溶液滴加到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(900mg,1.3mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中。4小时后,将混合物倾注到水中,然后用乙酸乙酯萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,经Na

中间体192:3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。

将SOCl

中间体193:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。

使用如中间体191中所述的类似条件来制备标题化合物(350mg),其中在步骤A中使用6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体57)代替4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。MS(ESI):C

中间体194:3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。

使用如中间体192中所述的类似条件来制备标题化合物(320mg),其中使用3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(中间体193)代替3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体195:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

使用如中间体191中所述的类似条件来制备标题化合物(330mg),其中在步骤A中使用6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体57)代替4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛,并且其中在步骤C中使用((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷代替((1-(叔丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷。MS(ESI):C

中间体196:3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。

使用如中间体192中所述的类似条件来制备标题化合物(350mg),其中使用3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体195)代替3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体197:3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。

步骤A:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。使用如中间体191中所述的类似条件来制备标题化合物:其中步骤A使用7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体53)代替3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。MS(ESI):C

步骤B:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。使用如实施例17中所述的类似条件来制备标题化合物:其中步骤B使用(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇代替(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇,并且使用((1-(叔丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(中间体121)代替((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷并且使用二氯乙烷代替乙腈作为溶剂。MS(ESI):C

步骤C:3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。使用如中间体191中所述的类似条件来制备标题化合物:其中步骤D使用3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯代替3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体198:3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯。

使用如中间体192中所述的类似条件来制备标题化合物(700mg),其中使用3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸叔丁酯(中间体197)代替3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。MS(ESI):C

中间体199:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。

步骤A:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸。将LiOHπH

步骤B:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。将苄基溴(0.16mL,1.3mmol)添加到3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(500mg,1.27mmol)、K

2.57(s,3H),2.26(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.27-1.07(m,4H)。

步骤C:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。将3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(2.2g,4.5mmol)通过手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD,流动相:60%CO

中间体200:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。

将来自中间体199中所述手性分离的第二洗脱异构体(1.0g,44%)指定为(*R):MS(ESI):C

中间体201:7'-溴-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如中间体72步骤A和B中所述的类似条件,在步骤A中使用1-(氨基甲基)环丙-1-醇代替4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇来制备标题化合物(8.2g)。MS(ESI):C

中间体202:7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2-(4-氟哌啶-1-基)乙醇。将2-溴乙醇(5.10mL,72.0mmol)添加到4-氟哌啶盐酸盐(5.0g,35.8mmol)、K

步骤B:7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

中间体203:(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。

步骤A:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸。使用如实施例330中所述的类似条件,步骤F使用3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(实施例17,步骤B)代替3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。在室温处,将苄基溴(9.9mL,83mmol)添加到包含3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸(35.1g,75.7mmol)、K

步骤C:(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯和(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。将3-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯对映体的混合物通过手性SFC(固定相:REGIS(s,s)WHELK-O1250mm×50mm,10μm;洗脱剂:35%至35%(v/v)超临界CO

步骤D:(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。使用如实施例17中所述的类似条件,步骤C使用(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯代替3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯来制备标题化合物(1.0g)。MS(ESI):C

中间体204:(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。

使用如实施例17中所述的类似条件,步骤C使用(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯(中间体203,步骤C:第二洗脱异构体)代替3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯来制备标题化合物(1.0g)。MS(ESI):C

实施例1:3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(E)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯。向5-溴-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体33,6.71g,24.1mmol)于DMF(6.5mL)中的溶液中依次添加丙烯酸甲酯(10.9mL,121mmol)、DIPEA(10.4mL,60.3mmol)、三邻甲苯基膦(1.47g,4.83mmol)和Pd(OAc)

步骤B:3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯。向(E)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(327mg,1.16mmol)于1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(去离子,4mL)的混合物中的溶液依次添加3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(288mg,1.73mmol)、Et

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯。向3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯(272mg,0.671mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加SOCl

步骤D:3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例2:(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例3:(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例2中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(20mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例4:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(E)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯。在氩气下,在密封管中将包含5-溴-7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(中间体34,1.21g,4.51mmol)、四丁基氯化铵水合物(0.134g,0.451mmol)、N,N-二环己基甲胺(1.4mL,6.6mmol)、丙烯酸甲酯(0.81mL,9.0mmol)、PdCl

步骤B:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯。向(E)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙烯酸甲酯(180.9mg,0.6619mmol)、3-羟甲基-4-甲基苯基硼酸(163.8mg,0.9868mmol)和TEA(0.28mL,2.0mmol)于1,4-二噁烷(2.6mL)和水(1.3mL,0.65mmol)中的溶液中装入[Rh(COD)Cl]

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸甲酯。将含有3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯(162.5mg,0.411mmol)的DCM(1.7mL)溶液在~10秒内在室温处用亚硫酰氯(0.12mL,1.7mmol)逐滴处理,然后滴加DMF(22μL,0.28mmol)。35分钟后,将反应物用DCM(4mL)稀释并冷却至0℃,同时一次性添加1M NaHCO

步骤D:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例5:(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例6:(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例5中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(26.1mg,39%)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例7:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例8:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例7中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(53mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例9:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*3S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例10:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例9中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(449mg)指定为(*S)。MS(ESI):C

实施例11:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。在N

步骤B:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例12:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例13:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例12中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(100mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例14:3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在-78℃(20mL)处,将n-BuLi(0.700mL,2.5M的己烷溶液,1.75mmol)的溶液滴加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,472mg,1.58mmol)于THF中的溶液中,并将所得混合物搅拌1小时。滴加1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中间体22,298mg,1.50mmol)的THF(5mL)溶液,并将所得溶液在4小时的时间段内升温至室温。将混合物用饱和NaHCO

步骤B:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在室温处,将2,2,2-三氯乙腈(397mg,2.75mmol)和DBU(7.60mg,0.0499mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(450mg,1.08mmol)的乙腈(5mL)溶液中,并将混合物搅拌45分钟。然后依次添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(438mg,2.51mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(32.0mg,0.114mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例15:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例16:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例15中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱对映体(7mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例17:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在-78℃处,将n-BuLi(2.95mL,2.5M的己烷溶液,7.38mmol)的溶液滴加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,1.78g,5.67mmol)于THF(80mL)中的溶液中,并将所得混合物搅拌1小时。然后滴加8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体22,1.30g,5.67mmol)的THF(5mL)溶液,并将所得溶液在4小时的时间段内升温至室温。添加饱和NH

步骤B:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。在室温处,将2,2,2-三氯乙腈(1.29g,8.94mmol)和DBU(80.0mg,0.525mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)--[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.60g,3.44mmol)的乙腈(5mL)溶液中,并将混合物搅拌45分钟。然后依次添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.38g,7.90mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(96.6mg,0.344mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。然后依次添加另一部分的((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.38g,7.90mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(96.6mg,0.344mmol),并将混合物在50℃处搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(550mg,1.00mmol)溶解于DCM(10mL)中,并添加SOCl

步骤D:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例18:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例19:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例18中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱对映体(53mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例20:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

在氮气于在0℃处,将DMF(1.4mL)添加到(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例21:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例22:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例21中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(41mg)指定为(*R)。MS:C

实施例23:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

在氮气下于0℃处,将DMF(0.75mL)添加到(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例24:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例25:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例24中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(36mg)指定为(*R)。MS:C

实施例26:(*S)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:((*S)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例27:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例28:3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将2,2-二氟乙酸酐(34.50g,197.9mmol)缓慢添加到4-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(中间体23,2.00g,9.99mmol)中。反应最初开始回流,并且固体变成黄色,但在5分钟内反应是均匀的。将反应混合物升温至50℃。18小时后,将反应混合物减压浓缩。添加乙酸乙酯(100mL),然后添加饱和NaHCO

步骤B:(E)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将与二氯甲烷(1:1)(705mg,0.96mml)的1,4-二氧杂环己烷(33mL)和水(10mL)溶液络合的包含7-溴-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(2.50g,9.54mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(2.66g,11.77mmol)、碳酸钾(2.64g,19.1mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)的混合物用N

步骤C:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将TEA(1.18mL,8.50mmol)和[Rh(COD)Cl]

步骤D:3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例29:(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用两种手性分离方法将3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例30:(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例29和表2所述获得标题化合物(351mg):MS(ESI):C

实施例31:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例29和表2所述获得标题化合物(199mg):MS(ESI):C

实施例32:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例29和表2所述获得标题化合物(260mg):MS(ESI):C

实施例33:3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体30,500mg,1.53mmol)、(Z)-3-(6-(乙酰氧基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(中间体15,268mg,1.02mmol)、碳酸钾(434mg,3.14mmol)、[Rh(COD)Cl]

步骤B:3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。在室温处,将碳酸钾(304mg,2.2mmol)添加到3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(390mg,0.868mmol)于THF(10mL)和乙醇(7mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃。16小时后,将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将水层用乙酸乙酯萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,依次用水和盐水洗涤,经Na

步骤C:3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤D:3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例34:(*S)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用两种手性分离方法将3-(6-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例35:(*S)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例34和表3所述获得标题化合物(114mg):MS(ESI):C

实施例36:(*R)-3-(6-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例34和表3所述获得标题化合物(95mg):MS(ESI):C

实施例37:(*R)-3-(6-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例34和表3所述获得标题化合物(128mg):MS(ESI):C

实施例38:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:7-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在-20℃处,将1.3M异丙基氯化镁-氯化锂络合物于THF(8mL,10.4mmol)中的溶液滴加到7-碘-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体53,3.3g,10.1mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中。15分钟后,在-20℃处,通过插管将格氏溶液添加到6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体57,2.5g,9.2mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中。20分钟后,在此期间浴温度升高至-10℃,添加甲醇(5mL)。将圆底烧瓶从冷却浴中取出并使其升温至室温。通过添加1M HCl水溶液将混合物的pH调节至7,然后在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取,产生若干有机溶剂级分,将其合并,经Na

步骤B:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将三溴化铟(151mg,0.426mmol)添加到7-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(730mg,1.5mmol)和甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩醛(1.3mL,6.0mmol)于二氯甲烷(7.5mL)中的搅拌混合物中。16小时后,添加乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液,并将所得两相混合物分离。将有机层经Na

步骤C:3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将TBAF于THF(1.2mL,1.2mmol)中的1M溶液添加到不纯的3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(406mg)于THF(4mL)中的搅拌溶液中。5分钟后,将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层,并将有机层经Na

步骤D:3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例39:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例38中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(112mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例40:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例41:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂

实施例42:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例41中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(11mg)指定为(*R):MS:C

实施例43:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例44:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例45:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例44中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(54mg)指定为(*R):MS:C

实施例46:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例47:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例48:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例47中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(12mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例49:3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例46中所述的类似条件来制备标题化合物(20mg,30%),其中在步骤B中使用3-((2-(三甲基甲硅烷基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇代替2-吗啉代乙-1-醇。MS(ESI):C

实施例50:(*S)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例51:(*R)3-(3-((7'-(3-羟基丙氧基)-1',1'二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例50中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例52:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例53:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂

实施例54:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例53中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(1.1g)指定为(*R):

实施例55:(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例56:(*S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例57:(*R)-3-(4-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例56中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(58mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例58:(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例59:(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例60:(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例59中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(1.04mg)指定为(*R):

实施例61:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例62:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例63:(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例62中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(1.1g)指定为(*R):MS:C

实施例64:(*R)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体27,240mg,0.570mmol)、8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-5b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例65:3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(240mg,82%),其中使用3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(中间体58)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A),并且在步骤B中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例66:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例67:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,3'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(190mg,90%收率),其中在步骤B中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例68:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例69:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,3'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例70:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例71:3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件标题化合物(202mg,98%),其中在步骤B中使用3-(4-二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(中间体60)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例72:(*S)-3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例73:(*R)3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-(二氟甲基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例74:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(360mg,93%收率),其中在步骤B中使用2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例75:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(351mg),其中在步骤B中使用5'-甲基-2',3'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例76:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例77:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例78:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例79:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例80:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(260mg,88%),其中在步骤B中使用(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,19-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d[1,2,5]硫杂二氮杂

实施例81:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例82:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例83:3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。在N

步骤B:使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(153mg,89%),其中使用3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用(*S)-7,7a,8,9,10-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例84:(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例85:(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例86:3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(68mg,22%),其中使用3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(实施例83,步骤A)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用2'3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例87:(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例88:(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例89:3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(51mg,31%),其中使用3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(实施例83,步骤A)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例90:(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例91:(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例92:3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(125mg,65%),其中使用3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(实施例83,步骤A)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例93:(*R)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例94:(*S)-3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例95:3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(120mg,84%),其中使用3-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(实施例83,步骤A)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例96:(*R)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例97:(*S)-3-(4-氯-3-((1',1'-二氧代螺[苯并[b]]氧代硫氮杂

将3-(4-氯-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例98:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(531mg,89%),其中使用(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体26)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用8-氟-2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例99:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(123mg,43%),其中使用(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体26)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用8-氟-2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例100:(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(212mg,76%),其中使用(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体26)代替3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A)并且在步骤B中使用7'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例101:(*S)-3-(3-((7'-((2-羟乙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

向小瓶中装入(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例102:(*S)-3-(3-((7'-((2-羟丙基)氨基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例101中所述的类似条件来制备标题化合物(11mg,21%),其中使用3-氨基丙-1-醇代替2-氨基乙-1-醇。MS(ESI):C

实施例103:(*S)-3-(3-((7'-羟基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3,-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

向小瓶中装入(*S)-3-(3-((7'-氯-1',1'-二氧代螺(环丙烷-1.4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例104:3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(4-氯-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例105:(*S)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例106:(*R)-3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(4-氰基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例107:(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-((3-甲氧基丙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例108:(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟丙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例107中所述的类似条件来制备标题化合物(44mg,86%),其中在步骤A中使用3-(甲基氨基)丙-1-醇代替3-甲氧基丙-1-胺。MS(ESI):C

实施例109:(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(-3-((7'-((3-甲氧基丙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例110:(*S)-3-(-3-((7'-((3-羟乙基)(甲基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例107中所述的类似条件来制备标题化合物(36mg,97%),其中在步骤A中使用2-(甲基氨基)乙-1-醇代替3-甲氧基丙-1-胺。MS(ESI):C

实施例111:(*S)-3-(4-甲基-((7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例107中所述的类似条件来制备标题化合物(69mg,93%),其中在步骤A中使用2-吗啉代乙-1-胺代替3-甲氧基丙-1-胺。MS(ESI):C

实施例112:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例107中所述的类似条件来制备标题化合物(65mg,84%),其中在步骤A中使用2-(哌啶-1-基)乙-1-胺代替3-甲氧基丙-1-胺。MS(ESI):C

实施例113:(*S)-3-(3-((7'-(丁基氨基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例107中所述的类似条件来制备标题化合物(35mg,91%),其中在步骤A中使用丁-1-胺代替3-甲氧基丙-1-胺。MS(ESI):C

实施例114:3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例115:(*S)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例116:(*R)-3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-((3-羟丙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例117:3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(110mg,86%),其中在步骤A中使用(R)-3-氨基丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇。MS(ESI):C

实施例118:3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(110mg,86%),其中在步骤A中使用(S)-3-氨基丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇。MS(ESI):C

实施例119:(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例120:(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-(((R)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例121:(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例122:(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例123:(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(76mg,87%),其中在步骤A中使用(S)-3-氨基丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例124:(*R)-3-(3-((7'-(((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(113mg,69%),其中在步骤A中使用(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例125:(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(61mg,50%),其中在步骤A中使用(1s,3s)-3-氨基环丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例126:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代3-(3-((7'-(((S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例127:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-3-(3-((7'-(((*S)-4-羟基丁-2-基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例126中所述的类似条件来制备标题化合物(130mg,83%),其中在步骤A中使用7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例128:(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(2'-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例129:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例130:(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例131:(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例132:3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(5,8-二甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例133:(3*R)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例134:(3*S)-3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(5,8-二甲基-3)-(三氟甲基)-[1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例135:(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

在氮气下将DMF(1.5mL)添加到(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例136:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例137:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例136中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(41mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例138:(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(111mg,62%收率),其中使用(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例139:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例140:(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例139中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(38mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例141:(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(120.6mg,67%收率),其中使用(S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例142:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例143:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例142中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(38mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例144:(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(99.8mg,56%收率),其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例145:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例146:(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例145中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(25mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例147:(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(34.4mg,50%收率),其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例148:(*S)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例149:(*R)-3-[3-[(5,5-二氧-7a,8,9,10-四氢-7H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮杂

将通过实施例148中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(13mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例150:(R/S)-3-[3-[(4,4-二甲基-1,1-二氧-3H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(11mg,44%收率),其中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例151:(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(26.6mg,47%收率),其中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例152:(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(34.1mg,59%收率),其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例153:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例154:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例153中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(14mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例155:(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(15.5mg,11%收率),其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例156:(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例157:(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例156中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例158:(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(8mg,5%收率),其中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例159:(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例158中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例160:(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(24mg,42%收率),其中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例161:(R/S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(23.6mg,41%收率),其中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例162:(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(9.9mg,11%收率),其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例163:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(4mg,7%收率),其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例164:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例163中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(4mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例165:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(7mg,13%收率),其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例166:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例165中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(6mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例167:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(200mg,75%收率),其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例168:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例169:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例168中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(85mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例170:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(15mg),其中使用(R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例171:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例170中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(16mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例172:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(15mg),其中使用(S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例173:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-(二氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例172中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(15mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例174:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例175:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例176:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例175中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(22mg)指定为(*R):

实施例177:(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(44.6mg,19.8%收率),其中使用(*S)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例178:(*S)-3-(4-甲基-3-(((S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例179:(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例178中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(21mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例180:(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(57mg,25%收率),其中使用(*R)-9-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例181:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例182:(*R)-3-(4-甲基-3-(((*R)-9-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-吡嗪并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例181中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(25mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例183:(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例135中所述的类似条件来制备标题化合物(123mg,57%收率),其中使用5-甲基螺[2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例184:(*S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例185:(*R)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例184中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(51mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例186:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例187:(*R)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(117mg,84%收率),其中使用(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体27)代替(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。MS(ESI):C

实施例188:(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(115mg,81%收率),其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例189:(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例190:(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例189中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(55mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例191:(3*S)-3-((3-(3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(215mg,57%收率),其中使用3-氯-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例192:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(3*S)-3-(3-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例193:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例192中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(110mg)指定为(*R):

实施例194:(*S)-3-(3-(((*R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(71mg,49%收率),其中使用(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例195:(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(119mg,85%收率),其中使用8'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例196:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例197:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(68.6mg,73%收率),其中步骤B使用(*S)-3-(3-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例198:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(102.4mg,60%收率),其中使用(*S)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例199:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(68.3mg,47%收率),其中使用(*R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例200:(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例201:(*S)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在实施例200步骤C中所述的实验期间产生标题化合物(62.8mg,29%收率)。MS(ESI):C

实施例202:(*S)-3-(3-(((*S)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(22mg,7%收率),其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例203:(*S)-3-(3-(((*S)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

在实施例202步骤C中所述的实验期间产生标题化合物(40mg,13%收率)。MS(ESI):C

实施例204:(*S)-3-(3-(((*R)-2-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(79mg,26%收率),其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例205:(*S)-3-(3-(((*R)-2-氨甲酰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

在实施例204步骤C中所述的实验期间产生标题化合物(53mg,17%收率)。MS(ESI):C

实施例206:(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例174中所述的类似条件来制备标题化合物(97mg,52%收率),其中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例207:(*S)-3-(3-(((R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(156mg,60%收率),其中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例208:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例209:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

在氮气下于0℃处,将DMF(0.75mL)添加到(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例210:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例211:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例210中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(19.7mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例212:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例209中所述的类似条件来制备标题化合物(112.5mg,64%收率),其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例213:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例212中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(41mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例214:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在氮气下于0℃处,将DMF(0.75mL)添加到2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例215:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例216:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例215中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(24.9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例217:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例209中所述的类似条件来制备标题化合物(42.7mg,18%收率),其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例218:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例209中所述的类似条件来制备标题化合物(87mg,50%收率),其中使用(*S)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例219:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例220:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例219中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(44mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例221:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例209中所述的类似条件来制备标题化合物(55.2mg,31.4%收率),其中使用(*R)-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例222:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例223:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例222中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(22mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例224:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例214中所述的类似条件来制备标题化合物(82.7mg,48%收率),其中使用5'-甲基-2',3'-二氢-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例225:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例226:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5'-甲基-1',1'-二氧代-5'H-螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例225中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(30mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例227:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例43中所述的类似条件来制备标题化合物(36.4mg,87%收率),其中使用8'-甲基-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,-4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例228:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例229:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例228中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(41mg)指定为(*R):

实施例230:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(82.6mg,97%收率),其中使用3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(在中间体106步骤E的合成中制备)代替(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯,使用8'-氟-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例231:(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(223mg,71.6%收率),其中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例232:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例233:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例234:(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例11中所述的类似条件来制备标题化合物(196mg,71%收率),其中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例235:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例236:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例235中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(98mg)指定为(*S):MS(ESI):C

实施例237:(R/S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(129mg,91%收率),其中使用2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例238:(*S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例239:(*R)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例238中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(48mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例240:(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(118mg,85%收率),其中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例241:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例242:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例241中所示的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(44mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例243:(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例186中所述的类似条件来制备标题化合物(63mg,33%收率),其中使用2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例244:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例245:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例244中所述的手性SFC分离异构体得到的第二洗脱异构体(28mg)指定为(*R):

实施例246:3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

向3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸甲酯(实施例1,步骤B,112mg,0.276mmol)于THF(4.5mL)中的溶液中依次添加(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例247:(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例248:(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将通过实施例247中所述的手性SFC分离得到的第二洗脱异构体(22mg,39%)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例249:3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例250:(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸及其三氟乙酸盐(实施例249,92mg)的混合物通过手性SFC(固定相:ChiralpakAD-H 5μm 250×20mm,流动相:80%CO

实施例251:(*R)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将通过实施例250中所述的手性SFC分离混合物得到的第二洗脱异构体(34mg,42%)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例252:3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将DMF(1.1mL)添加到已冷却至0℃的2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例253:3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(E)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯。将包含7-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体110,441mg,1.66mmol)、乙酸钠(372mg,4.54mmol)、Herrmann's催化剂(172mg,0.183mmol)、丙烯酸乙酯(0.8mL,7.4mmol)和DMA(7mL)的混合物置于密封管中,并在微波反应器中于150℃处加热。1小时后,将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯,并将混合物通过硅藻土过滤。添加己烷,并将有机溶液依次用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO

步骤B:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将三乙胺(0.35mL,2.5mmol)和[Rh(COD)Cl]

步骤C:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。在室温处,将碳酸钾(304mg,2.2mmol)添加到3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(390mg,0.868mmol)于乙醇(7mL)中的溶液中。18小时后,将混合物在乙酸乙酯、己烷和水之间分配。分离各层,并将有机层用盐水洗涤,经Na

步骤D:3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤E:3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例254:(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例255:(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例254中所述手性分离的第二洗脱异构体(20mg)指定为(*R)。MS:C

实施例256:3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例253中所述的类似条件来制备标题化合物(118mg,77%),其中在步骤D中使用(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例257:(*S)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例258:(*R)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例257中所述手性分离的第二洗脱异构体(47mg)指定为(*R)。MS:C

实施例259:3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例260:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例261:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例260中所述手性分离的第二洗脱异构体(39mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例262:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例263:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例262中所述手性分离的第二洗脱异构体(45mg)指定为(*R,*S)。MS(ESI):C

实施例264:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例265:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例266:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例267:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例266中所述手性分离的第二洗脱异构体(38mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例268:3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例269:(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例270:(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例269中所述手性分离的第二洗脱异构体(48mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例271:3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例272:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例273:(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例272中所述手性分离的第二洗脱异构体(55mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例274:(*S)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(S)-6,7,7a,8,9,10-六氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例275:(*R)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例274中所述手性分离的第二洗脱异构体(62mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例276:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-6,7,7a,8,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例277:(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例276中所述手性分离的第二洗脱异构体(62mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例278:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯。将(E)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(中间体112,248mg,0.956mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯(中间体20,834mg,2.87mmol)、1M氢氧化钾水溶液(1.2mL,1.2mmol)和[Rh(COD)Cl]

步骤B:3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。将3-(3-(乙酰氧基甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(279mg,0.659mmol)和碳酸钾(390mg,2.82mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在室温处搅拌。24小时后,将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机萃取物用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,然后吸附到硅藻土上以用于通过快速柱色谱法(二氯甲烷-甲醇)纯化,得到标题化合物(178mg,71%),其无需进一步纯化即可进行下一步骤。MS(ESI):C

步骤C:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤D:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例279:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例280:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢苯并[f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例279中所述手性分离的第二洗脱异构体(63mg)指定为(*R):

实施例281:3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例278中所述的类似条件,在步骤C中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例282:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例283:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例282中所述手性分离的第二洗脱异构体(22mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例284:3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例285:(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例286:(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例285中所述手性分离的第二洗脱异构体(43mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例287:3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用2,3-二氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例288:(*R)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例289:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例290:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例291:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例290中所述手性分离的第二洗脱异构体(59mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例292:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中用(*S)-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例293:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例292中所述手性分离的第二洗脱异构体(94mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例294:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例295:(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9-四氢-6H-氮杂环丁烷并[2,1-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例294中所述手性分离的第二洗脱异构体(103mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例296:3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例7中所述的类似条件,在步骤A中使用(R)-6,7,7a,8,9,10-六氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例297:(*S)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例298:(*R)-3-(6-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例297中所述手性分离的第二洗脱异构体(31mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例299:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例300:(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例301:3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例296中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例302:(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例303:(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例302中所述手性分离的第二洗脱异构体(44mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例304:3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例301中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例305:(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例306:(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例305中所述手性分离的第二洗脱异构体(42mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例307:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例308:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-甲基-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例309:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例310:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例311:(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用8'-氟-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例312:(*S)-3-(3-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例313:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例314:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例315:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例314中所述手性分离的第二洗脱异构体(70mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例316:3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例61中所述的类似条件,在步骤A中使用2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例317:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例318:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例317中所述手性分离的第二洗脱异构体(22mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例319:3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将甲醇钠于甲醇(1mL)中的25%溶液添加到2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((新戊酰氧基)甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体122,438mg,0.866mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。2小时后,将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层,将有机萃取物经无水Na

步骤B:3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例320:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例321:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例320中所述手性分离的第二洗脱异构体(61mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例322:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例26中所述的类似条件,在步骤A中使用3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(实施例319,步骤A)代替(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸酯并且使用8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例323:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例324:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例323中所述手性分离的第二洗脱异构体(31mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例325:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例326:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例325中所述手性分离的第二洗脱异构体(40mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例327:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。将正丁基锂于己烷中的1.6M溶液(6mL,9.6mmol)滴加到已冷却至-78℃的6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(中间体120,3g,9.5mmol)于THF(20mL)中的溶液中。30秒后,添加1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(1.5g,6.7mmol)于THF(14mL)中的溶液。2分钟后,添加饱和氯化铵水溶液(5mL),并将烧瓶从冷浴中取出。达到室温后,将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并分离各层。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(RediSep Gold C18柱,用含0.05%v/v TFA的水-乙腈洗脱)纯化,得到标题化合物(608mg,20%)。MS(ESI):C

步骤B:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将DBU(0.05mL,0.3mmol)添加到三氯乙腈(0.3mL,3mmol)和(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(608mg,1.34mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中。1小时后,依次添加((1-(叔丁氧基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(中间体20,1.5g,6.6mmol),然后添加三氟甲烷磺酰亚胺(275mg,1mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。1小时后,添加饱和碳酸氢钠水溶液,并将混合物在盐水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥,过滤并吸收到硅藻土上以用于通过快速柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(368mg,47%)。MS(ESI):C

步骤C:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF于THF(1mL,1mmol)中的1M溶液添加到3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(368mg,0.636mmol)于THF(4mL)中的溶液中。2小时后,将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥,过滤并吸收到硅藻土上以通过快速柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(266mg,90%)。MS(ESI):C

步骤D:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例328:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺环[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例329:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例328中所述手性分离的第二洗脱异构体(97mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例330:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)甲醇。将3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛(中间体149,1.0g,5.7mmol)、叔丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷(中间体43,3.1g,8.6mmol)、P(1-nap)

步骤B:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在N

步骤C:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将TBAF(1M的THF溶液,2.2mL,2.2mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(550mg,1.11mmol)和THF(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,然后将其用H

步骤D:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将SOCl

步骤E:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤G:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例331:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例330中所述手性分离的第二洗脱异构体通过制备型酸性HPLC(Boston Uni C18 150mm×40mm×5μm柱,流动相:26%至56%(v/v)CH

实施例332:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将i-PrMgClπLiCl(1.3M的THF溶液,30mL,39mmol)滴加到包含已冷却至-10℃的3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体148,10.0g,32.4mmol)和THF(120mL)的溶液的250mL三颈圆底烧瓶中。将该混合物在-10℃处搅拌1小时,然后滴加4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体147,9.5g,36mmol)和THF(30mL)的溶液。将所得混合物搅拌16小时,逐渐升温至室温,然后倾注到饱和NH

步骤B:7-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将SOCl

步骤C:3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。在N

步骤D:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF(1M的THF溶液,2.7mL,2.7mmol)添加到包含3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(900mg,1.33mmol)和THF(15mL)的溶液的30mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温处搅拌4小时,然后倾注到水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水(20mL)洗涤,经无水Na

步骤E:3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。在N

步骤F:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤G:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤H:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤I:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例333:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例332中所述手性分离的第二洗脱异构体(45.5mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例334:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。将i-PrMgCl·LiCl(1.3M的THF溶液,25.4mL,33.0mmol)滴加到包含3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体148,6.8g,22mmol)和THF(80mL)的0℃溶液的500mL三颈圆底烧瓶中。将所得混合物在0℃处搅拌1小时,然后在0℃处滴加6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(中间体57,6.1g,23mmol)和THF(20mL)的溶液。将所得混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温,然后倾注到饱和NH

步骤B:7-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将SOCl

步骤C:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在N

步骤D:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将TBAF(1M的THF溶液,1.74mL,1.74mmol)添加到包含3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(460mg,0.86mmol)和THF(10mL)的溶液的100mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,然后倾注到水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。这些萃取产生若干有机溶剂级分,将其合并,用盐水(30mL)洗涤,经无水Na

步骤E:3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将SOCl

步骤F:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤G:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例335:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例334中所述手性分离的第二洗脱异构体(71.9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例336:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。将SOCl

步骤B:2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:(*S)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例337:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例338:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例339:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例340:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例341:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例342:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例343:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例344:(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(E)-3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*R)-3-(3-((7'-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:(*R)-3-(2'-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:(*R)-3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二氧-3,8-二氧杂-5,11-二氮杂十四烷-14-基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:(*R)-3-(3-((7'-(2,2-二甲基-4,12-二氧-3,8-二氧杂-5,11-二氮杂十四烷-14-基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤G:(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例345:(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例344中所述的类似条件来制备标题化合物(2.04g),其中在步骤C中使用(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体143)代替(*R)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体141)。MS(ESI):C

实施例346:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)甲醇。将3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-甲醛(中间体149,1.0g,5.7mmol)、叔丁基二甲基((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)硅烷(3.1g,8.6mmol)、P(1-nap)

步骤B:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。在N

步骤C:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF(2.23mL,1M的THF溶液,2.23mmol)添加到3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(600mg,1.12mmol)和THF(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,然后用H

步骤D:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将SOCl

步骤E:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤G:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例347:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例348:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例349:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例350:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例351:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例350中所述手性分离的第二洗脱异构体(24mg,24%)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例352:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在N

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将TBAF(2.2mL,1M的THF溶液,2.2mmol)添加到由3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(550mg,1.11mmol)和THF(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,然后用H

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。将SOCl

步骤D:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例353:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例352中所述手性分离的第二洗脱异构体(36mg,27%)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例354:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇。在0℃处,将四氢呋喃硼烷络合物(219mL,1M的THF溶液,219mmol)滴加到由6-氯-3-甲基吡啶甲酸(25.0g,146mmol)和THF(200mL)组成的溶液中。将混合物在50℃处搅拌3小时,然后冷却至0℃,之后在0℃处滴加MeOH(300mL)。将反应物再搅拌1小时,同时逐渐升温至室温。将混合物减压浓缩至干,得到标题化合物(22.5g,98%),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤B:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氯-3-甲基吡啶。在0℃处,将TBSCl(25.9g,172mmol)添加到(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(22.5g,143mmol)、咪唑(19.5g,286mmol)和二氯甲烷(400mL)的溶液中。将混合物搅拌2.5小时,同时逐渐升温至室温。将悬浮液通过过滤分离。将滤饼用乙酸乙酯(3X)洗涤,并将滤液减压浓缩至干,得到产物,将其通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯;1:0至9:1,梯度)纯化,得到标题化合物(22.9g,59%)。

步骤C:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-6-乙烯基吡啶。在N

步骤D:6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛。将K

步骤E:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在0℃处,将i-PrMgCl·LiCl(25.4mL,1.3M的THF溶液,33.0mmol)滴加到3-(二氟甲基)-7-碘-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(6.8g,22mmol,中间体148)和THF(80mL)的溶液中。将所得混合物在0℃处搅拌1小时,然后在0℃处通过滴加用6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶甲醛(6.1g,23mmol)和THF(20mL)的溶液进行处理。将混合物搅拌16小时,同时逐渐升温至室温,倾注到饱和NH

步骤F:7-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)氯甲基)-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在0℃处,将SOCl

步骤G:3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。在N

步骤H:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将TBAF(4.4mL,1M的THF溶液,4.4mmol)添加到3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(1.3g)和THF(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌2小时,倾注到水(30mL)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。这些萃取产生若干级分,将其合并,用盐水(30mL)洗涤,经无水Na

步骤I:3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯。将SOCl

步骤J:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤K:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤L:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例355:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例356:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例357:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例358:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b]1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例359:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例360:(*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例126中所述的类似条件来制备标题化合物(78mg,48%),其中在步骤A中使用7'-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例361:(*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(97mg,55%),其中在步骤A中使用3-氨基环丁-1-醇代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例362:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((R-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例363:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((S-1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例364:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(((1-吗啉代丙-2-基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(65mg,57%),其中在步骤A中使用1-吗啉代丙-2-胺代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例365:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(142mg,58%),其中在步骤A中使用2-吗啉代乙-1-胺代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例366:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-4-(2-((2'-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂噻嗪]-7'-基)氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(244mg,97%),其中在步骤A中使用4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-((2-吗啉代乙基)氨基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例367:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(93mg,79%),其中在步骤A中使用(S)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-胺代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例368:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-4-(2-((2'-(5-(3-(苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃]4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-((7'-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基_乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃]4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例369:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-(8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例368中所述的类似条件来制备标题化合物(115mg,65%),其中在步骤A中使用4-(2-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例370:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例371:(*S)-3-(3-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-((3-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例372:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例373:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例374:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例375:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例376:3-(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(65mg,57%),其中在步骤A中使用1-(哌啶-1-基)丙-2-胺代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例377:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例378:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例379:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例380:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例114中所述的类似条件来制备标题化合物(125mg,55%),其中在步骤A中使用(S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-胺代替3-氨基丙-1-醇并且使用(*R)-3-(3((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例381:(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例382:(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例383:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例384:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例385:(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体161)代替(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯来制备标题化合物(42mg)。MS(ESI):C

实施例386:(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体161)代替(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯并且使用(*R)-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例387:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3(((*S)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体161)代替(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯并且使用(*S)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例388:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3(((*R)-8'-甲基-1',1'-二氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例381中所述的类似条件,在步骤A中使用(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体161)代替(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯并且使用(*R)-8'-甲基-2',3',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例389:(*S)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例390:(*R)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例389中所述手性分离的第二洗脱异构体(38mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例391:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例392:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例393:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例392中所述手性分离的第二洗脱异构体(45mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例394:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例391中所述的类似条件来制备标题化合物(200mg,55%收率),其中使用3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体56)代替3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(ESI):C

实施例395:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例396:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例395中所述手性分离的第二洗脱异构体(61mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例397:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用如实施例391中所述的类似条件来制备标题化合物(480mg,93%收率),其中使用3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(中间体32,步骤B)代替3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯并且使用(*S)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例398:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例399:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例398中所述手性分离的第二洗脱异构体(191mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例400:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸乙酯。在空气下于室温处,用亚硫酰氯(0.16mL,2.2mmol)一次性处理3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例11,步骤A,218mg,0.535mmol)于DCM(2.1mL)中的溶液,并将小瓶密封并搅拌几分钟。然后将反应物用DMF(30μL,0.39mmol)处理,并在空气(密封)下于室温处搅拌55分钟。然后将溶液用6mL 1M NaHCO

步骤B:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例401:(*R)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例402:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例401中所述手性分离的第二洗脱异构体(41mg,29%)指定为(*S):MS(ESI):C

实施例403:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例404:(*R)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例405:(*S)-3-(7-环丙氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例404中所述手性分离的第二洗脱异构体(31mg,39%)指定为(*S):MS(ESI):C

实施例406:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇。在-78℃处,将nBuLi(2.95mL,2.5M的己烷溶液,7.38mmol)的溶液滴加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,1.78g,5.67mmol)于THF(80mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌1小时。然后滴加8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-甲醛(中间体28,1.30g,5.67mmol)的THF(5mL)溶液。在4小时的时间段内将所得溶液升温至室温,并用饱和NH

步骤B:3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。在室温处,将2,2,2-三氯乙腈(1.29g,8.94mmol)和DBU(80.0mg,0.525mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(8-甲基-3-(三氟甲基)--[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲醇(1.60g,3.44mmol)的乙腈(5mL)溶液中,并将混合物搅拌45分钟。然后依次添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.38g,7.90mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(96.6mg,0.344mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。然后依次添加另一部分的((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.38g,7.90mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(96.6mg,0.344mmol),并将混合物在50℃处搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯。将3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(550mg,1.00mmol)溶解于DCM(10mL)中,并添加SOCl

步骤D:2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例407:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例408:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例407中所述手性分离的第二洗脱对映体(53mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例409:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例406中所述的类似条件制备3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例410:(*R)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例409中所述手性分离的第二洗脱对映体(42mg)指定为(*R):C

实施例414:(*S)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将亚硫酰氯(200mg,1.69mmol)添加到(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体26,146mg,0.347mmol)的CH

实施例415:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例416:(3S*)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

在-78℃处,将LDA(0.796mL,1.0M的THF溶液,0.796mmol)滴加到(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例417:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将亚硫酰氯(200mg,1.69mmol)添加到3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯(中间体115,382mg,1.50mmol)的CH

实施例418:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例419:(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(6-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例418中所述手性分离的第二洗脱对映体(21mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例420:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例14中所述的类似条件制备3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例421:(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例420中所述手性分离的第二洗脱对映体(5mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例422:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将亚硫酰氯(200mg,1.69mmol)添加到3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体48,218mg,0.5mmol)的CH

实施例423:(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例422中所述手性分离的第二洗脱非对映体(35mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例424:(*S)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将亚硫酰氯(200mg,1.69mmol)添加到3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体48,218mg,0.5mmol)的CH

实施例425:(*R)-3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例424中所述手性分离的第二洗脱非对映体(35mg)指定为(*R):C

实施例426:(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在-78℃处,将nBuLi(0.700mL,2.5M的己烷溶液,1.75mmol)的溶液滴加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,312mg,0.99mmol)的THF(40mL)溶液中。将所得混合物搅拌1小时。滴加7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中间体164,227mg,0.99mmol)的THF(5mL)溶液,并将所得溶液在4小时的时间段内升温至室温。将混合物用饱和NH

步骤B:(S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在室温处,将2,2,2-三氯乙腈(266mg,1.85mmol)和DBU(5uL,0.0330mmol)添加到(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基苯基)(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(329mg,0.710mmol)的乙腈(5mL)溶液中,并将混合物搅拌45分钟。然后依次添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(294mg,1.68mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(21.0mg,0.070mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:(*S)-3-(7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例427:(R*)-3-(7-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例426中所述手性分离的第二洗脱对映体(12mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例428:(S*)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇。在-78℃处,将n-BuLi(4.8mL,2.5M的己烷溶液,12mmol)的溶液滴加到((5-溴-2-甲基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体19,2.93g,9.29mmol)的THF(120mL)溶液中。将所得混合物搅拌1小时。滴加1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(中间体119,2.00g,9.29mmol)的THF(10mL)溶液,并将所得溶液在4小时的时间段内升温至室温。将混合物用饱和NH

步骤B:3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。在室温处,将2,2,2-三氯乙腈(1.08g,7.48mmol)和DBU(20.3μL,0.136mmol)添加到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲醇(1.08g,2.87mmol)的乙腈(30mL)溶液中,并将混合物搅拌45分钟。然后依次添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.19g,6.83mmol)和双(三氟甲磺酰)亚胺(87.0mg,0.31mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤C:(*S)-3-(1-(环丙基甲基)-4,7-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例429:(R*)-3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例428中所述手性分离的第二洗脱对映体(13mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例430:(*S)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将亚硫酰氯(200mg,1.69mmol)添加到3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸甲酯(中间体48,218mg,0.5mmol)的CH

实施例431:(*R)-3-(3-((4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例430中所述手性分离的第二洗脱对映体(56mg)指定为(*R):C

实施例432:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将亚硫酰氯(50mg,0.42mmol)添加到(*S)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸乙酯(中间体26,120mg,0.285mmol)的CH

实施例433:(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二氟-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例434:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)丙酸乙酯。向(E)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)丙烯酸乙酯(中间体174,2.00g,8.15mmol)于1,4-二噁烷(56mL)和水(去离子,27mL)混合物中的溶液中依次添加(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(2.05g,12.3mmol)、Et

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

2.28(d,J=17.6Hz,3H),2.03-1.73(m,2H),1.50-1.32(m,2H),1.31-1.13(m,3H)。

步骤C:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例435:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例436:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例435中所述手性分离的第二洗脱异构体(300mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例437:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例438:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例439:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例438中所述手性分离的第二洗脱异构体(293mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例440:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例441:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例442:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例441中所述手性分离的第二洗脱异构体(299mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例443:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例444:(*S)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例445:(*R)-3-(3,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例444中所述手性分离的第二洗脱异构体(266mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例446:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例447:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例448:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例446中所述手性分离的第二洗脱异构体(298mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例449:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例450:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例451:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例450中所述手性分离的第二洗脱异构体(389mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例452:3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:2-(((2-氯吡啶)-3-磺酰胺基)甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。将碳酸钾(145mg,1.05mmol)添加到2-(氨基甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.99mmol)于THF(3.37mL)和H

步骤B:10,10-二氟-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤D:3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例453:(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用两种手性分离方法将3-(3-((10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例454:(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例453和表5中所述获得标题化合物(84mg)。MS(ESI):C

实施例455:(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例453和表5中所述获得标题化合物(84mg)。MS(ESI):C

实施例456:(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-二氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例453和表5中所述获得标题化合物(97mg)。MS(ESI):C

实施例457:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例458:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例459:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例458中所述手性分离的第二洗脱异构体(372mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例460:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例461:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例462:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7a,8,10,11-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-d]吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例461中所述手性分离的第二洗脱异构体(386mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例463:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例464:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3--(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸异构体(实施例463,650mg)的混合物通过手性SFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm,等度流动相:55%CO

实施例465:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3--(((R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例464中所述手性分离的第二洗脱异构体(297mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例466:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例467:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例468:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例467中所述手性分离的第二洗脱异构体(209mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例469:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例470:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例471:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例470中所述手性分离的第二洗脱异构体(202mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例472:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例473:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例474:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例473中所述手性分离的第二洗脱异构体(202mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例475:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例476:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例477:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-7a-甲基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例476中所述手性分离的第二洗脱异构体(202mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例478:3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例479:(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例480:(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例479中所述手性分离的第二洗脱非对映体(130mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例481:(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例482:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例483:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例482中所述手性分离的第二洗脱对映体(100mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例484:3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例485:(*S)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例486:(*R)-3-(6-((1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例485中所述手性分离的第二洗脱对映体(100mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例487:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例488:(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例489:(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例488中所述手性分离的第二洗脱非对映体(47mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例490:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例491:(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例492:(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例491中所述手性分离的第二洗脱非对映体(58mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例493:3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例494:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例495:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例494中所述手性分离的第二洗脱对映体(22mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例496:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例497:(*S)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例498:(*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例497中所述手性分离的第二洗脱非对映体(80mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例499:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例500:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例501:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例500中所述手性分离的第二洗脱异构体(145mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例502:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例503:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例504:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例503中所述手性分离的第二洗脱异构体(174mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例505:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例506:(3*S)-3-(6-(((S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例507:(3*R)-3-(6-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例506中所述手性分离的第二洗脱异构体(50mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例508:3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例509:(*S)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例510:(*R)-3-(6-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例509中所述手性分离的第二洗脱对映体(225mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例511:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*S)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例512:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(((*R)-3-氟-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例513:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例514:(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(3*S)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例515:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:(3*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例516:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*R)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例517:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:(*S)-3-(8-乙基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-(((*S)-3-甲基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例518:3-(6-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(6-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(6-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例519:(*S)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

使用两种手性分离方法将3-(6-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例520:(*S)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例519和表6中所述获得标题化合物(124mg)。MS(ESI):C

实施例521:(*R)-3-(6-(((*S)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例519和表6中所述获得标题化合物(75mg)。MS(ESI):C

实施例522:(*R)-3-(6-(((*R)-3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

如实施例519和表6中所述获得标题化合物(141mg)。MS(ESI):C

实施例523:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例524:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例525:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例524中所述手性分离的第二洗脱异构体(258mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例526:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8-氟-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢螺[苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例527:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例528:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例527中所述手性分离的第二洗脱异构体(307mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例529:3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例530:(*S)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例531:(*R)-3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例530中所述手性分离的第二洗脱异构体(150mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例532:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例533:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例534:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((8'-氟-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例533中所述手性分离的第二洗脱异构体(228mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例535:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例536:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例537:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例536中所述手性分离的第二洗脱异构体(339mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例538:(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(4-甲基-3-((7'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例539:3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例540:(*S)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例541:(*R)-3-(3-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例540中所述手性分离的第二洗脱非对映体(330mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例542:3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例543:(*S)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例544:(*R)-3-(3-(((S)-3-氰基-5,5-二氧代-7a,8,9,10-四氢吡啶并[2,3-f]吡咯并[2,1-d][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例543中所述手性分离的第二洗脱非对映体(365mg)指定为(*R)。MS(ESI):C

实施例545:(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(2*S,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例546:(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(2*R,3*R)-2-甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例547:3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

向3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例548:(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例549:(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将3-(3-(((*S)-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例551:3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((8'-氯-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-((8'-氰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例552:(*S)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例553:(*R)-3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-((8'-氨甲酰基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例554:(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(2S,3*R))-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(2S,3*R)-3-(3-(三氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例555:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例556:(*R)-3-(6-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例555中所述手性分离的第二洗脱异构体(28mg,19%)指定为(*R):MS:C

实施例557:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例558:(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例557中所述手性分离的第二洗脱异构体(54mg,22%)指定为(*R),将其通过反相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm,流动相:梯度为65%HCOONH

实施例559:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例560:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例561:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例560中所述手性分离的第二洗脱异构体(1.19g,48%)指定为(*R):MS:C

实施例562:(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例563:(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例564:(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例565:(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例566:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例567:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例568:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例567中所述手性分离的第二洗脱异构体(128mg,33%)指定为(*R):MS:C

实施例569:(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例570:(*S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例571:(*R)-3-(5-((1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例570中所述手性分离的第二洗脱异构体(90mg,34%)指定为(*R):MS:C

实施例572:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例573:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例574:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例573中所述手性分离的第二洗脱异构体(40mg,20%)指定为(*R):MS:C

实施例575:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例576:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例577:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例576中所述手性分离的第二洗脱异构体(260mg,38%)指定为(*R):MS:C

实施例578:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例579:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例580:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例579中所述手性分离的第二洗脱异构体(260mg,24%)指定为(*R):MS:C

实施例581:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例582:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂

实施例583:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((7'-甲氧基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例582中所述手性分离的第二洗脱异构体(203mg,22%)指定为(*R):MS:C

实施例584:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例585:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例586:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例585中所述手性分离的第二洗脱异构体(215mg)指定为(*R):MS:C

实施例587:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例588:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例589:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例588中所述手性分离的第二洗脱异构体(241mg)指定为(*R):MS:C

实施例590:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例591:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例592:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例593:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例594:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例595:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸。将四丁基氟化铵(1M的THF溶液,5.1ml,5.1mmol)添加到3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体171,步骤B,1.3g,2.5mmol)于THF(28mL)和3滴DMF中的溶液中。将反应物在室温处搅拌1.5小时。将反应物用饱和NaHCO

步骤B:3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。将(溴甲基)苯(0.15mL,1.26mmol)添加到3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸(400mg,1.05mmol)、碳酸钾(361mg,2.62mmol)于ACN(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌16小时。用水(10mL)猝灭,并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩至干,得到化合物,将其通过FCC(洗脱剂:0%-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到标题化合物。MS(ESI):C

步骤C:将(R/S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-(羟甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(470mg)的混合物纯化并通过手性SFC(固定相:AD-H 2*25cm,流动相:75%CO

步骤D:(*S)-2'-((2-(3-(苄氧基)-1-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-5-甲基吡啶-4-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤E:(*S)-3-(4-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤F:(*S)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例596:(*S)-3-(3-((7'-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(36mg,63%),其中在步骤A中使用7'-(2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例597:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-7'-(2-吗啉代乙氧基)-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(250mg,55%),其中在步骤A中使用8'-甲基-7'-(2-吗啉代乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例598:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(45mg,51%),其中在步骤A中使用7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例599:(*S)-3-(3-((7'-(3-氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(2'-(5-(3-苄氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-1',1'-二氧代-2,2',3,3',5,6-六氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-((7'-(3-氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤D:(*S)-3-(3-((7'-(3-氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例600:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例601:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例602:(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*S)2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例603:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((*R)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-((1-哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例604:(*S)-3-(3-((7'-(2-(氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(44mg,59%),其中在步骤A中使用7'-(2-氮杂环丁-1-基)乙氧基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例605:(*S)-3-(3-((7'-(3-环丁基氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(3-环丁基氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-(3-环丁基氨基-3-氧代丙基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例606:(*S)-3-(3-((7'-(2-羟基乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(2-羟基乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-(2-羟基乙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例607:(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例608:(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例609:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例610:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例611:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(6-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例610中所述手性分离的第二洗脱异构体(180.5mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例612:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例624中所述的类似条件来制备标题化合物(89mg,15%),其中在步骤A中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例613:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(5-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例624中所述的类似条件来制备标题化合物(127mg,22%),其中在步骤A中使用(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体189)代替(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯并且使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例614:(*S)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(276mg,60%),其中在步骤A中使用8'-甲基-2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例615:(*S)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(270mg,62%),其中在步骤A中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例616:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(234mg,54%),其中在步骤A中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例617:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例370中所述的类似条件来制备标题化合物(220mg,46%),其中在步骤A中使用8'-甲基-2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例618:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-((7'-氯-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例619:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例620:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例619中所述的类似条件来制备标题化合物(97.3mg,35.5%),其中使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例621:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例619中所述的类似条件来制备标题化合物(95.8mg,30.7%),其中使用(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体184)代替(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯并且使用2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例622:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例619中所述的类似条件来制备标题化合物(97.3mg,35.5%),其中使用(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体184)代替(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(ESI):C

实施例623:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例624中所述的类似条件来制备标题化合物(277mg,42%),其中在步骤A中使用(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体189)代替(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(ESI):C

实施例624:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例625:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例628中所述的类似条件来制备标题化合物(150mg,23%),其中在步骤A中使用(*R)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体189)代替(*S)-3-(5-(氯甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯。MS(ESI):C

实施例626:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例627中所述手性分离的第二洗脱异构体(240.8mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例627:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例610中所述的类似反应条件来制备标题化合物(50.5mg),其中在步骤A中使用8'-甲基-2',3'-二氢螺[氧杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例628:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(6-甲基-5-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例629:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例630中所述的类似反应条件来制备标题化合物(24mg),其中步骤B使用来自实施例630步骤A的第二洗脱异构体代替来自实施例630步骤A的第一洗脱异构体。MS(ESI):C

实施例630:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2'-((6-(3-(叔丁氧基)-2,2-二甲基-1-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氧代丙基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例631:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例631中所述手性分离的第二洗脱异构体(30.4mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例632:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2'-((6-(1-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例633:(*R)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例634中所述手性分离的第二洗脱异构体(87.2mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例634:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例635:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例636中所述手性分离的第二洗脱异构体(57.6mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例636:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例640中所述的类似反应条件来制备标题化合物(58.6mg),其中使用8'-甲基-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例637:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例638中所述手性分离的第二洗脱异构体(51mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例638:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例640中所述的类似反应和手性SFC分离条件来制备标题化合物(50.5mg),其中在步骤A中使用8'-甲基-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例639:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1’-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例640中所述手性分离的第二洗脱异构体(43.9mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例640:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例641:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例642中所述手性分离的第二洗脱异构体(41.7mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例642:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例643:(*R)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例644中所述手性分离的第二洗脱异构体(34.2mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例644:(*S)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例640中所述的类似反应条件来制备标题化合物(24.2mg),其中在步骤A中使用3-(6-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(中间体194)代替3-(4-(氯甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯,并且随后在步骤B中通过SFC使用手性固定相(Regis(S,)Whelk-O1柱,250mm×50mm,10μm,洗脱剂:含0.1%v/v 25%氨水的50%乙醇:CO

实施例645:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例646中所述手性分离的第二洗脱异构体(41mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例646:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例647:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例648中所述手性分离的第二洗脱异构体(63mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例648:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例649:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例650中所述手性分离的第二洗脱异构体(58mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例650:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例651:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例653中所述的类似条件来制备标题化合物(127mg,37%收率),其中使用8'-甲基-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例652:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例653中所述的类似条件来制备标题化合物(150mg,39%收率),其中使用2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例653:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:2'-(5-(1-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2-甲基苄基)-8'-甲基-2',3'-二氢螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:3-(3-((1-(叔丁氧羰基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例654:(*R)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将实施例655中所述手性分离的第二洗脱异构体(38mg)指定为(*R/*R):MS:C

实施例655:(*R)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将实施例657中所述的手性分离的第二峰通过手性SFC(AS-H,流动相:80%CO

实施例656:(*S)-3-(5-(((*R)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

将来自实施例657中所述手性分离中的第一峰的第二洗脱异构体(37mg)指定为(*S/*R):MS:C

实施例657:(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤A:3-(5-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤B:3-(5-((3-氯-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤C:3-(5-((3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

步骤D:(*S)-3-(5-(((*S)-3-氰基-5,5-二氧代-7,7a,8,9,10,11-六氢-6H-二吡啶并[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]硫杂二氮杂

实施例658:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*R)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例659:(*S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将(R/S)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例660:(*R)-3-(1-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(((S)-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)氨基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

将来自实施例659中所述手性分离的第二洗脱异构体(153mg)指定为(*R):MS(ESI):C

实施例661:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤B:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例662:(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基)-8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例661中所述的类似条件来制备标题化合物(350mg,62%),其中在步骤A中使用(*R)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯(中间体204)代替(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙酸苄酯。MS(ESI):C

实施例663:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤A:(*S)-3-(3-(氯甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸苄酯。将SOCl

步骤B:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

步骤C:(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

实施例664:(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-((8'-甲基-1',1'-二氧代-7'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

使用如实施例663中所述的类似条件来制备标题化合物(326.1mg),其中使用(*R)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(中间体200)代替(*S)-3-(3-环丙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-3-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸苄酯,并将最终化合物通过制备型酸性HPLC(Boston Green ODS,150mm×30mm×5μm柱,洗脱剂:25%-55%CH

实施例665:(*R)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-((8'-甲基-1',1'-二氧代螺[环丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

如方案1中所述制备标题化合物。MS(ESI):C

使用

ARE测定利用荧光素酶报告细胞系,其中信号与ARE的NrF2激活成比例。该细胞系可从Promega商购获得,并通过用含有最小启动子上游的ARE应答元件的载体(pGL4.11)稳定转染HEK293细胞来制备。启动子驱动luc2萤火虫荧光素酶基因的表达。在通过化合物破坏KEAP1-Nrf2结合时,Nrf2易位到核中,在核中其与ARE结合并激活荧光素酶的转录。

在该ARE测定中使用的材料如下:Glo-Response ARE-luc2P HEK293细胞系和One-Glo荧光素酶测定系统购自Promega(Madison,WI)。达尔伯克氏改良伊格尔培养基((DMEM),低葡萄糖,GlutaMAX,丙酮酸盐)、胎牛血清(已认证,热灭活)、潮霉素B、达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水购自Life Technologies(Grand Island,NY)。青霉素、链霉素溶液(100x)和0.05%胰蛋白酶-EDTA购自Corning(Manassas,VA)。DMSO购自EMD Millipore。

ARE测定方案如下:通过每周两次分裂,将细胞保持在生长培养基(DMEM+10%FBS,200μg/mL潮霉素B,p-s)中,融合度在20%-90%之间。在测定前一天,使细胞胰蛋白酶化,计数以确定活细胞计数,并以250,000个细胞/mL重悬于测定培养基(DMEM+10%FBS,p-s)中。将每孔五千个细胞铺板于含100%DMSO的384孔、PDL包被的固体白色组织培养板(Greiner781201-906)中。100%DMSO用作低对照。在每个板上包括11点剂量系列的对照化合物。使用Echo声学分配器(Labscyte San Jose,CA)将化合物点样到中间板(Greiner#781280V型底部384孔板)上。斑点大小为240nL。

在测定当天,使用Combi(Thermo Waltham,MA)将60mL/孔的测定培养基添加到预点样板中,以制备2X化合物储备液。将化合物和培养基在Janus上混合,并将20mL 2x化合物储备液添加到已含有来自细胞平板接种的20mL测定培养基的细胞平板中。化合物的最高剂量(最终)通常为20mM或2mM,并且最终DMSO浓度为0.2%。将板放回组织培养箱中24小时。

第二天,根据制造商关于One-Glo荧光素酶试剂的方案测量荧光素酶活性。将板从培养箱中取出并使其平衡至室温30分钟。使用Combi向每孔中添加四十微升One-Glo试剂(平衡至室温)。将板在轨道式震荡器上混合3分钟。使用发光方案(1秒间隔),在BMGPherastar多板读取器(Cary,NC)上读取发光。

使用4PL非线性回归模型在Genedata Screener中分析剂量-响应数据。将原始发光计数以及归一化值用于数据分析。

在ARE测定中测试的化合物的结果作为所获得的结果的平均值示于表4中。

KEAP1 KELCH

参照孔含有KEAP Kelch而不含化合物,并且测定条件如下:1.1μM(0.037mg/mL)KEAP Kelch,80μM 1,8-ANS,25mM PIPES,pH 7.0,100mM NaCl,0.002%Tween-20。

如先前所述(Matulis,D.等人,Biochemistry 2005,44,5258-66),使用下文列出的蛋白质解折叠的热力学参数估计结合亲和力。

ΔH

ΔC

参照KEAP Kelch T

ThermoFluor测定数据以所获得的结果的平均值示于表4中。

*非典型剂量响应曲线,未报告结合亲和力,NT意指化合物未在测定中进行测试。

相关技术
  • KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用的抑制剂
  • 苯基联三氮唑类MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂
技术分类

06120112876323