手术后疼痛治疗

技术领域

一般而言本公开涉及治疗手术后疼痛的方法。该方法包括与疼痛药物组合施用神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂。本公开还涉及包含局部麻醉药、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。

背景

疼痛被国际疼痛研究协会(International Ass℃iation for the Study ofPain)(IASP)定义为不愉快的感觉和情感体验，其与实际或潜在的组织损伤相关，或用这种损伤来描述(Classification of Chronic Pain，第2版，Eds.Merkskey&Bogduk，IASPPress，1994)。有效的疼痛治疗方式通常被认为是一种提供不良和/或不需要的副作用最小的疼痛缓解方式。急性疼痛例如手术后的手术后疼痛的治疗是积极研究的领域。实际上，现在认为手术后疼痛的有效治疗是外科手术患者总体护理的必要组成部分。

手术后疼痛(事实上可以是伤害感受性的)通常是由于组织创伤引起的炎症(例如，由于手术切口、解剖或烧伤)或直接神经损伤(例如，神经横切、拉伸或压迫)引起的。对几乎每位经受手术的患者以及对治疗或护理经受手术过程或从手术过程康复的患者的医务人员而言，缓解疼痛至关重要。手术前，患者问的最常见问题之一涉及他们在手术后将经历的疼痛程度(Vadivelu，N.，Yale J.of Biology and Medicine 83(2010)，p.11-25)。有效的镇痛对于确保患者舒适，鼓励早期动员，促进患者早日离开医疗环境(例如，医院，门诊设施等)以及提供增加的康复时期至为关键。手术后疼痛的有效治疗还可以减少慢性疼痛综合征例如神经病性疼痛的发作和/或抑郁症的发生。有效的手术后疼痛处置的其他优点包括更少的肺部和心脏并发症以及降低的深静脉血栓形成的风险(Ramsay，M.，Pr℃(BaylUniv Med Centr)。2000Jul；13(3)：244-247)。相反，疼痛控制不充分可能导致发病率或死亡率增加(Sharr℃k NE等人，Anesth Analg.1995Feb；80(2)：242-8)。

令人遗憾地的是，尽管在过去十年中与疼痛的生理学有关的知识已显著增加，但在临床实践中所导致的并发症并没有如此发展。即使在疼痛的生理学和心理学的理解进展数十年后，疼痛治疗的主要手段之一仍然是使用阿片类药物。尽管是有效的镇痛药，但阿片类药物本身还产生有许多不需要的副作用，例如镇静，呼吸抑制，恶心和呕吐，低血压，心动过缓，成瘾的风险等。

一种提供局部的、有效的、长效的疼痛特别是急性疼痛例如手术后疼痛缓解的方法为利用持续或延长释放系统。许多因素会影响有效的药物递送系统的设计，且某些类别的药物，例如局部麻醉药典型地被视为持续时间相对较短，使得它们最常仅用在相对小型或中型手术操作中。对长效、有效、便于施用并且可以克服与使用阿片类药物相关的一些缺点的治疗手术后疼痛的方法仍然存在需求。本发明方法满足了这些需求和其他需求。

NK-1受体拮抗剂是一类已知用于治疗与癌症化疗有关的恶心和呕吐的化合物。它们在多种临床疼痛状态的临床试验中未能显示出功效。本申请证明，以特定方式组合使用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物比单独使用单独的活性剂或相同组合使用的其他方式能够更显著地减轻手术后疼痛。

简要概述

以下描述和示例的如下方面及其实施方案意为典型和示例，不是范围的限制。

一方面，提供了包含疼痛药物、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了包含局部麻醉药、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了包含抗炎药、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了包含非甾类抗炎药(NSAID)、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。在一个实施方案中，提供了包含非甾类抗炎药(NSAID)、NK-1受体拮抗剂、局部麻醉药和递送载体的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了包含甾类抗炎药、NK-1受体拮抗剂、局部麻醉药和递送载体的药物组合物。

在一个实施方案中，提供了包含镇痛药、NK-1受体拮抗剂和递送载体的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了包含NK-1受体拮抗剂、局部麻醉药和类固醇的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含NK-1受体拮抗剂、局部麻醉药、镇痛药和递送载体的药物组合物。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为卡因类局部麻醉药。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因或罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的NSAID选自二氟尼柳，吲哚美辛，托美丁，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，萘丁美酮，布洛芬，右布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦，洛索洛芬，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，屈噁昔康，氯诺昔康，伊索昔康，塞来考昔，罗非考昔和伐地考昔。

在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

在一些实施方案中，所述的甾类抗炎药选自21-乙酰氧基孕烯诺龙，阿氯米松，阿尔孕酮，安西奈德，苄氯米松，倍他米松，布地奈德，氯泼尼松，氯倍他索，氯倍他松，氯可托龙，皮质酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，地奈德，去羟米松，地塞米松，21-醋酸地塞米松，地塞米松磷酸二-Na盐，二氟拉松，二氟可龙，二氟泼尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟二氯松，氟米松，氟尼缩松，氟轻松，醋酸氟轻松，氟可丁酯，氟可龙，氟米龙，醋酸氟培龙，醋酸氟泼尼定，氟泼尼龙，氟氢缩松，丙酸氟替卡松，福莫可他，哈西缩松，丙酸卤倍他索，卤米松，醋酸卤泼尼松，氢可他酯，氢化可的松，氯替泼诺依碳酸酯，马泼尼酮，甲羟松，甲泼尼松，甲泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，泼尼卡酯，泼尼松龙，泼尼松龙25-二乙基氨基-醋酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松，强的松龙戊酸酯，泼尼立定，利美索龙，替可的松，曲安西龙，曲安奈德，苯曲安奈德，己曲安奈德及其组合。

在一些实施方案中，所述的镇痛药选自辣椒碱类，包括辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒碱、高辣椒碱、高二氢辣椒碱和诺香草胺及其组合。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂选自阿瑞吡坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、维替匹坦、马来酸奥维匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、贝非匹坦和马罗匹坦或它们药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。

在一些实施方案中，所述的组合物包含布比卡因和阿瑞吡坦。

在一些实施方案中，所述的组合物包含局部麻醉药，其含量为该组合物重量的约0.1wt％至1wt％、或约0.25wt％至30wt％、或约0.1wt％至10wt％、或约1wt％至5wt％、或约0.25wt％至3.5wt％或2wt％至5wt％、或约0.5wt％至4％或约0.1wt％至5wt％。

在一些实施方案中，所述的组合物包含NK-1受体拮抗剂，其含量为该组合物重量的约0.001wt％至30wt％、或约0.25wt％至10wt％、或约0.01wt％至10wt％、或约0.1wt％至5wt％、或约0.1wt％至3.5wt％、或0.1wt％至2wt％、或约0.0.1wt％至1％或约0.01wt％至2wt％。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药:NK-1受体拮抗剂的重量比为约100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。

在一个实施方案中，所述的组合物包含布比卡因和阿瑞吡坦，其中布比卡因:阿瑞吡坦的重量比为约100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。

在一个实施方案中，所述的组合物包含罗哌卡因和阿瑞匹坦。

在一个实施方案中，所述的组合物包含罗哌卡因和阿瑞匹坦，其中罗哌卡因:阿瑞吡坦的重量比为约100:1至1:1、100:1至4:1、100:1至10:1、75:1至1:1、75:1至4:1、75:1至10:1、50:1至1:1、50:1至4:1、50:1至10:1、25:1至1:1、25:1至4:1、25:1至10:1、10:1至1:1。

在一个实施方案中，所述的组合物包含卡因类局部麻醉药，其含量为该组合物重量的约0.001-10wt％、0.25-0.75wt％、0.25-2.5wt％、0.25-3.5wt％、0.25-5wt％、1-5wt％、1-3.5wt％、1-3.0wt％、2-3wt％、2.1-2.9wt％、2.2-2.8wt％、2.3-2.7wt％、2.4-2.6wt％或2.25-2.75wt％。

在另一个实施方案中，所述的组合物还包含NK-1受体拮抗剂，其中NK-1受体拮抗剂的含量为该组合物重量的约0.001wt％至30wt％、或约0.25wt％至10wt％、或约0.01wt％至10wt％、或约0.1wt％至5wt％、或约0.1wt％至3.5wt％或0.1wt％至2wt％、或约0.0.1wt％至1％或约0.01wt％至2wt％。

在另一个实施方案中，所述的组合物还包含NSAID，其中酰胺类局部麻醉药:NSAID之比为约10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1或30:1至35:1。在另一个实施方案中，酰胺类局部麻醉药:NSAID之比为约10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1或60:1。在另一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药为卡因类局部麻醉药。

在一个实施方案中，所述的组合物包含布比卡因和美洛昔康，其中布比卡因:美洛昔康之比为约10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1或30:1至35:1。在另一个实施方案中，布比卡因:美洛昔康之比为约20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1,54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1或60:1。

在一个实施方案中，所述的组合物还包含NSAID，其含量高于该组合物的约0.01wt％，高于该组合物的约0.1wt％或高于约0.25wt％、或在约0.01-10wt％之间、或在约0.01-7.5wt％之间、或在约0.01-5.0wt％之间、或在约0.01-3.5wt％之间。

在另一个实施方案中，所述的组合物还包含NSAID，优选美洛昔康，其中NSAID的含量为该组合物重量的约0.005至0.006wt％、0.005至0.007wt％、0.005至0.008wt％、0.005至0.009wt％、0.005至1wt％、0.005至0.75wt％、0.005至0.5wt％、0.005至0.25wt％、0.005至0.125wt％、0.01至1wt％、0.01至0.75wt％、0.01至0.5wt％、0.01至0.25wt％、0.01至0.125wt％、0.020至0.100wt％、0.030至0.100wt％、0.040至0.100wt％、0.050至0.090wt％、0.060至0.080wt％、0.070至0.080wt％。

在另一个实施方案中，所述的组合物还包含美洛昔康，其含量高于该组合物重量的0.001wt％和低于1wt％、低于0.5wt％、低于0.1wt％、低于0.08wt％、低于0.5wt％或低于0.1wt％。

在一个实施方案中，所述的组合物为基于水的溶液。

在一个实施方案中，所述的组合物为可注射的。

在另一个实施方案中，所述的组合物适合于肌内注射给药、透皮给药、局部给药、皮下注射给药、神经周围注射给药或向伤口给药。

在一个实施方案中，所述的递送载体为缓释递送载体。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体为聚合物组合物、脂质体组合物、微球组合物、非聚合物组合物或可植入装置。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体不是微球组合物。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体不是脂质体组合物。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体不是非聚合物组合物。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体不是可植入装置。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体不是聚合物组合物。

在一个实施方案中，所述的递送载体不是缓释载体。在另一个实施方案中，所述的递送载体为速释载体。在还另一个实施方案中，至少约80％的麻醉药和NK-1受体拮抗剂在约15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或2小时的时间期限内从递送载体中释放。在另一个实施方案中，在37℃在体外溶出试验中测定麻醉药和NK-1受体拮抗剂的释放。

在一个实施方案中，当在25℃使用黏度计测量黏度时，所述组合物具有低于150,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，当在25℃使用黏度计测量时，所述组合物具有低于100,000mPa-s的黏度。在一个实施方案中，当在25℃使用黏度计测量黏度时，所述组合物具有低于50,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，当在25℃使用黏度计测量时，所述组合物具有约1,000mPa-s至150,000mPa-s的黏度。在一些实施方案中，所述的黏度计为锥板式黏度计。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为脂质体，其选自小单层脂质体(SUV)、大单层脂质体(LUV)、多层脂质体(MLV)和多囊脂质体(MVL)。

在一个实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药被俘获在脂质体的水性空间内或脂质体的脂质层内。

在一个实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂被俘获在脂质体的水性空间内或脂质体的脂质层内。

在还另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为由生物可侵蚀或生物可降解的聚合物组成的微球。

在一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂被俘获在微球内。

在一个实施方案中，所述的可植入装置为具有包含卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂的储库的渗透泵。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体为包含蔗糖醋酸异丁酸酯的非聚合物制剂。

在一个实施方案中，所述的缓释递送载体为包含聚合物的半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂。

在一个实施方案中，所述的聚合物为生物可侵蚀或生物可降解的聚合物。

在另一个实施方案中，所述的聚合物制剂在原位形成植入物或储库。

在还另一个实施方案中，所述的聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯和聚原酸酯。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为包含聚原酸酯的半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂。

在另一个实施方案中，涉及上述实施方案的任意一种或多种，所述组合物为半固体或固体组合物。

在一个实施方案中，所述的递送载体为缓释递送载体。在一个实施方案中，所述的缓释载体为聚合物载体或制剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释聚合物载体为固体或半固体载体，其包含生物可侵蚀或生物可降解的聚合物。

在一个实施方案中，生物可侵蚀或生物可降解的聚合物包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯和聚原酸酯的聚合物。

在一个实施方案中，聚原酸酯选自由本说明书中所描述的由式I、II、III和IV表示的聚原酸酯。

在涉及上述方案的另一个具体实施方案中，聚原酸酯由式I表示。

在一个可替代选择的实施方案中，所述的缓释载体不含聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯或聚原酸酯。在另一个实施方案中，所述的缓释载体不含聚原酸酯。在还另一个实施方案中，所述的缓释载体不含由式I、II、III或IV表示的聚原酸酯。在还另一个实施方案中，所述的缓释载体不含由式I表示的聚原酸酯。

在另一个实施方案中，所述的组合物或递送载体还包含溶剂。所述溶剂实际上可以为质子溶剂或疏质子溶剂。在一个实施方案中，所述的组合物包含作为递送载体的聚原酸酯和溶剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体选自微球、微粒和均匀或不均匀基质储库。在一个实施方案中，微球、微粒和储库载体为生物可降解或生物可侵蚀的。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为脂质体制剂或基于脂质的制剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释制剂为基于聚合物的固体或半固体植入物，其中局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂分散于基于聚合物的植入物中。在一个实施方案中，所述的植入物为固体基于聚合物的载体，其为缝合线或卡钉形式。

在一个具体实施方案中，所述的组合物有效提供卡因类局部麻醉药和/或NK-1受体拮抗剂的可测量血浆浓度持续施用后至多约3天或至多约5天或至多约7天或至多约10天的期限，或约1天至约3天，约1天至约5天，约1天至约7天，约3天至约5天，约3天至约7天或约5天至约10天的期限。在一个实施方案中，所述的组合物有效提供卡因类局部麻醉药和/或NK-1受体拮抗剂的可测量血浆浓度持续施用后约1天至约3天，约1天至约5天，约1天至约7天，约1天至约10天，约1天至约12天，约1天至约13天或约1天至约14天的期限。在另一个实施方案中，通过LC/MS/MS(液相色谱法/串联质谱法)测定所述卡因类局部麻醉药和/或NK-1受体拮抗剂的血浆浓度。

在一个具体实施方案中，所述的组合物从该组合物中有效释放大部分的卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂，使得在施用或体外药物释放实验开始后至多约3天或至多约5天或至多约7天或至多约10天的期限内，约80％重量或更多的卡因类局部麻醉药和/或NK-1受体拮抗剂在体外或体内被释放(例如，如实施例5中所述)，或释放约1天至约3天，约1天至约5天，约1天至约7或约5天至约10天，约2天至约5天，约3天至约5天，约4天至约5天，约2天至约4天，约3天至约4天或约3天，约4天或约5天期限。

在一个实施方案中，所述的组合物为协同组合物，其中所述卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂组合释放提供协同水平的疼痛缓解，其大于通过独立地添加所述卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂的加和作用所提供的疼痛缓解水平。在另一个实施方案中，所述的组合物提供疼痛缓解持续时间，其长于由独立地添加卡因类局部麻醉药和NK-1受体的加和作用产生的持续时间。

在一个实施方案中，所述的组合物为包含布比卡因和阿瑞吡坦的协同组合物，其中布比卡因:阿瑞吡坦的重量比为约1:100至100:1、20:1至1:20、1:5至5:1、1:1至15:1或1:1至1:15。在还另一个实施方案中，向受试者施用包含布比卡因和阿瑞吡坦的协同组合物提供了协同水平的疼痛缓解，其大于由独立地施用布比卡因和阿瑞吡坦的加和作用提供的疼痛缓解。在另一个实施方案中，所述的受试者为手术后患者。在另一个实施方案中，所述的受试者为手术期间的患者。在一些实施方案中，所述的受试者为接受手术的患者。

在一个实施方案中，所述的组合物为包含罗哌卡因和阿瑞匹坦的协同组合物，其中罗哌卡因：阿瑞吡坦的重量比为约1:100至100:1、20:1至1:20、1:5至5:1、1:1至15:1或1:1至1:15。

在另一个实施方案中，向受试者施用包含罗哌卡因和阿瑞匹坦的协同组合物提供了协同水平的疼痛缓解，其大于由独立施用罗哌卡因和阿瑞匹坦的加和作用提供的疼痛缓解。在另一个实施方案中，所述的受试者为手术期间的患者。在一些实施方案中，所述的受试者为接受手术的患者。

在一些实施方案中，所述的递送载体包含聚原酸酯、包含甘油三酸酯降黏剂的溶剂和极性疏质子溶剂，其中聚原酸酯是易混溶的以形成单相。甘油三酸酯降黏剂包含三个脂肪酸基团，它们各自独立地包含1-7个之间的碳原子，在本说明书中也称作‘短链’甘油三酯。在另一个实施方案中，所述的递送载体还包含二羧酸。

在一个实施方案中，所述的甘油三酸酯降黏剂为甘油三乙酸酯(也称作三醋精、1,2,3-三乙酰氧基丙烷或甘油三醋酸酯)。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为在室温在水中具有大于该溶剂的25％重量的水溶解度的有机溶剂。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂具有大于约2德拜(D)的偶极矩。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为选自酰胺、醚、酮和亚砜的类别。

在另一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为亚砜类，其选自二甲亚砜和癸基甲基亚砜。

在另一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为酰胺类，其选自2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为醚，其选自二甲基异山梨醇醚和四氢呋喃。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为酮，其选自丙酮和甲基乙基酮。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为内酯，其选自酯-己内酯和丁内酯。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为醇的酯、碳酸丙烯酯(4-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮)。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺(DMAC)。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在一个实施方案中，所述的极性疏质子溶剂为二甲亚砜(DMSO)。

在一个实施方案中，所述的二羧酸为马来酸。

在一个实施方案中，所述的聚原酸酯为由式I所示的结构表示的聚原酸酯，

其中：R*为甲基、乙基、丙基或丁基，n为重复单元数，并且为5-400的整数，且每个亚单元中的A为R

在一个实施方案中，R*为乙基。

在一个实施方案中，A相当于R

其中p和q各自独立地为约1-20的整数，R

其中s为0-10的整数；t为2-30的整数；且R

在一个实施方案中，A相当于R

且x为1-100的整数。在另一个实施方案中，x选自0、1、2、3、4和5；y为2-30的整数；且R

在一个实施方案中，所述的聚原酸酯为其中A为R

其中在任意重复单元中p和q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20，其中p的平均数或p和q的总和(p+q)的平均数为约1-7；x和s各自独立地为0-10的整数，且t和y各自独立地为2-30的整数。在另一个实施方案中，R

在一个实施方案中，A为R

且R

在一个实施方案中，R

在一个实施方案中，s和x各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7和8。在另一个实施方案中，s为2。在还另一个实施方案中，x为2。

在一个实施方案中，所述的聚原酸酯包含交替3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的残基：

其中A如上所述。

在一个涉及递送系统中聚原酸酯的具体实施方案中，该聚原酸酯具有约2,500道尔顿至10,000道尔顿的分子量。

在一个涉及递送载体的实施方案中，所述的聚原酸酯由式I所示结构表示，并且含量为组合物重量的约5-95wt％、65-75wt％、60-70wt％、50-70wt％、20-70wt％、50-65wt％或55-65wt％。在另一个实施方案中，由式I所示结构表示的聚原酸酯的含量为组合物重量的约40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％。

在一个涉及递送载体的实施方案中，所述甘油三酯降黏剂的含量为组合物的约1wt％至50wt％、1wt％至45wt％、1wt％至40wt％、1wt％至35wt5，1wt％至25wt％、1wt％至20wt％、1wt％至15wt％、1wt％至10wt％或约1wt％至5wt％。

在一个涉及递送载体的实施方案中，所述疏质子溶剂的含量为组合物的约1wt％至50wt％、1wt％至45wt％、1wt％至40wt％、1wt％至35wt5，1wt％至25wt％、1wt％至20wt％、1wt％至15wt％、1wt％至10wt％或约1wt％至5wt％。

在一个涉及递送载体的实施方案中，所述的二羧酸的含量为组合物重量的约0.01-0.5wt％、0.02-0.4wt％、0.03-0.3wt％、0.04-0.2wt％、0.04-0.15wt％、0.05-0.15wt％、0.02-0.08wt％、0.03-0.07wt％、0.04-0.06wt％、0.1-0.2wt％、0.125-0.175wt％或0.14-0.16wt％。在另一个涉及递送载体的实施方案中，所述的二羧酸的含量为组合物重量的约0.01wt％至0.6wt％、0.01wt％至0.05wt％、0.05wt％至0.6wt％、0.01wt％至0.15wt％、0.05wt％至0.15wt％、0.01wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％、0.050wt％、0.060wt％、0.070wt％、0.080wt％、0.090wt％、0.100wt％、0.125wt％、0.150wt％、0.175wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％或0.6wt％。

在一个具体实施方案中，将所述组合物作为神经阻滞剂施用以治疗有此需要的受试者的疼痛状况。

在另一个具体实施方案中，将所述组合物作为神经阻滞剂施用，作为有此需要的受试者的疼痛状况的预防性治疗，例如在手术前施用以治疗手术后疼痛。

另一方面，提供了治疗手术后疼痛的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的NK-1受体拮抗剂与疼痛药物的组合。手术后疼痛可以为神经病性疼痛和/或伤害性疼痛。在一些实施方案中，手术后疼痛不包含神经病性疼痛。在一些实施方案中，手术后疼痛为伤害性疼痛。

疼痛药物是指用于治疗疼痛的活性剂。用于治疗疼痛的活性剂选自局部麻醉药、阿片类药物、非甾类抗炎药(NSAID)、类固醇、镇痛药、抗惊厥药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药。疼痛药物可以包括多于一种的活性剂。

在一些实施方案中，同时施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物，其中NK-1受体拮抗剂和疼痛药物包含在单一药物组合物中或在单独的/不同的药物组合物中。

在一些实施方案中，依次施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物，其中首先施用NK-1受体拮抗剂，其次施用疼痛药物，或反之亦然。这类依次施用可以时间接近或时间远离。在一些实施方案中，手术前施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物二者。在一些实施方案中，在手术期间施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物二者。在一些实施方案中，在手术后施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物二者。在一些实施方案中，在手术前施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物之一，而在手术后施用另一种。在一些实施方案中，在手术前施用NK-1受体拮抗剂，而在手术后施用疼痛药物。在一些实施方案中，在手术前施用疼痛药物，而在手术后施用NK-1受体拮抗剂。在一些实施方案中，在手术前施用NK-1受体拮抗剂，而在手术期间施用疼痛药物。在一些实施方案中，在手术前施用疼痛药物，而在手术期间施用NK-1受体拮抗剂。

在一些实施方案中，所述用于治疗手术后疼痛的方法包括向有此需要的患者施用于疼痛药物组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，该疼痛药物选自局部麻醉药、阿片类药物、NSAID、抗惊厥药、SNRI、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药的。在一些实施方案中，治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与局部麻醉药组合的治疗有效量的NK-1受体。在一些实施方案中，治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与两种疼痛药物组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，该疼痛药物选自局部麻醉药、阿片类药物、NSAID、类固醇、镇痛药、抗惊厥药、SNRI、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与局麻药和NSAID组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与局部麻醉药与类固醇组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与局部麻醉剂和镇痛药组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括包含对有此需要的患者施用与阿片类药物组合的治疗有效量的NK-1受体。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与对乙酰氨基酚组合的治疗有效量的NK-1受体。在一些实施方案中，所述治疗手术后疼痛的方法包括对有此需要的患者施用与对乙酰氨基酚和阿片类药物组合的治疗有效量的NK-1受体拮抗剂。

在一些实施方案中，系统施用所述的NK-1受体拮抗剂，其中可以通过肠内施用(通过胃肠道吸收药物)或肠胃外施用(通常是注射，输注或植入)进行施用。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂通过局部施用，例如进入伤口部位。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂通过选自皮下，肌内，静脉内，腹膜内，心脏内，关节内和海绵体内的注射施用。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂通过静脉注射施用。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂通过肌内注射施用。

在一些实施方案中，系统施用所述的疼痛药物，其中可以通过肠内施用(药物通过胃肠道吸收)或肠胃外施用(通常是注射，输注或植入)进行施用。在一些实施方案中，疼痛药物通过局部施用，例如施用于伤口部位。在一些实施方案中，疼痛药物通过选自皮下，肌内，静脉内，腹膜内，心内，关节内和海绵体内的注射施用。在一些实施方案中，疼痛药物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，疼痛药物通过肌内注射施用。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂选自阿瑞吡坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、维替匹坦、马来酸奥维匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、福沙吡坦、贝非匹坦和马罗匹坦或它们药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因或罗哌卡因。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的NSAID选自二氟尼柳，吲哚美辛，托美丁，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，萘丁美酮，布洛芬，右布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦，洛索洛芬，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，屈噁昔康，氯诺昔康，伊索昔康，塞来考昔，罗非考昔和伐地考昔。在一个具体实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

在一些实施方案中，所述的类固醇选自21-乙酰氧基孕烯诺龙，阿氯米松，阿尔孕酮，安西奈德，苄氯米松，倍他米松，布地奈德，氯泼尼松，氯倍他索，氯倍他松，氯可托龙，氯泼尼醇，质酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，地奈德，去羟米松，地塞米松，21-醋酸地塞米松，地塞米松磷酸二-Na盐，二氟拉松，二氟可龙，二氟泼尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟二氯松，氟米松，氟尼缩松，氟轻松，醋酸氟轻松，氟可丁酯，氟可龙，氟米龙，醋酸氟培龙，醋酸氟泼尼定，氟泼尼龙，氟氢缩松，丙酸氟替卡松，福莫可他，哈西缩松，丙酸卤倍他索，卤米松，醋酸卤泼尼松，氢可他酯，氢化可的松，氯替泼诺依碳酸酯，马泼尼酮，甲羟松，甲泼尼松，甲泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，泼尼卡酯，泼尼松龙，泼尼松龙25-二乙基氨基-醋酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松，强的松龙戊酸酯，泼尼立定，利美索龙，替可的松，曲安西龙，曲安奈德，苯曲安奈德，己曲安奈德及其组合。

在一些实施方案中，所述的镇痛药选自辣椒碱类，包括辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒碱、高辣椒碱、高二氢辣椒碱和诺香草胺及其组合。

附图简要说明

图1为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6mg/kg(第1组，对角线填充的条)；(ii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第2组，斑点填充的条)；(iii)手术前30分钟以6mg/kg的剂量给予IV阿瑞吡坦一次，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以2.6mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第3组，垂直线填充的条)。

图2为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为3.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第5组，对角线填充的条)，(ii)手术前给予一次IV阿瑞吡坦，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因的延长释放制剂(第3组，斑点填充的条)，和(iii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次美洛昔康的延长释放制剂(第4组，垂直线填充的条)。

图3为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为1.5mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第6组，实心填充的条)；(ii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后第2和第3天给予IV阿瑞吡坦一次，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第7组，对角线填充的条)；(iii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后第3、4和5天给予IV阿瑞吡坦一次，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第8组，水平线填充的条)；并且(iv)手术前以0.5mg/kg给予美洛昔康口服混悬液一次，手术前给予IV阿瑞吡坦一次并且手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因的延长释放制剂(第9组，斑点填充的条)。

图4为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第2组，斑点填充的条)；(ii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次和手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为3.0mg/kg，并且在手术期间通过注射至伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第5组，对角线填充的条)；(iii)手术前给予IV阿瑞吡坦一次，手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为1.5mg/kg，并且在手术期间通过注射至伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第6组，水平线填充的条)；并且(iv)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(历史数据，实心填充的条)。

图5为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦(高浓度)的延长释放制剂(第10组，对角线填充的条)，(ii)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的延长释放制剂(第11组，斑点填充的条)，和(iii)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(历史数据，实心填充的条)。

图6为如下所示向动物体内施用由试验组合物组成的组合物后以克力计的退缩力作为以小时计的时间的函数的条形图：(i)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的延长释放制剂(第12组，实心填充的条)，(ii)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和阿瑞吡坦的延长释放制剂(第13组，水平线填充的条)，(iii)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因、低浓度美洛昔康和阿瑞吡坦的延长释放制剂(第14组，历史数据，棋盘格填充的条)，(iv)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次阿瑞吡坦的延长释放制剂(第15组，对角线填充的条)，和(v)在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次美洛昔康和阿瑞吡坦的延长释放制剂(第16组，斑点填充的条)。

详细描述

现在将在下文更全面地描述各方面。然而，这样的方面可以以许多不同形式予以示例，并且不应被解释为限于本说明书中所描述的实施方案；相反，提供这些实施方案，使得本公开完整和完权，并且将其范围完全传达给本领域技术人员。

I.定义

如在本说明书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，涉及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，涉及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。

如果提供了数值范围，意图是在该范围的上限和下限与所述范围内任何其他所述或居间的数值之间的每个居间值都包括在本公开内。例如，如果规定的范围是1μm至8μm，则意在也明确公开2μm，3μm，4μm，5μm，6μm和7μm，并且该数值范围大于或等于1μm，并且数值范围小于或等于8μm。如本说明书中所使用，术语“约”意指被修饰值的±5％，±10％或±20％。

术语“乳剂”或“乳剂制剂”是指以液滴形式存在的两种不混溶的液体的胶态分散体，其直径通常在10纳米至100微米之间。如果连续相是水溶液，则乳剂用符号O/W(水包油型)表示；如果连续相是油，则用符号W/O(油包水型)表示。乳剂的其他实例例如O/W/O(油-水-油)包括分散在连续油相中的含水液滴中所含的油滴。

“物理学稳定的”乳剂将符合USP<729>的标准，该标准定义了以下通用极限：(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm，以及(2)大直径脂肪球群体，表示为大于5μm的脂肪的体积-重量百分比(PFAT5)，在5℃或室温在指定的存储时间段内，不超过0.05％。此外，物理稳定的乳剂在5℃或室温存储指定的时间段时，将不会出现可见的NK-1受体拮抗剂晶体。以4X至10X的放大倍率观察时，晶体被视为可见。如果乳剂符合USP<729>的标准，则该乳剂在物理上是稳定的，并且在5℃或室温存放等于或至少1周、2周、4周、1个月、2个月、6个月、1年或2年的时间期限时，没有可见的NK-1受体拮抗剂晶体。

本公开的“化学稳定的”乳剂是其中在适当储存条件下至少1个月，活性成分(即，被递送的药物)的浓度变化不超过约20％。在某些实施方案中，在至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24个月的适当储存条件下，本公开的乳剂中NK-1受体拮抗剂的浓度变化不超过约5％、10％、15％或20％。

在一个实例中，本公开的稳定乳剂组合物在广泛的温度范围内是稳定的，例如-20℃至40℃。可以将本公开的组合物储存在约5℃至约25℃。

“乳化剂”是指阻止可注射乳剂分离成单独的油相和水相的化合物。可用于本发明的乳化剂通常(1)与本公开的稳定乳剂的其他成分相容；(2)不干扰乳剂中所含药物的稳定性或功效，(3)是稳定的并且在制剂中不会变质，且(4)无毒性。

适合的乳化剂包括，但不限于丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，脂肪醇硫酸酯的盐，山梨坦脂肪酸酯，聚乙二醇甘油醚的酯，基于油和蜡的乳化剂，单硬脂酸甘油酯，甘油脱水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。

“磷脂”是指一种甘油三酯，其中仲醇和伯醇之一已被脂肪酸酯化，而另一伯醇已被磷酸酯基酯化。可用于本发明的示例性磷脂包括，但不限于磷脂酰氯，卵磷脂(磷酸化二酰基甘油的胆碱酯的混合物)，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，具有约4至约22个碳原子，更通常具有约10至约18碳原子和不同饱和度的磷脂酸。磷脂可以具有脂肪酸的任何组合作为其脂肪酰基侧链，例如，磷脂可以具有饱和脂肪酸，例如癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十烷酸(饱和的C20脂肪酸)；山萮酸钠或不饱和脂肪酸例如，豆蔻酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸钠，α亚麻酸，花生四烯酸钠，二十碳五烯酸等。磷脂上的两个脂肪酰基残基可以相同或它们可以是不同的脂肪酸。药物递送组合物的磷脂可以是单一磷脂或几种磷脂的混合物。磷脂对于所选的给药途径而言应该是可接受的。

一方面，本发明中用作乳化剂的磷脂是天然来源的天然存在的磷脂。例如，天然存在的卵磷脂为硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯的混合物，与磷酸的胆碱酯相连(通常称为磷脂酰胆碱)，并且可以从各种来源，例如蛋和大豆获得。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化形式)已被表征为具有多种组成且通常被认为是安全的，具有乳化和增溶特性，并且比大多数合成表面活性剂更快地分解为无害物质。

术语“卵磷脂”包括丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，其中磷脂酰胆碱为主要成分。术语卵磷脂还用作磷脂酰胆碱的同义词。有用的卵磷脂包括，但不限于从蛋黄得到的卵磷脂、从蛋得到的卵磷脂、从大豆得到的卵磷脂和从玉米得到的卵磷脂。在一些实施方案中，乳化剂为卵磷脂，例如蛋黄衍生的卵磷脂。术语卵磷脂和从蛋黄得到的卵磷脂在整个说明书中可互换使用。本说明书中所述的组合物优选包含卵磷脂作为乳化剂。

本公开的乳剂中磷脂的量按重量计可以在约10wt/wt％至约20wt/wt％、11wt/wt％至19wt/wt％、11wt/wt％至15wt/wt％、12wt/wt％至13wt/wt％、13wt/wt％至14wt/wt％、13wt/wt％至20wt/wt％或12wt/wt％至18wt/wt％的范围内。在某些实施方案中，乳剂中磷脂的浓度按重量计为约11wt/wt％、12wt/wt％、12.5wt/wt％、13wt/wt％、13.5wt/wt％、14wt/wt％、14.5wt/wt％或15wt/wt％。

“油”是指矿物、植物、动物、必需或合成来源的有机液体，包括，例如，脂族或基于蜡的碳氢化合物、芳香烃或混合的脂族和芳族烃。

如本说明书中所使用，术语“缓冲液”或“缓冲的”意指既包含弱酸又包含其共轭碱的溶液，其pH值在加入酸或碱后时略有变化。如本说明书中所使用，短语“缓冲剂”意指其包含在溶液中提供缓冲溶液的物质。缓冲液是本领域众所周知的并且易于得到。根据本说明书中所述的方法和组合物使用的缓冲剂包括但不限于磷酸盐，柠檬酸盐，Tris，碳酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，硼酸盐，MES，Bis-Tris，ADA，aces，PIPES，MOPSO，Bis-Tri丙烷，BBS，MOPS，TES，HEPES，DIPSO，MOBS，TAPSO，Trizma，HEPPSO，POPSO，TEA，EPPS，三(羟甲基)甲基甘氨酸，Gly-Gly，n,n-二(羟乙基)甘氨酸，GEPBS，TAPS，AMPD，TABS，AMPSO，CHES，CAPSO，AMP，CAPS和CABS。

术语“治疗剂”描述了具有生物学活性的任何天然或合成化合物。“治疗有效量”是指当施用于动物或受试者以治疗或预防障碍、病症或疾病时足以实现对所述障碍、病症或疾病的治疗的量。

关于某些特征或实体术语“基本上”意指关于该特征或实体的显著程度或几乎完全(即85％的程度或更高)。

在本说明书中可互换使用的“生物可侵蚀的”、“生物可侵蚀性”和“生物可降解的”是指通过生物环境的作用，包括活生物体的作用，尤其是在生理pH和温度下的作用，聚合物的降解、分解或消化。作为实例，聚原酸酯的生物侵蚀的主要机理是在聚原酸酯的单元之间和聚原酸酯的单元内的键的水解。

“易于水解的聚合物”聚原酸酯是指能够通过与水分子反应而降解、分解或消化的聚合物。这样的聚合物在聚合物中包含可水解基团。易水解的聚合物的实例可以包括，但不限于本说明书中所述的聚合物和美国专利号No.4,079,038、4,093,709、4,131,648、4,138,344、4,180,646、4,304,767、4,957,998、4,946,931、5,968,543、6,613,335和8,252,304，以及美国专利公开号2007/0265329中所述的那些，通过引用将它们的全部内容并入本说明书。

聚合物例如聚原酸酯上下文中的“分子量”是指聚合物的标称平均分子量，典型地通过尺寸排阻色谱法、光散射技术或速度测定。可以将分子量表示为数均分子量或重均分子量。除非另有说明，否则本说明书中对分子量的所有提及均指重均分子量。分子量测定(数均和重均)均可以使用凝胶渗透色谱法或其他液相色谱技术来测量。也可以使用其他测量分子量值的方法，例如测量位数性(例如，凝固点降低，沸点升高或渗透压)以确定数均分子量或使用光散射技术、超速离心或用黏度测定法测定重均分子量。本发明的聚合物典型地为多分散性的(即，聚合物的数均分子量和重均分子量不相等)，具有低的多分散性值，例如小于约3.0，小于约2.75，小于约2.25，小于约1.5，小于约1.03。

“半固体”表示在中等应力下可流动的材料的机械物理状态。半固态材料通常在37℃具有约1,000-3,000,000cps(mPa*s)的黏度，尤其是在37℃的黏度为约1,000-50,000cps(mPa*s)。可以使用带有CPA-44PSYZ杯的布鲁克菲尔德黏度计DV-II Pro来测量黏度，并在37℃测量。使用CPA-40Z锭子测量具有低于8,000cP(mPa*s)的制剂的黏度，并可以使用1,000cps硅油Brookfield黏度标准液对系统进行验证。可以使用CPA-52Z锭子评价高于8,000cP(mPa*s)的制剂的黏度，并使用30,000cps硅油Brookfield黏度标准进行标准化。

“活性剂”或“活性成分”是指可以产生有益或有用效果的任意化合物或化合物的混合物。活性剂可以与组分例如介质、载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂和其他配制助剂以及包封组分或其他保护性成分相区分。活性剂的实例为药用物质、农用物质或化妆品物质。

“小分子”为分子，典型地为药物，其具有低于约900道尔顿的分子量。

“局部麻醉药”为导致可逆局部麻醉的药物，通常用于诱导痛觉消失。

如本说明书中所使用，“卡因”类药物是指氨基类局部麻醉药，其为碱性，例如布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、丁卡因等。

“药学上可接受的盐”表示具有至少一个适合成盐的基团的药物的盐形式，其对患者不会引起显著不良毒理作用。药学上可接受的盐包括通过与无机酸、有机酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸反应而制备的盐，其取决于药物中一个或多个官能团的性质。适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过将碱性药物溶液与能够形成碱性药物的药学可接受的盐形式的酸溶液混合而形成，例如盐酸，碘酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，硫酸等。用于碱性药物的质子化形式的典型阴离子包括氯根，硫酸根，溴根，甲磺酸根，马来酸根，柠檬酸根和磷酸根。适合的药学上可接受的盐形式可以在例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002；P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Eds中找到。

“有机酸”是具有至少一个羧酸基团的有机分子，其通常具有小于约300道尔顿的分子量。有机酸可具有2个或更多个羧酸基团，例如2、3或4个羧酸基团。有机酸可以是脂族或芳族的，并且可以任选地包含另外的非碱性取代基，例如羟基，酯，卤素等。脂族有机酸还可以包含一个或多个不饱和要素，例如双键或三键。示例性有机酸包括乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，苯甲酸，乙酰水杨酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，水杨酸，琥珀酸，草酸，丙二酸，戊二酸，己二酸，庚二酸等。

如本说明书中所使用，有机酸的摩尔百分比(也表示为mol％)相对于相应含氨基的药物的摩尔量。作为实例，包含100mmols的含氨基的药物例如罗哌卡因和10mmols的有机酸的组合物包含10mol％的有机酸。

“聚原酸酯相容的”是指，在聚原酸酯的性质的一个特定方面，当与聚原酸酯混合时形成单相并且不引起聚原酸酯的任何物理或化学变化的赋形剂或添加剂的性质。

“治疗有效量”意指当施用于动物治疗疾病时足以实现该疾病的治疗的量。

疾病的“治疗”包括在可能易患疾病但尚未出现或未表现出该疾病症状的动物中预防该疾病发生(预防性治疗)，抑制该疾病(减慢或阻止其发展)，提供从疾病的症状或副作用中缓解(包括姑息治疗)，以及缓解疾病(导致疾病消退)。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况可能会发生，也可能不会发生，因此描述中会包括其中发生这种情况的情况和其中没有发生这种情况的情况。

关于某些特征或实体术语“基本上”意指关于该特征或实体的显著程度或几乎完全(即85％的程度或更高)。

术语“约”，特别关于指定的量，意在涵盖±5％的偏差。

II.包含疼痛药物和NK-1受体拮抗剂的药物组合物

一方面，提供了包含局部麻醉药、NK-1受体拮抗剂和递送载体的组合物。另一方面，提供了包含局部麻醉药、NK-1受体拮抗剂、NSAID和递送载体的组合物。另一方面，提供了包含NK-1受体拮抗剂、NSAID和递送载体的组合物。

A.局部麻醉药

所述组合物包含卡因类局部麻醉药。属于这类的局部麻醉药包括布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，罗哌卡因等。这些化合物是碱性酰胺，其具有在5.8至6.4之间的pKb值。即，该药物包含可质子化的叔胺官能团。例如，罗哌卡因、利多卡因和布比卡因的pKa值分别为8.1、7.7和8.1。将酰胺类药物以其中性、碱形式或作为其相应的酸加成盐或作为两种形式的混合物提供在组合物中。

在一个实施方案中，将卡因类局部麻醉药以其游离碱形式加入组合物中。卡因类局部麻醉药可以以外消旋混合物的形式提供，即包含等量的R和S对映体，或者可以作为单一对映体提供，也可以以对映体不等混合物的形式提供，其中一种对映体过量。

在一个具体实施方案中，所述的组合物包含布比卡因作为局部麻醉药。在另一个实施方案中，所述的组合物包含作为活性剂的罗哌卡因。

在一个或多个另外的实施方案中，所述的组合物包含如上所述的卡因类局部麻醉药，例如，左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因等任意一种或多种。在还另一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。

所述组合物除卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂(下述)外还可以包含一种或多种另外的活性剂。

将卡因类局部麻醉药溶于或分散于如本说明书中所提供的组合物中。卡因局部麻醉药在组合物中的浓度可以为约0.1wt％至1wt％、0.1wt％至10wt％、0.25wt％至0.75wt％、0.25wt％至2.5wt％、0.25wt％至3.5wt％、0.25wt％至5wt％、1.5wt％至5wt％、1.5wt％至3.5wt％、1.5wt％至3.0wt％、2wt％至3wt％、2.1wt％至2.9wt％、2.2wt％至2.8wt％、2.3wt％至2.7wt％、2.4wt％至2.6wt％、2.25wt％至2.75wt％、1wt％至30wt％、1wt％至10wt％，10wt％至20wt％、1wt％至5wt％、2wt％至5wt％、2wt％至4wt％、2wt％至3wt％、10wt％至15wt％或15wt％至20wt％，并且可以为约0.25wt％、0.5wt％、0.751wt％、1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2wt％、2.1wt％、2.2wt％、2.3wt％、2.4wt％、2.5wt％、2.6wt％、2.7wt％、2.8wt％、2.9wt％、3wt％、3.1wt％、3.2wt％、3.3wt％、3.4wt％、3.5wt％、3.6wt％、3.7wt％、3.8wt％、3.9wt％、4wt％、4.1wt％、4.2wt％、4.3wt％、4.4wt％、4.5wt％、4.6wt％、4.7wt％、4.8wt％、4.9wt％、5wt％、5wt％、5.1wt％、5.2wt％、5.3wt％、5.4wt％、5.5wt％、5.6wt％、5.7wt％、5.8wt％、5.9wt％、6wt％、6.1wt％、6.2wt％、6.3wt％、6.4wt％、6.5wt％、6.6wt％、6.7wt％、6.8wt％、6.9wt％、7wt％、7.1wt％、7.2wt％、7.3wt％、7.4wt％、7.5wt％、7.6wt％、7.7wt％、7.8wt％、7.9wt％、8wt％、8.1wt％、8.2wt％、8.3wt％、8.4wt％、8.5wt％、8.6wt％、8.7wt％、8.8wt％、8.9wt％、9wt％、9.1wt％、9.2wt％、9.3wt％、9.4wt％、9.5wt％、9.6wt％、9.7wt％、9.8wt％、9.9wt％、10wt％，11wt％、11.1wt％、11.2wt％、11.3wt％、11.4wt％、11.5wt％、11.6wt％、11.7wt％、11.8wt％、11.9wt％、12wt％、12.1wt％、12.2wt％、12.3wt％、12.4wt％、12.5wt％、12.6wt％、12.7wt％、12.8wt％、12.9wt％、13wt％、13.1wt％、13.2wt％、13.3wt％、13.4wt％、13.5wt％、13.6wt％、13.7wt％、13.8wt％、13.9wt％、14wt％、14.1wt％、14.2wt％、14.3wt％、14.4wt％、14.5wt％、14.6wt％、14.7wt％、14.8wt％、14.9wt％、15wt％、15wt％、15.1wt％、15.2wt％、15.3wt％、15.4wt％、5.5wt％、15.6wt％、15.7wt％、15.8wt％、15.9wt％、16wt％、16.1wt％、16.2wt％、16.3wt％、16.4wt％、16.5wt％、16.6wt％、16.7wt％、16.8wt％、16.9wt％、17wt％、17.1wt％、17.2wt％、17.3wt％、17.4wt％、17.5wt％、17.6wt％、17.7wt％、17.8wt％、17.9wt％、18wt％、18.1wt％、18.2wt％、18.3wt％、18.4wt％、18.5wt％、18.6wt％、18.7wt％、18.8wt％、18.9wt％、19wt％、19.1wt％、19.2wt％、19.3wt％、19.4wt％、19.5wt％、19.6wt％、19.7wt％、19.8wt％、19.9wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％，27wt％、28wt％、29wt％和30wt％。

在一个实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药在组合物中的含量为约0.01wt％至约7.5wt％。在另一个实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药在组合物中的含量为约0.1wt％至约7.5wt％、或约0.1wt％至约5.5wt％、或约0.25wt％至约5.2wt％、或约0.25wt％至约5.0wt％。

B.NK-1受体拮抗剂和NSAID

用于本描述的药物组合物的适合的NK-1受体拮抗剂包括：RP67580((3aR,7aR)-八氢-2-[1-亚氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7,7-二苯基-4H-异吲哚))、WIN 51078(17-β-羟基-17-α-乙炔基-5-α-雄甾烷并[3,2-b]嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑)、l-733,060、(((2S,3S)-3-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶盐酸盐)、l-703,606(顺式-2-(二苯基甲基)-N-([2-碘苯基]甲基)-1-氮杂双环(2.2.2)辛-3-胺)MDL 105,212(R)-1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙基]-4-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐)、司洛匹坦、马罗匹坦、拮抗剂D、阿瑞吡坦、福沙吡坦、R116301、CGP49823、CP-96345、CP-99994、GR-203040、MDL-103392、l-760735、SDZ-NKT-343、nolpitanitium(SR-140333)、AV608、罗拉匹坦、SCH 900978、AV608、GSK424887(GlaxoSmithKline)、GSK206136(GlaxoSmithKline)、GR-205171、CP-99994、TAK 637((S)-7-(3,5-双-三氟甲基-苄基)-9-甲基-5-对甲苯基-8,9,10,11-四氢-7H-1,7,11a-三氮杂-环辛二烯[b]萘-6,12-二酮)、LY303870([(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷])、LY686017((2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3,5-双三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮)、E-6006、卡索匹坦/GW679769((2R,4S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺)、维替匹坦、奥维匹坦和马来酸奥维匹坦、贝非匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、CP-122721、MPC-4505(Myriad Genetics，Inc.)、CP-122721(Pfizer，Inc.)、CJ-1 2,255(Pfizer，Inc.)、SRR 240600(Sanofi-Aventis)或TA-5538(Tanabe Seiyaku Co.)，包括它们药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂选自阿瑞吡坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、维替匹坦、马来酸奥维匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、贝非匹坦和马罗匹坦或它们药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。

将NK-1受体拮抗剂溶于或分散于如本说明书中所提供的组合物中。NK-1受体拮抗剂在组合物中的浓度可以为约0.01wt％至1wt％、0.01wt％至5wt％、0.01wt％至10wt％、0.1wt％至1wt％、0.1wt％至2.5wt％、0.1wt％至5wt％、0.2wt％至1wt％、0.2wt％至2wt％、0.2wt％至3.5wt％、0.2wt％至5wt％、2.1wt％至2.9wt％、2.2wt％至2.8wt％、2.3wt％至2.7wt％、2.4wt％至2.6wt％、2.25wt％至2.75wt％、1wt％至30wt％、1wt％至10wt％、10wt％至20wt％、1wt％至5wt％、2wt％至5wt％、2wt％至4wt％、2wt％至3wt％、10wt％至15wt％或15wt％至20wt％，并且可以为约0.01wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.06wt％、0.07wt％、0.08wt％、0.09wt％、0.1wt％、0.1wt％0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1wt％、1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2wt％、2.1wt％、2.2wt％、2.3wt％、2.4wt％、2.5wt％、2.6wt％、2.7wt％、2.8wt％、2.9wt％、3wt％、3.1wt％、3.2wt％、3.3wt％、3.4wt％、3.5wt％、3.6wt％、3.7wt％、3.8wt％、3.9wt％、4wt％、4.1wt％、4.2wt％、4.3wt％、4.4wt％、4.5wt％、4.6wt％、4.7wt％、4.8wt％、4.9wt％、5wt％、5.1wt％、5.2wt％、5.3wt％、5.4wt％、5.5wt％、5.6wt％、5.7wt％、5.8wt％、5.9wt％、6wt％、6.1wt％、6.2wt％、6.3wt％、6.4wt％、6.5wt％、6.6wt％、6.7wt％、6.8wt％、6.9wt％、7wt％、7.1wt％、7.2wt％、7.3wt％、7.4wt％、7.5wt％、7.6wt％、7.7wt％、7.8wt％、7.9wt％、8wt％、8.1wt％、8.2wt％、8.3wt％、8.4wt％、8.5wt％、8.6wt％、8.7wt％、8.8wt％、8.9wt％、9wt％、9.1wt％、9.2wt％、9.3wt％、9.4wt％、9.5wt％、9.6wt％、9.7wt％、9.8wt％、9.9wt％、10wt％。

在一个实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂在组合物中的含量高于0.001％且低于5wt％、低于2.5wt％、低于1wt％、低于0.5wt％、低于或低于0.3wt％。

在一个实施方案中，所述的组合物包含卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂，局部麻醉药:NK-1受体拮抗剂的重量比为约100:1至1:1、100:1至2.5:1、100:1至7.5:1、100:1至10:1、100:1至1:100、75:1至1:1、75:1至2.5:1、75:1至7.5:1、75:1至10:1、75:1至1:75，50:1至1:1、50:1至2.5:1、50:1至7.5:1、50:1至10:1、50:1至1:50，25:1至1:1、25:1至2.5:1、25:1至7.5:1、25:1至10:1、25:1至1:25，10:1至1:1、10:1至2.5:1、10:1至7.5:1、10:1至10:1、10:1至1:10。在一个具体实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药为布比卡因，且NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一个可替代选择的具体实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药为罗哌卡因，且NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。

NSAID选自二氟尼柳，吲哚美辛，托美丁，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，萘丁美酮，布洛芬，右布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦，洛索洛芬，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，屈噁昔康，氯诺昔康，伊索昔康，塞来考昔，罗非考昔和伐地考昔。在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

NSAID在组合物中的浓度可以为约0.01wt％至10wt％、0.01wt％至5wt％、0.01wt％至3wt％、0.01wt％至1wt％、0.10wt％至10wt％、0.1wt％至5wt％、0.1wt％至3wt％、0.1wt％至1wt％，并且可以为0.01wt％、0.011wt％、0.012wt％、0.013wt％、0.014wt％、0.015wt％、0.016wt％、0.017wt％、0.018wt％、0.019wt％、0.02wt％、0.021wt％、0.022wt％、0.023wt％、0.024wt％、0.025wt％、0.026wt％、0.027wt％、0.028wt％、0.029wt％、0.030wt％、0.031wt％、0.032wt％、0.033wt％、0.034wt％、0.035wt％、0.036wt％、0.037wt％、0.038wt％、0.039wt％、0.040wt％、0.041wt％、0.042wt％、0.043wt％、0.044wt％、0.045wt％、0.046wt％、0.047wt％、0.048wt％、0.049wt％、0.05wt％、0.051wt％、0.052wt％、0.053wt％、0.054wt％、0.055wt％、0.056wt％、0.057wt％、0.058wt％、0.059wt％、0.06wt％、0.061wt％、0.062wt％、0.063wt％、0.064wt％、0.065wt％、0.066wt％、0.067wt％、0.068wt％、0.069wt％、0.07wt％、0.071wt％、0.072wt％、0.073wt％、0.074wt％、0.075wt％、0.076wt％、0.077wt％、0.078wt％、0.079wt％、0.08wt％、0.081wt％、0.082wt％、0.083wt％、0.084wt％、0.085wt％、0.086wt％、0.087wt％、0.088wt％、0.089wt％、0.09wt％、0.091wt％、0.092wt％、0.093wt％、0.094wt％、0.095wt％、0.096wt％、0.097wt％、0.098wt％、0.099wt％、0.1wt％、0.11wt％、0.12wt％、0.13wt％、0.14wt％、0.15wt％、0.16wt％、0.17wt％、0.18wt％、0.19wt％、0.2wt％、0.21wt％、0.22wt％、0.23wt％、0.24wt％、0.25wt％、0.26wt％、0.27wt％、0.28wt％、0.29wt％、0.30wt％、0.31wt％、0.32wt％、0.33wt％、0.34wt％、0.35wt％、0.36wt％、0.37wt％、0.38wt％、0.39wt％、0.40wt％、0.41wt％、0.42wt％、0.43wt％、0.44wt％、0.45wt％、0.46wt％、0.47wt％、0.48wt％、0.49wt％、0.5wt％、0.5.1wt％、0.52wt％、0.53wt％、0.54wt％、0.55wt％、0.56wt％、0.57wt％、0.58wt％、0.59wt％、0.6wt％、0.61wt％、0.62wt％、0.63wt％、0.64wt％、0.65wt％、0.66wt％、0.67wt％、0.68wt％、0.69wt％、0.7wt％、0.71wt％、0.72wt％、0.73wt％、0.74wt％、0.75wt％、0.76wt％、0.77wt％、0.78wt％、0.79wt％、0.8wt％、0.81wt％、0.82wt％、0.83wt％、0.84wt％、0.85wt％、0.86wt％、0.87wt％、0.88wt％、0.89wt％、0.9wt％、0.91wt％、0.92wt％、0.93wt％、0.94wt％、0.95wt％、0.96wt％、0.97wt％、0.98wt％、0.99wt％、1.0wt％、1.01wt％、1.02wt％、1.03wt％、1.04wt％、1.05wt％、1.06wt％、1.07wt％、1.08wt％、1.09wt％、1.1wt％、1.11wt％、1.12wt％、1.13wt％、1.14wt％、1.15wt％、1.16wt％、1.17wt％、1.18wt％、1.19wt％、1.2wt％、1.21wt％、1.22wt％、1.23wt％、1.24wt％、1.25wt％、1.26wt％、1.27wt％、1.28wt％、1.29wt％、1.30wt％、1.31wt％、1.32wt％、1.33wt％、1.34wt％、1.35wt％、1.36wt％、1.37wt％、1.38wt％、1.39wt％、1.40wt％、1.41wt％、1.42wt％、1.43wt％、1.44wt％、1.45wt％、1.46wt％、1.47wt％、1.48wt％、1.49wt％、1.5wt％、1.5.1wt％、1.52wt％、1.53wt％、1.54wt％、1.55wt％、1.56wt％、1.57wt％、1.58wt％、1.59wt％、1.6wt％、1.61wt％、1.62wt％、1.63wt％、1.64wt％、1.65wt％、1.66wt％、1.67wt％、1.68wt％、1.69wt％、1.7wt％、1.71wt％、1.72wt％、1.73wt％、1.74wt％、1.75wt％、1.76wt％、1.77wt％、1.78wt％、1.79wt％、1.8wt％、1.81wt％、1.82wt％、1.83wt％、1.84wt％、1.85wt％、1.86wt％、1.87wt％、1.88wt％、1.89wt％、1.9wt％、1.91wt％、1.92wt％、1.93wt％、1.94wt％、1.95wt％、1.96wt％、1.97wt％、1.98wt％、1.99wt％、2.00wt％、2.01wt％、2.02wt％、2.03wt％、2.04wt％、2.05wt％、2.06wt％、2.07wt％、2.08wt％、2.09wt％、2.1wt％、2.11wt％、2.12wt％、2.13wt％、2.14wt％、2.15wt％、2.16wt％、2.17wt％、2.18wt％、2.19wt％、2.20wt％、2.21wt％,2.22wt％、2.23wt％、2.24wt％、2.25wt％、2.26wt％、2.27wt％、2.28wt％、2.29wt％、2.30wt％、2.31wt％、2.32wt％、2.33wt％、2.34wt％、2.35wt％、2.36wt％、2.37wt％、2.38wt％、2.39wt％、2.40wt％、2.41wt％、2.42wt％、2.43wt％、2.44wt％、2.45wt％、2.46wt％、2.47wt％、2.48wt％、2.49wt％、2.5wt％、2.5.1wt％、2.52wt％、2.53wt％、2.54wt％、2.55wt％、2.56wt％、2.57wt％、2.58wt％、2.59wt％、2.6wt％、2.61wt％、2.62wt％、2.63wt％、2.64wt％、2.65wt％、2.66wt％、2.67wt％、2.68wt％、2.69wt％、2.7wt％、2.71wt％、2.72wt％、2.73wt％、2.74wt％、2.75wt％、2.76wt％、2.77wt％、2.78wt％、2.79wt％、2.8wt％、2.81wt％、2.82wt％、2.83wt％、2.84wt％、2.85wt％、2.86wt％、2.87wt％、2.88wt％、2.89wt％、2.9wt％、2.91wt％、2.92wt％、2.93wt％、2.94wt％、2.95wt％、2.96wt％、2.97wt％、2.98wt％、2.99wt％、3.0wt％、3.01wt％、3.02wt％、3.03wt％、3.04wt％、3.05wt％、3.06wt％、3.07wt％、3.08wt％、3.09wt％、3.1wt％、3.11wt％、3.12wt％、3.13wt％、3.14wt％、3.15wt％、3.16wt％、3.17wt％、3.18wt％、3.19wt％、3.20wt％、3.21wt％,3.22wt％、3.23wt％、3.24wt％、3.25wt％、3.26wt％、3.27wt％、3.28wt％、3.29wt％、3.30wt％、3.31wt％、3.32wt％、3.33wt％、3.34wt％、3.35wt％、3.36wt％、3.37wt％、3.38wt％、3.39wt％、3.40wt％、3.41wt％、3.42wt％、3.43wt％、3.44wt％、3.45wt％、3.46wt％、3.47wt％、3.48wt％、3.49wt％、3.5wt％、3.5.1wt％、3.52wt％、3.53wt％、3.54wt％、3.55wt％、3.56wt％、3.57wt％、3.58wt％、3.59wt％、3.6wt％、3.61wt％、3.62wt％、3.63wt％、3.64wt％、3.65wt％、3.66wt％、3.67wt％、3.68wt％、3.69wt％、3.7wt％、3.71wt％、3.72wt％、3.73wt％、3.74wt％、3.75wt％、3.76wt％、3.77wt％、3.78wt％、3.79wt％、3.8wt％、3.81wt％、3.82wt％、3.83wt％、3.84wt％、3.85wt％、3.86wt％、3.87wt％、3.88wt％、3.89wt％、3.9wt％、3.91wt％、3.92wt％、3.93wt％、3.94wt％、3.95wt％、3.96wt％、3.97wt％、3.98wt％、3.99wt％、4.0wt％、4.25wt％、4.5wt％、4.75wt％、5.0wt％、5.25wt％、5.5wt％、5.75wt％、6.0wt％、6.25wt％、6.5wt％、6.75wt％、7.0wt％、7.25wt％、7.5wt％、7.75wt％、8.0wt％、8.25wt％、8.5wt％、8.75wt％、9.0wt％、9.25wt％、9.5wt％、9.75wt％或10.0wt％。

C.递送载体

所述组合物还包含递送载体。在一个实施方案中，所述的递送载体为缓释载体，示例性载体包括聚合物制剂，脂质体，微球，可植入装置或非聚合物制剂。现在描述这些载体的示例。

1.脂质体

脂质体是由排列成球形双层的脂质组成的小囊泡。脂质体通常分类为小单层脂质体(SUV)、大单层脂质体(LUV)、多层脂质体(MLV)或多囊脂质体(MVL)。根据定义，SUV和LUV仅具有一个双层，而MLV则包含许多同心双层(参见，例如Stryer，Biochemistry，第2版，W.H.Freeman&Co.，p.213(1981))。MVL是由Kim等人(Biochim，Biophys.Acta，728：339-348，1983)首先报道的，并且每个颗粒包含多个非同心的水性室(参见USPN 6,132,766和8,182,835，通过引用将其全部内容并入本说明书)。

适用于本发明组合物的脂质体包括主要由形成囊泡的脂质构成的那些。形成囊泡的脂质可以在水中自发地形成双层囊泡，以磷脂为典型。脂质体还可以包括掺入脂双层的其他脂质，例如胆固醇，其具有接触内部的亲水性部分、双层膜的疏水区和定向于双层膜外部极性表面的头基。

形成囊泡的脂质可具有两个烃链、典型地为酰基链和一个头基，其为极性或非极性的。存在多种合成的形成囊泡的脂质和天然存在的形成囊泡的脂质，包括磷脂，例如磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰肌醇和鞘磷脂，其中两个烃链典型地为约14-22个碳原子之间的长度，并且具有不同的不饱和度。其酰基链具有不同饱和度的上述脂质和磷脂可商购获得或根据公布的方法制备。其他适合的脂质包括糖脂和固醇，例如胆固醇。

在一个实施方案中，选择形成囊泡的脂质以达到特定程度的流动性或刚度，以控制脂质体在血清中的稳定性，并控制俘获在脂质体中活性剂的释放速率。脂质体可以通过多种技术制备(参见，例如Szoka，F.，Jr.等人Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467(1980)；美国专利No.5,631,018)。应当理解，关注脂质体以外的基于脂质的递送载体，例如胶束和乳剂。

在一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药和烯醇酸NSAID被俘获在脂质体的水性空间中或脂质体的脂质层中。

2.微球/微粒/微囊

在另一个实施方案中，所述的递送载体为微球、微粒或微囊。例如，在USPN 4,818,542中描述了具有相互连接的孔的球形聚合物基质形式的微球，其中掺入了活性剂。由一种或多种其中掺入或结合了活性剂的聚合物组成的微粒可以由适于体内使用的生物可降解或非生物可降解的聚合物制成，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(丙烯酰胺)。所述微球或微粒可以作为在原位形成储库的制剂的一部分或作为植入物的一部分施用。活性剂以受控方式从微球或微粒中释放，以提供期望的治疗功效。在一个实施方案中，所述的缓释递送载体为由生物可侵蚀或生物可降解的聚合物组成的微球。在另一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药和烯醇酸NSAID被俘获在微球中。

3.可植入装置

可植入装置为医学领域中所公知，其中包含且控释活性剂。在一个实施方案中，提供了渗透、机械或机电装置用于植入和持续释放活性剂。可植入装置的实例在USPN 7,655,254；8,603,051；以及8,603,076和美国公布号No.2003/0032947中描述。

4.非聚合物制剂

递送载体也可以采取非聚合物的、药学上可接受的载体的形式。例如，非聚合物制剂可以包含作为非聚合物的药学可接受载体的蔗糖乙酸异丁酸酯和任选的溶剂，例如苄醇。非聚合物制剂可以为液体。该液体非聚合物制剂在施用后约24-36小时，36-48小时，48-60小时，60-72小时，3-4天或3-5天的期限为受试者提供持续的局部麻醉。在一个实施方案中，所述的递送载体包含约50-80wt％的蔗糖乙酸异丁酸酯和约5-25wt％的苄醇，或者55-75wt％的蔗糖乙酸异丁酸酯和约15-25wt％的苄醇，其余为活性剂至100wt％。在EP1809329中描述了这种类型的示例性非聚合物制剂，通过引用将其全部内容并入本说明书。

在一些实施方案中，液体非聚合物载体为液体载体材料，在37℃使用黏度计测量，其具有约低于50,000mPa-s的黏度。或者，当在37℃使用黏度计测量时，所述载体具有低于约10,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，液体非聚合物载体为液体载体材料，其在37℃具有约低于5,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，液体非聚合物载体为液体载体材料，其在37℃具有约低于25,00mPa-s的黏度。

在另一个实施方案中，非聚合物制剂为水溶液。

5.聚合物制剂

作为缓释递送载体的示例性聚合物制剂包括由生物可侵蚀或生物可降解的聚合物组成的那些。当载体由生物可侵蚀或生物可降解的聚合物组成时，其可以是固体或半固体载体。生物可侵蚀和/或生物可降解的聚合物在本领域中是已知的，并且包括，但不限于聚丙交酯，聚乙交酯，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)共聚物，聚己内酯，聚-3-羟基丁酸酯和聚原酸酯。半固体聚合物以玻璃态或粘性液态存在。半固体聚合物典型地显示出低于室温的玻璃化转变温度(Tg)。在Tg以下，可以认为半固体聚合物以玻璃态存在，而在Tg以上，则可以认为聚原酸酯以液态存在。半固体聚原酸酯聚合物不为热塑性聚合物。

在一个实施方案中，选择生物可侵蚀或生物可降解的聚合物以提供一定的降解或侵蚀速率，从而实现期望的烯醇酸型NSAID和酰胺或苯胺类麻醉药的释放速率。可以将递送载体和活性剂配制成半固体或固体组合物。作为实例，在一个实施方案中，提供了一种由聚原酸酯组成的半固体递送载体，并且在本说明书中描述了一些实例。在另一个实施方案中，所述的聚合物递送载体原位形成植入物或储库。

在另一个实施方案中，提供了一种由生物可降解或生物可侵蚀的聚合物组成的固体载体，其中该固体载体为杆或盘的形式。杆和盘适于植入患者体内，并且其中掺入了活性剂的生物可降解的或生物可侵蚀的聚合物可以配制以适应活性剂的释放。例如，杆或盘可以由具有不同生物降解速率的不同聚合物制成，或者可以使用不同分子量的聚合物，以及可以将添加剂或赋形剂添加到活性剂-聚合物基质中以调节活性剂的释放速率。杆或盘还可以包含通常用于缝合线和/或能够用于缝合线的材料，包括上述的生物可降解的聚合物，以及羟乙酸乳酸聚酯和乙交酯与碳酸三亚甲基酯(TMC)(聚葡萄糖酸酯)的共聚物。

在一个实施方案中，所述的递送载体由聚原酸酯构成。

可用于本说明书中所提供的组合物的聚原酸酯通常由双乙烯酮缩醛和二醇反应产生的交替残基组成，其中相邻每对双乙烯酮缩醛衍生的残基被反应的二醇的残基分隔开。聚原酸酯可以包含含α-羟基酸的亚单元，即，衍生自α-羟基酸的亚单元或其环状二酯的亚单元，例如包含乙交酯、丙交酯或它们的组合的亚单元，即聚(丙交酯-共-乙交酯)，包括丙交酯与乙交酯的所有比例，例如75:25、65:35、50:50等。这类亚单元也称作潜在酸亚单元；由于它们的末端羟基，这些潜在酸亚单元也落入本说明书中所使用的更一般性“二醇”分类的范围内。聚原酸酯可以按照例如美国专利号Nos.4,549,010和5,968,543中所述的方法制备。适用于本说明书中所提供的组合物的示例性聚原酸酯在美国专利号No.8,252,304中进行了描述。

含α-羟基酸的亚单元R

更具体地，用于本说明书中所提供的组合物和递送系统的聚(原酸酯)由下式描述：

其中：R*为CM烷基(例如，C1、C2、C3或C4烷基)，n为5-400的整数，且每个亚单元中的A为R

在一个具体实施方案中，R*为乙基(即C2烷基)。其中R*为乙基的根据式I的亚单元相当于得自如本说明书中所提供的二醇与3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)反应的亚单元，即具有如下结构的双乙烯酮缩醛：

关于如上所述的式I，A可以对应于R

其中p和q各自独立地为约1-20的整数(例如，各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20)，R

其中s为0-10的整数(例如，选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；t为2-30的整数；且R

关于式I，A还可以对应于R

且x为1-100的整数，且在某些具体实例中，选自1、2、3、4和5；y为2-30的整数；且R

在一个具体实施方案中，R

在一些实施方案中，聚(原酸酯)为其中A为R

其中p和q各自独立地为约1-20的整数，其中当聚(原酸酯)中存在R

另外的具体聚(原酸酯)为其中A为R

且p和q各自独立地为约1-20或约1-15或约1-10的整数，其中当聚原酸酯聚合物中存在R

具体的聚原酸酯为其中R

在某些具体实施方案中，s和x各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7和8。在某些具体实施方案中，s为2。在某些其他具体实施方案中，x为2。

示例性的聚原酸酯包含交替3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的残基：

其中A如上所述。

聚原酸酯例如本说明书中所述的那些可以通过使示例性的双乙烯酮缩醛、3,9-二乙基-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU),

二醇如例如HO-R

通过使3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)与一种或多种反应性二醇反应，制备特定的聚原酸酯。通常，通过使DETOSU与两种或更多种反应性二醇在无水条件下反应来制备聚原酸酯。如美国专利号No.8,252,305所述，通过使DETOSU与三甘醇和三甘醇二乙交酯反应，制备特定的聚原酸酯。由DETOSU-三甘醇-三甘醇二乙交酯制备的特定聚原酸酯具有以下摩尔比的成分：90:80:20，但是如上所述，成分的相对比可以适当地变化。

由DETOSU与TEG和TEG二乙交酯反应形成的聚原酸酯通常可描述为具有以下亚单元，其中R

其中A为R

得到的聚原酸酯成分为：

示例性聚原酸酯具有约1000Da至约200,000Da的重均分子量，例如约2,500Da至约100,000Da或约3,500Da至约20,000Da或约4,000Da至约10,000Da或约5,000Da至约8,000Da。以Da计的示例性分子量为2500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、120,000、150,000、175,000和200,000及其中的范围，其中示例性范围包括相对于所选择的较低分子量，通过使如上所述的任意一个较低分子量与如上所提供的任意一个较高分子量形成的那些。

在一个涉及递送系统中的聚原酸酯的具体实施方案中，聚原酸酯具有约2,500道尔顿至10,000道尔顿的分子量。

在一个实施方案中，本节中所述的聚(原酸酯)在室温并且高于室温为半固体。在一个实施方案中，包含80-100摩尔％R

通常，根据下式，式I、式II、式III或式IV中任一个的聚原酸酯适用于本说明书中所提供的组合物和/或递送载体：

关于式I-IV，

R为价键、-(CH

R*为C

R

n为至少5的整数；且

A为二醇。

例如，本说明书中所述的组合物和递送载体可以由式I、式II、式III或式IV的聚原酸酯构成，其中：

R为价键、-(CH

R*为C

R

n为至少5的整数；且

A为R

R

R

R

其中：

s为0-10的整数；

t为2-30的整数；且

R

R

R

其中：

x为0-200的整数；

y为2-30的整数；

R

R

R

R

在一些实例中，聚原酸酯为根据式I-IV的任何一个的聚原酸酯，其中A为R

R

其中：

x为0-100的整数；

y为2-30的整数；

R

R

R

R

在聚原酸酯的一个具体实施方案中，具有式R

一个示例性的聚原酸酯由式I、II、III或IV描述，其中：

无一单元具有等同于R

R

其中：

x为1-100的整数；

y为2-30的整数；且

R

其中：

s为1-10的整数；

t为2-30的整数；且

R

式I、式II、式III和式IV的聚原酸酯的另外代表为其中R

在式I、式II、式III和式IV的聚原酸酯的另一个实施方案中，R

在另一种变化形式中，聚原酸酯具有式I、式II、式III或式IV，R为-(CH

式I、式II、式III和式IV的聚原酸酯的另外代表为聚原酸酯，其中R

在某些实施方案中，如式I、式II、式III和式IV中所示的聚原酸酯为交替双乙烯酮缩醛和二醇的残基的聚原酸酯，其中相邻的每对双乙烯酮缩醛残基被一个多元醇例如二醇分隔开。

制备聚原酸酯的方法为本领域众所周知的，并且描述在例如美国专利No.6,613,355和8,252,304中。

6.任选的溶剂和赋形剂

所述组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，且现在下面描述一些实例。

在其中递送载体为聚合物制剂，特别是其中聚合物为聚原酸酯的实施方案中，所述的递送载体可任选地包含有机酸，例如在共同拥有的2014年4月21日提交的美国专利申请No.61/982,300中所描述的，以引用的方式将其全文并入本说明书。有机酸特别是在递送的早期(例如，施用后1-3天)促进从载体或组合物中释放出活性剂，例如卡因类局部麻醉药。通常，有机酸为羧酸。最适合的为具有分子量低于约300道尔顿的有机酸。代表性的有机酸包括例如富马酸或马来酸，乙醇酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，苯甲酸，水杨酸和乙酰水杨酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸等。

递送载体可以包含约0.01wt％至0.6wt％或约0.01wt％至0.2wt％的二羧酸。载体中所包含的有机酸添加剂的量将至少部分取决于特定活性剂的身份，载体中所含的活性剂的量，特定的聚原酸酯，其量以及期望的递送特性。

对于给定的有机酸，包含大量有机酸的载体表现出较快的释放速率，这典型地在施用后的前1-3天最为明显，并从均质组合物中消除了活性剂的结晶。

在另一个实施方案中，半固体聚原酸酯聚合物制剂形式的递送载体也可以包含一种或多种液体赋形剂。赋形剂可以是药学上可接受的聚原酸酯相容性液体赋形剂。这样的赋形剂在室温为液体，并且易于与聚原酸酯混溶。示例性的与聚原酸酯相容性液体赋形剂包括质子和疏质子溶剂。质子液体赋形剂包括具有分子量在约200Da至4,000Da之间的聚乙二醇，或分子量在约200Da至4,000Da之间的聚乙二醇衍生物或共聚物，例如封端的PEG，例如单甲氧基聚乙二醇，或C2-C19脂族羧酸的单-、二-或三甘油酯或这种酸与烷氧基化的四氢糠醇的混合物。其他适合的液体赋形剂包括烷氧基化的四氢糠醇的C1-C4烷基醚和C2-C19脂族羧酸酯等。用于半固体载体的特定赋形剂为单甲氧基-PEG，其具有选自400、450、500、550，600和650Da的分子量。

另外的液体赋形剂包括疏质子溶剂。在美国专利申请公开号No.2014/0275046中描述了适合使用的疏质子溶剂以及示例性的包含疏质子溶剂的聚原酸酯载体，其全部内容通过引用并入本说明书。亲水性生物相容的无质子有机溶剂的实例包括，例如酰胺，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，N-乙基-2-吡咯烷酮，N-环己基-2-吡咯烷酮，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；一元酸的酯，例如乳酸甲酯，乳酸乙酯和乙酸甲酯；亚砜，例如二甲亚砜和癸基甲基亚砜；内酯，例如e-己内酯和丁内酯；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；以及醚，例如二甲基异山梨醇醚和四氢呋喃。

示例性的半固体组合物包含聚原酸酯，液体赋形剂例如NMP或DMSO，卡因类局部麻醉药，例如布比卡因或罗哌卡因和NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦，和任选的有机酸添加剂，例如马来酸。该半固体组合物成分的相对浓度根据卡因类局部麻醉药，NK-1受体拮抗剂，聚原酸酯，聚原酸酯相容性液体赋形剂和有机酸添加剂(如果存在的话的)量的不同而改变。聚原酸酯相容性液体赋形剂的重量百分比范围可以在约10-50重量％、或约10-40重量％、或10-30重量％、或10-25重量％、或1-20重量％、或5-15重量％、或5-10重量％。聚原酸酯相容性液体赋形剂的示例性量为约5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45或50重量％。

在另一个实施方案中，包含聚原酸酯、液体赋形剂例如NMP或DMSO、卡因类局部麻醉药例如布比卡因或罗哌卡因和NK-1受体拮抗剂例如阿瑞吡坦和任选包含有机酸添加剂的本说明书中所述的组合物，特别是半固体组合物还包含降低黏度的甘油三酯溶剂，例如在本申请中公开的那些。

半固体聚合物制剂形式的递送载体可以通过将活性剂，聚合物，例如聚原酸酯，任选的聚合物/聚原酸酯相容性液体赋形剂和任何其他附加的所需的添加剂或赋形剂混合或共混来制备。混合或共混可以通过任何适合的方法进行，通常在低于约50℃的温度，例如在室温进行，不过，在某些情况下，根据材料的性质的不同，混合或共混可以在更高的温度下进行，例如约25-100℃。混合或共混通常在不存在额外溶剂下进行，以便在室温获得均匀、可流动且不发粘的载体。

聚合物相容性液体赋形剂典型地以相对于组合物总重量的约5％至约70％的量添加到组合物中。液体赋形剂可以以约5％至约50％重量的量存在于组合物中。在其他实施方案中，液体赋形剂在组合物中的含量为约5-10wt％、5-15wt％、10-60wt％、15-60wt％、15-50wt％、20-60wt％、25-50wt％、30-70wt％、30-60wt％、30-50wt％、35-70wt％、35-60wt％或35-50wt％。

活性剂(例如，药物)的释放速率可以通过调节聚合物的组成和量和/或通过选择和量化任选的添加剂/赋形剂来控制。聚合物的化学结构(即，所用单体的类型或共聚物或三元共聚物的单体比例，聚合物链上的端基以及聚合物的分子量)将决定聚合物材料的亲水性或亲脂性以及对于聚合物储库的降解时间的贡献。在应用中需要使用更亲水性聚合物(例如，其中二醇单体为亲水性的聚原酸酯，例如三甘醇，四甘醇或聚乙二醇等)，其中需要更快的释放速率和更短的释放时间期限。该组合物包括有效量的递送载体和活性剂，其用量有效地以在释放期间内提供期望的治疗效果。

尽管在本申请中单数形式用于描述聚原酸酯和其他组合物成分，但应理解，一种以上聚原酸酯和/或一种以上卡因类局部麻醉药或选自上述的NK-1受体拮抗剂卡因用于递送系统。在本说明书中所述组合物的一些实施方案中，所述的组合物还包含一种或多种另外的赋形剂。在一个实施方案中，具体的赋形剂为不影响活性剂从组合物中释放的赋形剂。

还应理解，尽管并非必需，但其他药学上可接受的药物惰性剂，例如着色剂和防腐剂也可掺入组合物中。

7.包含卡因和NK-1受体拮抗剂的含水组合物

如本说明书中所述，发现施用卡因类局部麻醉剂和NK-1受体拮抗剂的组合在受试者中提供令人惊讶的有效水平和持续的疼痛缓解。基于本说明书中所提供的本公开和指导，本领域普通技术人员可以理解，卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂的组合也可以比等量的卡因类更有效。单独服用局部麻醉药或NK-1受体拮抗剂。因此，还公开了包含卡因类局部麻醉药和NK-1受体拮抗剂的水溶液。在一个具体实施方案中，含水组合物中的NK-1受体拮抗剂是阿瑞吡坦。在一个更具体实施方案中，含水组合物包含阿瑞吡坦和布比卡因。

适合于含水组合的卡因类局部麻醉药为商购的，例如可注射溶液，并且包括，但不限于利多卡因，甲哌卡因，布比卡因和依替卡因。例如，在美国专利申请号No.15/012,532和美国专利号No.9,561,229中公开了NK-1受体拮抗剂例如阿瑞吡坦的药学上可接受的溶液。因此，在向受试者施用之前，可以将例如阿瑞吡坦的药学上可接受的溶液与卡因类局部麻醉药的溶液混合。例如，可以在施用前1小时或在2小时，4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，14小时，16小时，18小时，20小时，22小时或24小时内进行混合。卡因类局部麻醉药与NK-1受体拮抗剂的混合物可以缓解疼痛，比单独使用相同量的卡因类局部麻醉药或NK-1受体更为有效。例如，可以使用von Frey测定法来测定提供这种组合制剂的疼痛缓解的更大功效，其中当与美洛昔康和酰胺类局部麻醉药联合施用时，受试者的疼痛耐受性将更大，并且当单独施用任何一种活性剂时，酰胺类局部麻醉药导致对疼痛的耐受性跟大。

因此，在一个实施方案中，关注包含治疗有效量的阿瑞吡坦和治疗有效量的卡因类局部麻醉药的水性药物组合物。在一个实施方案中，在施用后约4天至约6天的期限内，对受试者施用该组合物为受试者提供了疼痛缓解。

在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的阿瑞吡坦的水溶液，其中该溶液适合于加入到包含治疗有效量的卡因类局部麻醉药的药物组合物中，以便生成适合于对有此需要的受试者施用的混合溶液。在一个实施方案中，向受试者施用该混合溶液在施用后为受试者提供了约4小时至约12小时的疼痛缓解，或者，约4-24小时或2-4小时或2-6小时或3-5小时期限的疼痛缓解。

在一个实施方案中，所述的混合溶液用于治疗疼痛的受试者的方法中，其中该方法包括将阿瑞吡坦的药物溶液与卡因类局部麻醉剂哦的药物溶液混合以制备混合溶液，并在制备混合溶液后的24小时内向受试者施用所述混合溶液。该方法还可以包含预防性治疗受试者的疼痛。

在一个实施方案中，提供了包含阿瑞吡坦、布比卡因或罗哌卡因、美洛昔康和聚原酸至的组合物。在一些实施方案中，所述的聚原酸酯为式I–IV的任意一种。在一些实施方案中，所述的组合物还包含选自溶剂、有机酸和黏度降低剂的至少一种。在一些实施方案中，所述的组合物包含阿瑞吡坦、布比卡因、美洛昔康、马来酸、DMSO或NMP、三醋精和聚原酸酯。

III.治疗手术后疼痛的方法

本公开还涉及治疗有需要的患者的手术后疼痛的方法。该方法包括对有此需要的患者施用NK-1受体拮抗剂与疼痛药物的组合。

在一些实施方案中，同时施用NK-1受体和疼痛药物，其中以药物组合物的形式施用NK-1受体拮抗剂，所述药物组合物还包含疼痛药物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，同时施用NK-1受体和疼痛药物，其中以药物组合物的形式施用NK-1受体拮抗剂，该药物组合物与包含疼痛药物的组合分开。

在一些实施方案中，系统施用NK-1受体和疼痛药物，其中以包含递送载体的单独的药物组合物的形式施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物，所述药物组合物各自还可以包含疼痛药物和药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，对有此需要的患者施用NK-1受体拮抗剂，并且在手术期间施用疼痛药物。在一些实施方案中，对有此需要的患者施用疼痛药物，并且在手术期间施用NK-1受体拮抗剂。在一些实施方案中，在手术后对有此需要的患者既施用NK-1受体拮抗剂，又施用疼痛药物。在一些实施方案中，在手术前施用NK-1受体拮抗剂和疼痛药物。

在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用NK-1受体拮抗剂与疼痛药物的组合，所述疼痛药物选自局部麻醉药、阿片类药物、NSAID、抗惊厥药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再申请抑制剂(SNRI)、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药。在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用NK-1受体拮抗剂与局部麻醉药的组合。

在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用NK-1受体拮抗剂与两种疼痛药物的组合，所述疼痛药物选自局部麻醉药、阿片类药物、NSAID、抗惊厥药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再申请抑制剂(SNRI)、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药。在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用NK-1受体拮抗剂与对乙酰氨基酚和阿片类药物的组合。在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用NK-1受体拮抗剂与局部麻醉药和NSAID的组合。

在一些实施方案中，该方法还包含在手术后每日施用NK-1受体拮抗剂，持续1、2、3、4、5或6天。

在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用：(1)在手术前(例如，一次)和手术后每日持续1-6天NK-1受体拮抗剂和(2)手术过程中疼痛药物。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，疼痛药物包括局部麻醉药，例如布比卡因或罗哌卡因和NSAID，例如美洛昔康。

在一些实施方案中，本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用：(1)在手术前(例如，一次)和手术后每日持续1-6天NK-1受体拮抗剂和NSAID；以及(2)手术过程中局部麻醉药。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因或罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂的施用通过系统施用进行，例如口服或静脉内施用。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂的施用通过局部施用进行，例如局部施用。

在一些实施方案中，疼痛药物的施用通过系统施用进行，例如口服或静脉内施用。在一些实施方案中，疼痛药物的施用通过局部施用进行，例如局部施用。

在一些实施方案中，包含NK-1受体拮抗剂和疼痛药物的组合物的施用通过系统施用进行，例如口服或静脉内施用该组合物。在一些实施方案中，组合物的施用通过局部施用进行，例如局部施用该组合物。

A.NK-1受体拮抗剂

用于所述方法的适合的NK-1受体拮抗剂包括RP 67580((3aR,7aR)-八氢-2-[1-亚氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7,7-二苯基-4H-异吲哚))、WIN51078(17-β-羟基-17-α-乙炔基-5-α-雄甾烷并[3,2-b]嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑)、l-733,060、(((2S,3S)-3-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶盐酸盐)、l-703,606(顺式-2-(二苯基甲基)-N-([2-碘苯基]甲基)-1-氮杂双环(2.2.2)辛-3-胺)MDL 105,212(R)-1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-乙基]-4-苯基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐)、司洛匹坦、马罗匹坦、拮抗剂D、阿瑞吡坦、福沙吡坦、R116301、CGP49823、CP-96345、CP-99994、GR-203040、MDL-103392、l-760735、SDZ-NKT-343、nolpitanitium(SR-140333)、AV608、罗拉匹坦、SCH 900978、AV608、GSK424887(GlaxoSmithKline)、GSK206136(GlaxoSmithKline)、GR-205171、CP-99994、TAK 637((S)-7-(3,5-双-三氟甲基-苄基)-9-甲基-5-对甲苯基-8,9,10,11-四氢-7H-1,7,11a-三氮杂-环辛二烯[b]萘-6,12-二酮)、LY303870([(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷])、LY686017((2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3,5-双三氟甲基-苄基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮)、E-6006、卡索匹坦/GW679769((2R,4S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺)、维替匹坦、奥维匹坦和马来酸奥维匹坦、贝非匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、CP-122721、MPC-4505(Myriad Genetics，Inc.)、CP-122723(Pfizer，Inc.)、CJ-12,255(Pfizer，Inc.)、SRR 240600(Sanofi-Aventis)或TA-5538(Tanabe Seiyaku Co.)，包括其所有的药学上可接受的盐。

B.疼痛药物

用于治疗如本说明书中所公开的手术后疼痛的方法中的疼痛药物是指用于治疗疼痛的活性剂。该活性剂选自局部麻醉药、阿片类药物、NSAID、抗惊厥药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、对乙酰氨基酚和三环类抗抑郁药。

局部麻醉药可以具有“卡因”类别，包括，例如，苯佐卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环美卡因，二甲卡因，哌罗卡因，丙氧卡因，普鲁卡因，丙对卡因，丁卡因，阿替卡因，布比卡因，地布卡因，左旋布比卡因，利多卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，罗哌卡因和三甲卡因。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。另外的局部麻醉药包括，例如，蛤蚌毒素，新哈蚌毒素，河豚毒素，薄荷醇，丁子香酚和千日菊素。在本说明书中所公开的方法中，局部麻醉药可以以FDA-批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。

阿片类药物为一类麻醉性疼痛药物。它们通过与大脑、脊髓和身体其他部位中的阿片样受体结合而起作用，从而减少了对大脑的疼痛信息和疼痛感。阿片类镇痛药包括，例如，丁丙诺啡，布托啡诺，右吗拉胺，地佐辛，右丙氧芬，二醋吗啡，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，氢可酮，氢吗啡酮，凯托米酮，左醋美沙朵，麦啶，美沙酮，吗啡，纳布啡，阿片，羟可酮，罂粟，喷他佐辛，哌替啶，苯哌利定，哌腈咪特，右丙氧芬，瑞芬太尼，替利定，曲马多，可待因，双氢可待因，美普他酚，地佐辛，依他佐辛和氟吡汀。在本说明书中所公开的方法中，阿片样物质可以以FDA批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。

NSAID通过抑制环加氧酶的活性起作用。它们可以分类为例如水杨酸酯，丙酸衍生物，乙酸衍生物，烯醇酸衍生物，邻氨基苯甲酸衍生物，选择性cox-2抑制剂，磺酰苯胺等，例如氯尼辛，利考非隆和H-哈帕苷。示例性NSAID包括酮洛芬，双氯芬酸，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，托美汀，吡罗昔康，塞来考昔，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，奥沙普秦，罗非昔布，舒林酸，伐地考昔，阿司匹林和对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，所述的NSAID加入了昔布类衍生物，包括，例如，塞来考昔，罗非昔布和伐地考昔。在一些实施方案中，所述的NSAID选自烯醇酸衍生物，包括，例如，吡罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，屈噁昔康，氯诺昔康，伊索昔康和保泰松。在一些实施方案中，所述的NSAID为布洛芬。在本说明书中所公开的方法中，NSAID可以以FDA批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。例如，NSAID可以以布洛芬的静脉注射形式作为

抗惊厥药，例如苯巴比妥，氯硝西泮，丙戊酸，托吡酯，加巴喷丁，普瑞巴林和噻加宾可以具有抗痛觉过敏和抗伤害感受活性。在本说明书中所公开的方法中，抗惊厥药可以以FDA批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。例如，加巴喷丁可以以加拉喷丁的片剂形式作为

SNRI为对抑郁症有效的一类药物。SNRI还用于治疗长期疼痛(Tom,文献称它们用于治疗神经痛)这样的病症。FDA批准用于治疗抑郁症的SNRI包括去甲文拉法辛，度洛西汀，左米那普仑和文拉法辛。在本说明书中所公开的方法中，SNRI可以以FDA批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。例如，度洛西汀可以作为度洛西汀的胶囊剂形式

还发现三环类抗抑郁药可有效治疗疼痛。它们包括阿米替林，丙咪嗪，氯米帕明，多塞平，去甲替林和地昔帕明。在本说明书中所公开的方法中，三环类抗抑郁药可以以FDA批准的药物组合物的形式和/或剂量方案施用。

对乙酰氨基酚用于轻度至中度疼痛和中度至重度疼痛的疼痛处置，例如，用于减轻手术后疼痛。在本说明书中所公开的方法中，对乙酰氨基酚可以作为以FDA批准的对乙酰氨基酚的注射形式

在本说明书中所公开的方法中，以药物组合物的形式施用NK-1受体拮抗剂，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂以药物组合物的形式施用，该药物组合物还包含疼痛药物。在一些实施方案中，将NK-1受体拮抗剂作为药物组合物施用，该药物组合物还包含如上述所公开的卡因类局部麻醉药。

C.在单独组合物中施用的NK-1受体拮抗剂和疼痛药物

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂以与包含疼痛药物的药物组合物分开的药物组合物形式施用，即，包含NK-1受体拮抗剂的药物组合物不包含疼痛药物。在这些实施方案中，包含NK-1受体拮抗剂的药物组合物可以为美国专利申请号No.15/012,532中描述的水包油型乳剂，其全部内容通过引用并入本说明书。

1.包含NK-1受体拮抗剂且不含疼痛药物的药物组合物

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂以药物组合物的形式施用，该药物组合物为水包油型乳剂，其包含NK-1受体、乳化剂、油、辅助表面活性剂、涨度剂、pH调节剂和水。

该乳剂可以用于静脉内注射，并且在该制剂的贮存期限期间保持物理和化学稳定性。

在一些实施方案中，所述的油选自椰子油，橄榄油，大豆油，红花油，甘油三酯，辛基和癸基甘油酸酯，油酸乙酯，亚油酸甘油酯，亚油酸乙酯，油酸甘油酯，油酸/亚油酸胆固醇酯或它们的混合物。在其他实施方案中，所述的油被水解。在其他实施方案中，所述的油为结构修饰的。

在一些实施方案中，乳化剂包含磷脂。在另一个实施方案中，乳化剂选自卵磷脂，大豆磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，混合链磷脂，溶血磷脂质，氢化磷脂及其混合物。

在一些实施方案中，辅助表面活性剂包含醇，在另外的实施方案中，辅助表面活性剂为乙醇。

在一些实施方案中，pH调节剂包含油酸酯或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，油酸盐为油酸钠、钾或铵。在其他实施方案中，pH调节剂为油酸钠或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，pH调节剂包括缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，Tris缓冲液，碳酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液，马来酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。在其他实施方案中，缓冲剂为磷酸缓冲盐水(PBS)、修饰的PBS(PBS-mod)和柠檬酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，pH调节剂包含油酸盐和缓冲剂。在另外的实施方案中，油酸盐为油酸钠，且缓冲剂为Tris缓冲剂。

在一些实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，碳酸钠，Tris，亚油酸钠，油酸钠，油酸钾，油酸铵，碳酸钾，亚油酸钾及其混合物。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约5wt/wt％(重量/重量％)-15wt/wt％、5wt/wt％至10wt/wt％、7wt/wt％至10wt/wt％、8wt/wt％至9wt/wt％或9wt/wt％至10wt/wt％油。在另一个实施方案中，所述的组合物包含约8wt/wt5、8.5wt/wt％、9wt/wt％、9.5wt/wt％、10wt/wt％或10.5wt/wt％的油。仍然在另外的实施方案中，所述的油为大豆油。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约10wt/wt％至20wt/wt％、12wt/wt％至17wt/wt％、13wt/wt％至16wt/wt％、13wt/wt％至15wt/wt％、14wt/wt％至15wt/wt％或13wt/wt％至14wt/wt％的乳化剂。在另外的实施方案中，所述的组合物包含约13wt/wt％、13.5wt/wt％、14wt/wt％、14.5wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、17wt/wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％的乳化剂。仍然在另外的实施方案中，乳化剂为卵磷脂。在另外的实施方案中，卵磷脂为蛋黄卵磷脂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约05wt/wt％至1.5wt/wt％、0.1wt/wt％至1.0wt/wt％、0.2wt/wt％至0.8wt/wt％、0.3wt/wt％至0.7wt/wt％、0.4wt/wt％至0.6wt/wt％、0.4wt/wt％至0.5wt/wt％的油酸酯或其盐。在另外的实施方案中，所述的组合物包含约0.05wt/wt％、0.1wt/wt％、0.2wt/wt％、0.3wt/wt％、0.4wt/wt％、0.45wt/wt％、0.5wt/wt％、0.6wt/wt％、0.7wt/wt％、0.8wt/wt％、0.9wt/wt％、1.0wt/wt％或1.5wt/wt％的油酸酯或其盐。仍然在另外的实施方案中，油酸酯为油酸酯钠。在还另一个实施方案中，油酸酯或油酸酯钠为pH调节剂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约20wt/wt％至50wt/wt％、30wt/wt％至50wt/wt％、35wt/wt％至45wt/wt％、30wt/wt％至45wt/wt％、37wt/wt％至42wt/wt％、38wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％、31wt/wt％、32wt/wt％、33wt/wt％、34wt/wt％、35wt/wt％、36wt/wt％、37wt/wt％、38wt/wt％、39wt/wt％、40wt/wt％、41wt/wt％、42wt/wt％、43wt/wt％、44wt/wt％、45wt/wt％、46wt/wt％、47wt/wt％、48wt/wt％、49wt/wt％、50wt/wt％的油，表示为油重量占组合物单元中油、乳化剂和油酸酯总重的百分比。在另外的实施方案中，所述的油为大豆油。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约20wt/wt％至50wt/wt％、30wt/wt％至50wt/wt％、35wt/wt％至45wt/wt％、30wt/wt％至45wt/wt％、37wt/wt％至42wt/wt％、38wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％、31wt/wt％、32wt/wt％、33wt/wt％、34wt/wt％、35wt/wt％、36wt/wt％、37wt/wt％、38wt/wt％、39wt/wt％、40wt/wt％、41wt/wt％、42wt/wt％、43wt/wt％、44wt/wt％、45wt/wt％、46wt/wt％、47wt/wt％、48wt/wt％、49wt/wt％、50wt/wt％的油，表示为组合物单元中油重量占油和乳化剂重量总和的百分比。在另外的实施方案中，所述的油为大豆油。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约40wt/wt％至80wt/wt％、50wt/wt％至70wt/wt％、55wt/wt％至65wt/wt％、57wt/wt％至63wt/wt％、58-60wt/wt％、35wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％至40wt/wt％、50wt/wt％、51wt/wt％、52wt/wt％、53wt/wt％、54wt/wt％、55wt/wt％、56wt/wt％、57wt/wt％、58wt/wt％、59wt/wt％、60wt/wt％、61wt/wt％、62wt/wt％、63wt/wt％、64wt/wt％、65wt/wt％、66wt/wt％、67wt/wt％、68wt/wt％、69wt/wt％、70wt/wt％的乳化剂，表示为乳化剂重量占组合物单元中油、乳化剂和油酸酯总重的百分比。在另外的实施方案中，乳化剂为卵磷脂。在仍然另外的实施方案中，卵磷脂为蛋黄卵磷脂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约40wt/wt％至80wt/wt％、50wt/wt％至70wt/wt％、55wt/wt％至65wt/wt％、57wt/wt％至63wt/wt％、58-60wt/wt％、35wt/wt％至40wt/wt％、30wt/wt％至40wt/wt％、50wt/wt％、51wt/wt％、52wt/wt％、53wt/wt％、54wt/wt％、55wt/wt％、56wt/wt％、57wt/wt％、58wt/wt％、59wt/wt％、60wt/wt％、61wt/wt％、62wt/wt％、63wt/wt％、64wt/wt％、65wt/wt％、66wt/wt％、67wt/wt％、68wt/wt％、69wt/wt％、70wt/wt％的乳化剂，表示为乳化剂重量占组合物单元中油和乳化剂总重的百分比。在另外的实施方案中，乳化剂为卵磷脂。在仍然另外的实施方案中，卵磷脂为蛋黄卵磷脂。

在一些实施方案中，组合物中油与NK-1受体拮抗剂之比(wt％:wt％)在约5:1至20:1、5:1至15:1、5:1至10:1、11:1至20:1、11:1至15:1、12:1至16:1、12:1至14:1、11:1至15:1、12:1至14:1、12.5:1至13.5:1、13:1至14:1或12:1至15:1。在另外的实施方案中，组合物中油与NK-1受体拮抗剂(wt％:wt％)之比为约11:1至20:1、11:1至15:1、12:1至16:1、12:1至14:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1或15:1、15.5:1、16:1。

在一些实施方案中，组合物中乳化剂与NK-1受体拮抗剂之比(wt％:wt％)在约10:1至30:1、10:1至20:1、15:1至30:1、20:1至25:1、18:1至22:1、19:1至20:1或10:1至30:1。在另外的实施方案中，组合物中乳化剂:NK-1受体拮抗剂之(wt％:wt％)比为约10:1、11:1、13:1、14:1、15:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1 23:1、24:1、25:1或30:1。

在一些实施方案中，组合物中(乳化剂+油)与NK-1受体拮抗剂之比(wt％:wt％)在约20:1至40:1、25:1至35:1、30:1至35:1或32:1至34:1。在另外的实施方案中，组合物中(乳化剂+油)与NK-1受体拮抗剂(wt％:wt％)之比为约25:1、26:1、27:1、28:1、29:1 30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1或40:1。

在一些实施方案中，组合物中乳化剂与油之比(wt％:wt％)在约0.5:1至4:1、1:1至2:1、1.25:1至1.75:1或1.4:1至1.6:1。在另外的实施方案中，组合物中乳化剂与油之比(wt％:wt％)为约0.5:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、1.05:1、1.15:1、1.25:1、1.35:1、1.45:1、1.55:1、1.65:1、1.75:1、1.85:1或1.95:1。

在一些实施方案中，药物组合物的治疗剂量包含约1-4g、1.5-3g、1.8-2.8g、2.3-2.8g、1.8-2.3g、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g.1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g.2.9g、3g、3.1g、3.2g、3.3g、3.4g、3.5g、3.6g、3.7g、3.8g.3.9g、4g乳化剂。在另外的实施方案中，所述的乳化剂为卵磷脂。在仍然另外的实施方案中，所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂。

在一些实施方案中，药物组合物的治疗剂量包含约0.5-3g、1-2.5g、1-2g、1-1.5g、1.5g-2g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g.1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g油。在另外的实施方案中，所述的油为大豆油。

在一些实施方案中，药物组合物的治疗剂量包含约50-600mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-400mg、50-250mg、75-200mg、100-150mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg的NK-1受体拮抗剂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约0wt/wt％至10wt/wt％、1wt/wt％至9wt/wt％、2wt/wt％至6wt/wt％、2wt/wt％至4wt/wt％或2wt/wt％至3wt/wt％辅助表面活性剂。在另外的实施方案中，所述的组合物包含低于10wt/wt％、低于9wt/wt％、低于8wt/wt％、低于7、低于6wt/wt％、低于5wt/wt％、低于4wt/wt％、低于3wt/wt％、低于2wt/wt％或低于1wt/wt％的辅助表面活性剂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约0wt/wt％至10wt/wt％、1wt/wt％至9wt/wt％或2wt/wt％至6wt/wt％的乙醇。在另外的实施方案中，所述的组合物包含低于10wt/wt％、低于9wt/wt％、低于8wt/wt％、低于7、低于6wt/wt％、低于5wt/wt％、低于4wt/wt％、低于3wt/wt％、低于2wt/wt％或低于1wt/wt％的乙醇。

在一些实施方案中，所述的乳剂进一步包含渗透剂。

在一些实施方案中，所述的乳剂进一步包含缓冲剂。

在一些实施方案中，所述的乳剂包含缓冲剂，但不包含与缓冲剂不同的pH调节剂。在另外的实施方案中，缓冲剂既作为pH调节剂、又作为缓冲剂起作用。

在一些实施方案中，当所述乳剂包含缓冲剂时，该乳剂不含涨度剂。

在一些实施方案中，所述的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，Tris缓冲液，碳酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液，马来酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。在其他实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐缓冲盐水(PBS)，修饰的PBS(PBS-mod)和柠檬酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，所述的乳剂包含缓冲剂并且基本上为等渗的水包油型乳剂。

在一些实施方案中，所述的渗透剂选自甘油，山梨醇，木糖醇，甘露糖醇，葡萄糖，海藻糖，麦芽糖，蔗糖，棉子糖，乳糖，葡聚糖，聚乙二醇或丙二醇。在其他实施方案中，渗透剂是无机盐，例如氯化钠及其混合物。

在一些实施方案中，组合物具有约6-9、7-9、7.5-9、7.5-8.5、8-9、6-8、7-8或6、7、8或9的pH。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约0wt/wt％至25wt/wt％、2wt/wt％至20wt/wt％、3wt/wt％至15wt/wt％或3wt/wt％至8wt/wt％的涨度剂。在另外的实施方案中，所述的组合物包含约1wt/wt％、2wt/wt％、3wt/wt％、4wt/wt％、5wt/wt％、6wt/wt％、7wt/wt％、8wt/wt％、9wt/wt％或10wt/wt％、11wt/wt％、12wt/wt％、13wt/wt％、14wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、17wt/wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％、21wt/wt％、22wt/wt％、23wt/wt％、24wt/wt％、25wt/wt％的涨度剂。在仍然另外的实施方案中，所述的组合物不含涨度剂。

在一些实施方案中，所述的组合物包含约0wt/wt％至25wt/wt％、2wt/wt％至20wt/wt％、3wt/wt％至15wt/wt％或3wt/wt％至8wt/wt％的渗透剂。在另外的实施方案中，所述的组合物包含约1wt/wt％、2wt/wt％、3wt/wt％、4wt/wt％、5wt/wt％、6wt/wt％、7wt/wt％、8wt/wt％、9wt/wt％或10wt/wt％、11wt/wt％、12wt/wt％、13wt/wt％、14wt/wt％、15wt/wt％、16wt/wt％、17wt/wt％、18wt/wt％、19wt/wt％或20wt/wt％、21wt/wt％、22wt/wt％、23wt/wt％、24wt/wt％、25wt/wt％的渗透剂。在仍然另外的实施方案中，所述的组合物不含渗透剂。

在一些实施方案中，水相包含在治疗剂量的药物组合物中的一定剂量的地塞米松磷酸钠。在另外的实施方案中，地塞米松磷酸钠的剂量在约0.5mg-30mg、0.5mg-25mg、1mg-20mg、10mg-20mg或3mg-16mg。仍然在另外的实施方案中，地塞米松磷酸钠的剂量在治疗剂量的药物组合物中为约9mg或16mg。在这些包含地塞米松剂量的实施方案中，药物组合物的治疗剂量包含约50-600mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-400mg、50-250mg、75-200mg、100-150mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg的NK-1受体拮抗剂。

在一些实施方案中，乳剂包含在治疗剂量的药物组合物中的一定剂量的地塞米松。在另外的实施方案中，地塞米松的剂量在约0.5mg-30mg、0.5mg-20mg、1mg-18mg、10mg-20mg或3mg-16mg。在另外的实施方案中，地塞米松的剂量在治疗剂量的药物组合物中为约8mg或12mg。在这些包含地塞米松剂量的实施方案中，药物组合物的治疗剂量包含约50-600mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-400mg、50-250mg、75-200mg、100-150mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg的NK-1受体拮抗剂。

在一些实施方案中，乳剂包含约0.002wt/wt％至0.2wt/wt％、0.003wt/wt％至0.16wt/wt％、0.02wt/wt％至0.1wt/wt％的地塞米松磷酸钠。

在一些实施方案中，所述的组合物为稳定的系统，其维持如通过动态光散射(DLS)测定的强度加权平均粒径为约50nm至1000nm，50-500nm，50nm至400nm，50nm至300nm，50nm至200nm或50nm至100nm。在另一个实施方案中，在室温将平均液滴尺寸维持在500nm以下至少1个月，3个月，6个月，9个月，12个月，2年或3年的情绪。在其他实施方案中，在5℃将平均液滴尺寸维持在500nm以下至少1个月，3个月，6个月，9个月，12个月，2年或3年的时间期限。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂选自阿瑞吡坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦、拉奈匹坦、维替匹坦、马来酸奥维匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、司洛匹坦、贝非匹坦和马罗匹坦或它们药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂选自罗拉匹坦、奈妥匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、维替匹坦、司洛匹坦、马罗匹坦和奥维匹坦。

2.包含局部麻醉药、不含NK-1受体拮抗剂的药物组合物

在本说明书中所公开的方法中，以药物组合物的形式施用疼痛药物，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，疼痛药物为药物组合物形式，其还包含NK-1受体拮抗剂。例如，该方法包括向手术部位施用包含局部麻醉药、NSAID和NK-1受体拮抗剂的延长释放制剂形式的组合物。

在一些实施方案中，疼痛药物在药物组合物中，该药物组合物与包含NK-1受体拮抗剂的药物组合物分离。在一些实施方案中，疼痛药物为药物组合物形式，其与包含NK-1受体拮抗剂的组合物分离，其中该药物组合物包含聚原酸酯、有机酸和疼痛药物，例如包含氨基的局部麻醉药，例如公开在每个专利申请号No.14/691,491中的药物组合物，该文献的全部内容通过引用并入本说明书。

在一些实施方案中，包含氨基的疼痛药物为卡因类局部麻醉药。在一些实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。在一些实施方案中，疼痛药物为布比卡因或罗哌卡因。

组合物中卡因类局部麻醉药的浓度卡因在约1wt％至30wt％、或约1wt％至10wt％、或约10wt％至20wt％、或约2wt％至5wt％、或约10wt％至15％或约15wt％至20wt％。

在一个或多个涉及上述的实施方案中，将卡因类局部麻醉药以游离碱形式加入到组合物中(即不为铵盐的形式)。

在一些另外的实施方案中，有机酸为C2–C12羧酸。在一些另外的实施方案中，有机酸为C2-C12二羧酸。在一些另外的实施方案中，有机酸为C2-C8羧酸。在一些另外的实施方案中，有机酸为C2-C8二羧酸。

在一些另外的实施方案中，有机酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酰水杨酸和水杨酸。

在一个或多个实施方案中，有机酸包含在制剂中，其用量相对于卡因类局部麻醉药低于等摩尔量，使得卡因类局部麻醉药作为混合的盐-碱存在。在一些具体实施方案中，所述的组合物包含相对于卡因类局部麻醉药约1–95mole％的有机酸。

在某些具体实施方案中，有机酸为一元羧酸。

在一个或多个相关的实施方案中，所述的组合物包含相对于卡因类局部麻醉药约10-80摩尔百分比的一元羧酸。

在一个或多个另外的实施方案中，有机酸为一元羧酸或二羧酸。

在一个或多个另外的实施方案中，有机酸为二羧酸或三羧酸。

在一些另外的实施方案中，所述的组合物包含相对于卡因类局部麻醉药约10-40摩尔百分比的二羧酸。

在一些实施方案中，有机酸为C2-C8脂族、未取代或取代的饱和直链二羧酸。在某些相关的实施方案中，所述的二羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸和庚二酸。

在一些另外的实施方案中，有机酸为C2-C8脂族、未取代或取代的二羧酸，其包含一个或多个不饱和要素(例如，一个或多个双键或三键)。在一个或多个具体实施方案中，有机酸为富马酸或马来酸。

在一个或多个另外的实施方案中，有机酸为C2-C8三羧酸，例如羟基-取代的三羧酸、柠檬酸。

在另一个实施方案中，有机酸为芳族羧酸。在一个具体实施方案中，有机酸为苯甲酸或取代的苯甲酸，其具有例如7-14个碳原子。实例包括乙酰水杨酸和水杨酸。

在另一个或多个实施方案中，有机酸为马来酸。

在一些实施方案中，所述的组合物为半固体。

在一些实施方案中，聚原酸酯由如下式I所示的结构表示：

其中：R*为甲基、乙基、丙基或丁基，n为重复单元数，并且为5-400的整数，且每个亚单元中的A为R

在一些涉及式I的实施方案中，R*为乙基。

在涉及式III的一些另外的实施方案中，A相当于R

其中p和q各自独立地为约1-20的整数，R

其中s为0-10的整数；t为2-30的整数；且R

在一些涉及式I的另外的实施方案中，R7为C1、C2、C3或C4烷基。在一些具体实施方案中，R

仍然在另外的实施方案中，R

在另外的实施方案中，p和q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。

在另一个实施方案中，R5独立地为氢或C1、C2、C3或C4烷基。

在一些实施方案中，A相当于R

且x为1-100的整数。在另一个实施方案中，x选自0、1、2、3、4和5；y为2-30的整数；且R

在一些实施方案中，所述的聚原酸酯为式I、II、III或IV之一，且特别地具有式I，其中A为R

其中p和q各自独立地选自任意重复单元中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20，其中p的平均数或p和q总和(p+q)的平均数在约1-7；x和s各自独立地为0-10的整数，且t和y各自独立地为2-30的整数。在另外的实施方案中，p和q的总和为R

在另外的实施方案中，A为R

且p和q各自独立地为R

在一个实施方案中，R

在一个实施方案中，s和x各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7和8。在一些具体实施方案中，s为2。仍然在另外的实施方案，x为2。

在一个实施方案中，聚原酸酯包含交替3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基和A的残基：

其中A如上所述。

在一个或多个另外的实施方案中，包含聚原酸酯、有机酸和卡因类局部麻醉药的组合物还包含溶剂。所述溶剂卡因实际上可以为质子溶剂或疏质子溶剂。

在一个或多个另外的实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药溶于组合物中。

在一些实施方案中，所述的组合物包含聚原酸酯、马来酸和卡因类局部麻醉药。

在一些实施方案中，疼痛药物为与包含NK-1受体拮抗剂的组合物分离的药物组合物的形式，其中该药物组合物包含递送载体和局部麻醉药和作为疼痛药物的NSAID，例如公开在美国专利申请号No.15/331,767中的药物组合物，该文献的全部内容通过引用并入本说明书。

在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为卡因类局部麻醉药。在一些实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。在一些实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药为布匹伐酮或罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药:NSAID之比为约10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1或30:1至35:1。在另一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药:NSAID之比为约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1或60:1。

在一些实施方案中，所述的组合物包含布比卡因和美洛昔康，其中布比卡因:美洛昔康之比为约10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1或30:1至35:1。在另一个实施方案中，布比卡因:美洛昔康之比为约10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1,54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1或60:1。

在一些实施方案中，所述的组合物包含罗哌卡因和美洛昔康。

在一些实施方案中，所述的组合物包含罗哌卡因和美洛昔康，其中罗哌卡因:美洛昔康之比为约10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1或30:1至35:1。在另一个实施方案中，罗哌卡因:美洛昔康之比为约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1,54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1或60:1。

在一些实施方案中，所述的组合物包含卡因类局部麻醉药，其含量为该组合物重量的约0.1-8wt％、1-7wt％、1-6wt％、1-5wt％或1-4wt％、1-3wt％、1.5-5wt％、1.5-3.5wt％、1.5-3.0wt％、2-3wt％、2.1-2.9wt％、2.2-2.8wt％、2.3-2.7wt％、2.4-2.6wt％、2.25-2.75、0.25-0.75wt％、0.25-2.5wt％、0.25-3.5wt％或0.25-5wt％。在另一个实施方案中，所述的组合物还包含NSAID，优选美洛昔康，其中美洛昔康的含量为该组合物和重量的约0.005-0.006wt％、0.005-0.007wt％、0.005-0.008wt％、0.005-0.009wt％、0.005-1wt％、0.005-0.75wt％、0.005-0.5wt％、0.005-0.25wt％、0.005-0.125wt％、0.01-1wt％、0.01-0.75wt％、0.01-0.5wt％、0.01-0.25wt％、0.01-0.125wt％、0.020-0.100wt％、0.030-0.100wt％、0.040-0.100wt％、0.050-0.090wt％、0.060-0.080wt％、0.070-0.080wt％。

在一些实施方案中，所述的组合物为基于水的溶液。

在一些实施方案中，所述的组合物为可注射的。

在一些实施方案中，所述的组合物适合于作为肌内注射、透皮、典型地作为皮下注射液、作为神经周围注射液施用或施用于伤口。

在一些实施方案中，所述的递送载体为缓释递送载体。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体为聚合物组合物、脂质体组合物、微球组合物、非聚合物组合物或可植入装置。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体不是微球组合物。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体不是脂质体组合物。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体不是非聚合物组合物。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体不是可植入装置。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体不是聚合物组合物。

在一些实施方案中，所述的递送载体不是缓释载体。在另一个实施方案中，所述的递送载体为速释载体。在还另一个实施方案中，至少约80％的麻醉药和NSAID在约15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或2小时内从递送载体中释放。在另一个实施方案中，在37℃在体外溶出试验中测定麻醉药和NSAID的释放。

在一些实施方案中，当在37℃使用黏度计测量黏度时，所述组合物具有低于10,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，如果在37℃使用黏度计测量时，则所述组合物具有低于5,000mPa-s的黏度。在另一个实施方案中，当在37℃使用黏度计测量黏度时，所述组合物具有约2500mPa-s至10,000mPa-s的黏度。在一些实施方案中，所述的黏度计为锥板式黏度计。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为脂质体，其选自小单层脂质体(SUV)、大单层脂质体(LUV)、多层脂质体(MLV)和多囊脂质体(MVL)。

在一些实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药被俘获在脂质体的水性空间或脂质体的脂质层中。

在一些实施方案中，非甾类抗炎药(NSAID)被俘获在脂质体的水性空间或脂质体的脂质层中。

在还另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为由生物可侵蚀的或生物可降解的聚合物组成的微球。

在一些实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药和非甾类抗炎药(NSAID)被俘获在微球中。

在一些实施方案中，所述的可植入装置为渗透泵，其带有包含酰胺类局部麻醉药和非甾类抗炎药(NSAID)的储库。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体为包含蔗糖乙酸异丁酸酯的非聚合物制剂。

在一些实施方案中，所述的缓释递送载体为半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂，其包含聚合物、卡因类局部麻醉药和非甾类抗炎药(NSAID)。

在一些实施方案中，所述的聚合物为生物可侵蚀的或生物可降解的聚合物。

在另一个实施方案中，所述的聚合物制剂在原位形成植入物或储库。

在还另一个实施方案中，所述的聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯和聚原酸酯。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂，其包含聚原酸酯、卡因类局部麻醉药和非甾类抗炎药(NSAID)。

在一些实施方案中，所述的卡因类局部麻醉药选自布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。在另一个实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药选自布比卡因和罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药为罗哌卡因。

在一些实施方案中，所述的酰胺类局部麻醉药为布比卡因。

在涉及上述实施方案的任意一个或多个的一些实施方案中，非甾类抗炎药(NSAID)为烯醇酸NSAID。示例性的烯醇酸NSAID包括美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，屈噁昔康，氯诺昔康和伊索昔康。

在一些实施方案中，烯醇-酸NSAID为美洛昔康。

在一些实施方案中，涉及上述实施方案的任意一个或多个，所述组合物为半固体或固体组合物。

在一些实施方案中，所述的递送载体为缓释递送载体。在一些实施方案中，所述的缓释载体为聚合物载体或制剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释聚合物载体为固体或半固体载体，其包含生物可侵蚀或生物可降解的聚合物。

在一个实施方案中，生物可侵蚀或生物可降解的聚合物制剂包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯或聚原酸酯。

在一些实施方案中，聚原酸酯选自由本说明书中所描述的式III表示的聚原酸酯。

在一个可替代选择的实施方案中，所述的缓释载体不含聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯或聚原酸酯。在另一个实施方案中，所述的缓释载体不含聚原酸酯。在还另一个实施方案中，所述的缓释载体不含由式I表示的聚原酸酯。

在另一个实施方案中，所述的组合物或递送载体还包含溶剂。所述溶剂实际上可以为质子溶剂或疏质子溶剂。在一些实施方案中，所述的组合物包含作为递送载体的聚原酸酯和溶剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体选自微球、微粒和均匀或不均匀基质储库。在一些实施方案中，微球、微粒储库载体为生物可降解或可生物侵蚀解的。

在另一个实施方案中，所述的缓释递送载体为脂质体制剂或基于脂质的制剂。

在另一个实施方案中，所述的缓释制剂为基于聚合物的固体或半固体植入物，其中卡因类局部麻醉药和烯醇-酸NSAID分散于基于聚合物的植入物中。在一些实施方案中，植入物为基于聚合物的固体载体，其为缝合线或卡钉形式。

采用术后模型来研究由本说明书中所描述的方法提供的疼痛减轻特性。数据出乎意料地表明，在手术后同时施用NK-1拮抗剂和疼痛药物，可以获得令人惊讶的增强疼痛缓解的效果。

本说明书中所公开的方法包括对需要手术后疼痛治疗的患者施用：(1)包含如本说明书中所公开的NK-1受体拮抗剂组合物，在手术前和此后每日给药，持续1-6天；以及(2)包含局部麻醉药(例如，布比卡因或罗哌卡因(ropivaciane))和NSAID(例如，美洛昔康)的组合物，在手术过程或手术结束时进行。在一些实施方案中，通过系统施用包含NK-1受体拮抗剂的组合物，例如通过疗法或通过IV。在一些实施方案中，包含局部麻醉药和NSAID的组合物为如本说明书中所公开的延长释放形式。在一些实施方案中，将包含局部麻醉药和NSAID的延长释放组合物施用入手术部位。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因。在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

本说明书中所公开的方法包括向需要手术后疼痛治疗的患者施用治疗组合物，所述组合物包含如本说明书中所公开的NK-1受体拮抗剂、NSAID、局部麻醉药和递送载体。施用在手术之前、期间或结束时进行。该方法可以进一步包含在手术后1-6天每天施用包含NK-1受体拮抗剂的组合物。在一些实施方案中，所述的组合物包含NK-1受体拮抗剂、NSAID和局部麻醉药，其形式为本说明书中所公开的延长释放组合物。在一些实施方案中，将包含NK-1受体拮抗剂、NSAID和局部麻醉药的延长释放组合物施用于手术部位。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因。在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

本说明书中所公开的方法包括向需要手术后疼痛治疗的患者施用：(1)手术前和之后每天口服、IV、皮下或提供系统性暴露的其他方式如本说明书中所公开的NK-1受体拮抗剂和NSAID，持续1-6天，和(2)手术前、手术过程中或手术后包含局部麻醉药的组合物。在一些实施方案中，将NK-1受体拮抗剂和NSAID以在一个组合物中的形式提供。在一些实施方案中，将NK-1受体拮抗剂和NSAID在单独的组合物中提供。在一些实施方案中，包含局部麻醉药的组合物为延长释放形式。在一些实施方案中，将包含局部麻醉药的延长释放组合物施用于手术部位。在一些实施方案中，包含NK-1受体拮抗剂和NSAID的组合物为如本说明书中所公开的延长释放组合物形式。在一些实施方案中，所述的NK-1受体拮抗剂为阿瑞吡坦。在一些实施方案中，所述的局部麻醉药为布比卡因。在一些实施方案中，所述的NSAID为美洛昔康。

实施例1描述了三项研究，进行该研究以评价在猪模型系统中减轻手术后切口(手术后或POP)疼痛的能力。使用术后(POP)疼痛猪模型系统，其中对猪进行全麻麻醉后，在左侧胁腹切开7cm长的皮肤和筋膜切口，将单独的NK-1受体拮抗剂或与疼痛药物(即布比卡因和美洛昔康)组合涂布在伤口上。然后使用无菌缝合线缝合皮肤切口。使用von Frey方法评价手术后疼痛，结果如图1所示。

图1为手术后作为以小时计的时间的函数的以克力计的退缩力的条形图，其测定如下：在手术前一次和手术后每天持续5天(第1组，对角线填充)给猪体内施用包含阿瑞吡坦的组合物，或进一步结合手术过程中一次施用含布比卡因和美洛昔康的组合物(第2组，斑点填充)或在手术前一次给猪体内施用包含阿瑞吡坦的组合物结合在手术期间施用一次由布比卡因和美洛昔康组成的组合物(第3组，垂直线填充)。阿瑞吡坦与布比卡因和美洛昔康联合使用的疗效比单独使用阿瑞吡坦持续时间更长，并且具有更深度的镇痛作用。

实施例2描述了为评价以下药物的镇痛效果进行的研究：(1)与布比卡因组合物共同施用阿瑞吡坦；(2)与美洛昔康组合物共同施用阿瑞吡坦；以及(3)以低于实施例1的剂量(实施例2中为3.0mg/kg相对于实施例1中为6.0mg/kg)与包含布比卡因和美洛昔康的组合物共同施用阿瑞吡坦。本研究使用了实施例1中所述的猪模型系统。使用von Frey方法评价手术后疼痛，结果如图2所示。

图2显示了(1)阿瑞吡坦与美洛昔康的共同施用无镇痛作用，例如6.0mg/kg阿瑞吡坦在手术前30分钟通过缓慢IV推注，此后在von Frey纤维评价后5天每天给药并且在缝合前将4.0g美洛昔康的延长释放制剂施用到手术切口边缘中(第4组)，(2)阿瑞吡坦与布比卡因的共同施用仅具有与单独的布比卡因一致的止痛活性，例如6.0mg/kg阿瑞吡坦在手术前30分钟缓慢IV推注，此后von Frey纤维评价后每天进行，持续5天，并且在缝合前将4.0克布比卡因的延长释放制剂注入手术切口边缘(第3组)；以及(3)较低剂量的阿瑞吡坦与包含布比卡因和美洛昔康的组合物共同施用维持了良好镇痛效果持续5个治疗天，例如3.0mg/kg阿瑞吡坦在手术前30分钟缓慢IV推注，此后von Frey纤维评价后每天进行，持续5天，并在缝合前将4.0g包含布比卡因和美洛昔康的组合物施用于伤口边缘(第5组)。

实施例3描述了为评价甚至更低剂量的阿瑞吡坦(例如，1.5mg/kg)和较不频繁施用阿瑞吡坦的镇痛效果而进行的研究。本研究使用了实施例1中所述的猪模型系统。使用von Frey方法评价手术后疼痛，结果如图3所示。

图3为向动物体内施用由下述试验组合物组成的组合物后，作为以小时计的时间的函数的以克力计的退缩力的条形图：(i)手术前给予一次IV阿瑞吡坦和手术后每天给予IV阿瑞吡坦持续5天，剂量为1.5mg/kg，并在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL施用一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第6组，实心填充的条)，(ii))手术前给予一次IV阿瑞吡坦，手术后第2天和3天给予一次IV阿瑞吡坦，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康延长释放制剂(第7组，对角线填充的条)，(iii)在手术前给予一次IV阿瑞吡坦，在手术后第3、4和5天给予一次IV阿瑞吡坦，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过向伤口边缘中注射以3.4mL给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第8组，水平线填充的条)；以及(iv)在手术前以0.5mg/kg的剂量给予一次美洛昔康的口服混悬液，在手术前给予一次IV阿瑞吡坦和手术后每天一次给予IV阿瑞吡坦，持续5天，剂量为6.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中以3.4mL给予一次布比卡因的延长释放制剂(第9组，斑点填充的条)。当以1.5mg/kg给予阿瑞吡坦时，在3个治疗天中观察到了良好的镇痛效果，但在第4天和第5天作用明显减弱。在第1-3天给药的第7组动物表现出了镇痛作用增强，接着第4天的镇痛作用有些出乎意料的下降。其中第3天开始给药的第8组动物显示镇痛作用没有增强。因此，显然CINVANTI的施用必须在手术前开始，并且此后必须每天给药。

实施例4评价了布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦配制成延长释放制剂的效果，所述制剂包含用于手术切口的所有三种活性剂。本研究使用了实施例1中所述的猪模型系统。使用von Frey方法评价手术后疼痛，结果如图5所示。

图5为向动物体内施用由布比卡因、美洛昔康与用高浓度阿瑞吡坦配制的组合物和低浓度阿瑞吡坦配制的组合物组合组成的两种组合物后作为以小时计的时间函数的以克力计的退缩力的条形图。在本研究期间，在手术期间作为单个伤口部位施用的布比卡因、美洛昔康、阿瑞吡坦这两种组合制剂提供了几乎完全的镇痛作用。

图4基于来自实施例1-3的数据比较了以1.5、3.0、6.0mg/kg给药的阿瑞吡坦的镇痛作用。这些结果显示关于3mg/kg剂量阿瑞吡坦的剂量响应为在给予阿瑞吡坦的持续时间内提供了增强的镇痛作用，而1.5mg/kg则在包含布比卡因和美洛昔康的组合物正常提供镇痛作用的3天期限期间提供了阿瑞吡坦镇痛作用增强。

实施例5评价了布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的各种组合。将美洛昔康和阿瑞吡坦、仅阿瑞吡坦、布比卡因、低浓度美洛昔康和阿瑞吡坦以及布比卡因和阿瑞吡坦的释放释放制剂与布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的延长释放制剂比较。所测试的组合制剂无一显示出与布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的组合相当的镇痛效果。

图6为比较实施例5中所述的布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的不同组合的镇痛效果的条形图。在手术期间作为单次伤口部位给药的布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦(第12组，实心填充的条)的组合制剂在研究期间提供了极佳的镇痛作用。相反，布比卡因和阿瑞吡坦(第13组，水平线的条)，布比卡因、低浓度美洛昔康和阿瑞吡坦(第14组，棋盘格的条)，单独的阿瑞吡坦(第15组，对角线的条)以及美洛昔康和阿瑞吡坦(第16组，斑点填充的条)的制剂在前24小时期间内提供了适度的镇痛作用，对于包含布比卡因的制剂，且从24小时到114小时几乎没有镇痛作用。

实施例

事实上下列实施例为举例说明性的，绝未想它们是限制性的。

实施例1

手术后疼痛减轻比较

评价了各种在猪模型系统中减轻手术后切口(手术后或POP)疼痛的能力方法。在该模型中，在系统麻醉下，在左胁腹进行7cm长皮肤和筋膜切口。将阿瑞吡坦和/或布比卡因和美洛昔康施用于伤口。然后使用无菌缝合线缝合皮肤切口。下文所述的所有研究均评价了每组4头猪。

使用von Frey方法评价了手术后疼痛。在靠近切口线大约～0.5cm处将Von Frey纤维丝(Ugo Basile)施加至胁腹皮肤的表面。施加直径增加的纤维丝(较粗的纤维等于较高的克力，而较细的纤维等于较低的克力)，直到动物因刺激而退缩(运动离开刺激的动作)为止。将每根纤维丝施加3-5次。如果未实现退缩，则使用较粗的纤维丝。最大力纤维丝为60g。如果实现了退缩，则使用较细的纤维丝。通过使纤维丝厚度交替变化，确定并记录了实现退缩反应所需的克力。所施加的力越大，止痛作用越有效。

几项研究评价了包含阿瑞吡坦(稀释1：7)与盐水的乳剂组合物，该乳剂组合物通过耳内IV导管缓慢一次性推注6mg/kg给药通过静脉内输注进行施用。在一项研究中，8头小猪被分成2组，每组4头小猪，在手术前接受一次剂量的阿瑞吡坦，接着此后每天施用，持续5天。1组4头没有接受其他研究药物，而1组4头在手术期间在伤口部位中还接受了单次施用布比卡因和美洛昔康的延长释放组合。在第二项研究中，有4头小猪在手术前接受了单剂量的阿瑞吡坦，并且在手术期间在伤口部位中还接受了单次施用布比卡因和美洛昔康的延长释放组合。

在产生切口之后施用延长释放布比卡因和美洛昔康。通过将皮下注射到伤口的侧缘中施用每种试验组合物。表1概括了试验组和组合物。如上所述，通过von Frey试验中的反应评价了镇痛作用。von Frey试验的基线(手术前)退缩评分为60g。

表1：

图1显示了每个试验组中动物的平均von Frey反应，其中在给猪体内给药后，显示以克力计的退缩力是以小时计的时间的函数。如下表示试验组合物：(i)手术前给予一次IV阿瑞吡坦，手术后每天给药，持续5天，剂量为6mg/kg(第1组，对角线填充的条)；(ii)手术前给予一次IV阿瑞吡坦，手术后每天给药，持续5天，剂量为6mg/kg，并在手术期间通过注射到伤口边缘中给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第2组，斑点填充的条)；(iii)手术前30分钟给予一次IV阿瑞吡坦，剂量为6mg/kg并在手术期间通过注射到伤口边缘中给予一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第3组，垂直线填充的条)。下表2和3提供了所测试的组合物。

表2：包含阿瑞吡坦的组合物

表3：包含布比卡因和美洛昔康的组合物

对于每天用IV阿瑞吡坦治疗的动物，几乎没有镇痛反应。相反，在本研究期间，每天IV阿瑞吡坦和在手术期间单次伤口部位施用延长释放布比卡因和美洛昔康的联合治疗提供了几乎完全镇痛。仅在手术前给予阿瑞吡坦和在手术期间单次伤口部位施用延长释放布比卡因和美洛昔康的组在第1天显示了非常好的镇痛效果但在24小时及以后镇痛效果较差。

实施例2

使用较低剂量的阿瑞吡坦手术后疼痛减轻

遵循实施例1中描述的类似方法，评价了较低剂量的阿瑞吡坦(即，低于6.0mg/kg)的镇痛效果。还评价了阿瑞吡坦与美洛昔康的延长释放制剂或布比卡因的延长释放制剂共同施用的镇痛效果。

表4概括了试验组和组合物。如上所述，通过von Frey试验中的反应评价了镇痛作用。von Frey试验的基线(手术前)退缩评分为60g。

表4：

表4中的阿瑞吡坦组合物与表2中包含阿瑞吡坦的组合物相同。表4中的布比卡因+美洛昔康组合物与表3中包含布比卡因和美洛昔康的组合物相同。表5和6中分别提供了表4中的布比卡因组合物和美洛昔康组合物：

表5：延长释放布比卡因组合物

表6：延长释放美洛昔康组合物

每个试验组中动物的平均von Frey反应如图2中所示，其中给猪体内给药后，显示退缩力(以克力计)是时间(以小时计)的函数。如下表示试验组合物：(i)IV阿瑞吡坦手术前给予一次和手术后每天给药持续5天，剂量为3.0mg/kg，并且在手术期间通过注射到伤口边缘中给予给予3.4mL一次布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂(第5组，对角线填充的条)，(ii)IV阿瑞吡坦手术前给予一次和手术后每天给药，持续5天，剂量为6.0mg/kg，以及手术期间通过注射到伤口边缘中给予给予3.4mL一次布比卡因的延长释放制剂(第3组，斑点填充的条)，以及(iii)IV阿瑞吡坦手术前给予一次和手术后每天给药，持续5天，剂量为6.0mg/kg，并在手术期间通过注射到伤口边缘中给予给予3.4mL一次美洛昔康的延长释放制剂(第4组，垂直线填充的条)。

第4组没有显示出镇痛活性。第3组显示出与单独的布比卡因组合物一致的镇痛活性。这些结果表明，仅在与布比卡因和美洛昔康二者共同施用时，才观察到阿瑞吡坦的镇痛作用。第5组显示出良好镇痛效果5个治疗天但在第6天和第7天显著减弱。

实施例3

使用不同阿瑞吡坦施用时间手术后疼痛减轻

遵循实施例1中描述的类似实验方法的另一项研究评价了比实施例1和2中评价的更低剂量的阿瑞吡坦的潜在镇痛效果。为了评价在延长给药期间后阿瑞吡坦的效果是否持续，本研究还评价了与布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂共同施用的阿瑞吡坦给予3天的效果。相反，本研究还评价了手术后延迟给予阿瑞吡坦几天和给予布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂的效果。最终，评价了与布比卡因的延长释放制剂局部给药和阿瑞吡坦IV给药组合的美洛昔康口服给药以确定局部给药的美洛昔康的效果是否可以通过系统给药的美洛昔康重复。

第6组在手术前30分钟通过缓慢IV推注给予1.5mg/kg的阿瑞吡坦，此后在vonFrey纤维评价后每天给药，持续5天，并对手术切口给予3.4mL布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂，在缝合前施用至伤口边缘。

第7组动物在手术前30分钟以及在von Frey纤维评价后第2天和第3天(24和48h)通过缓慢IV推注给予6mg/kg阿瑞吡坦。从第3天开始通过缓慢IV推注给予第8组动物6mg/kg阿瑞吡坦，在von Frey纤维评价后第4和第5天(48、72和96h)另外给药。两组中的动物在缝合前还向手术切口边缘中给予3.4mL布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂。

第9组动物在手术前30分钟通过缓慢IV推注给予0.5mg/kg美洛昔康(Loxieotn口服混悬液)和6mg/kg阿瑞吡坦，此后在von Frey纤维评价后每天给药，持续5天。在缝合之前，还向外科切口的边缘中给予该组中动物3.4mL布比卡因的延长释放制剂。

表7概括了试验组和组合物。如上所述，通过von Frey试验中的反应评价了镇痛作用。von Frey试验的基线(手术前)退缩评分为60g。

表7：

表7中的阿瑞吡坦组合物与表2的包含阿瑞吡坦的组合物相同。表7中的布比卡因+美洛昔康组合物与表3的包含布比卡因和美洛昔康的组合物相同。表7中的布比卡因组合物与表5的组合物相同。

每个试验组中动物的平均von Frey反应如图3中所示，其中在给猪体内给药后，显示以克力计的退缩力是以小时计的时间的函数。第6组(黑色填充的条)动物表现出良好镇痛效果3个治疗日，但在第4天和第5天显著减弱。

比较第7组(对角线的条)和第8组(水平线的条)的结果，并集中于第2天(48小时时间点)结果，第1-3天给药的第7组动物显示出镇痛作用增强，随后在第4天镇痛作用下降，这在一定程度上令人意外。第8组动物，其中在第3天开始给药，显示镇痛作用没有增强。因此，看起来阿瑞吡坦的施用在手术前开始时为最佳，此后应该每天给药。

第9组(斑点填充的条)在24至144小时显示出差的镇痛效果。这些结果表明，当局部施用时，美洛昔康最佳有效。尽管系统施用的美洛昔康可以提供镇痛作用，但可能需要高剂量(高于0.5mg/kg)。

为了比较，图4中提供了本研究以及实施例1和2中的研究的结果。这些结果证明了关于如下剂量的阿瑞吡坦的剂量响应：6mg/kg(第2组，斑点填充的条)，其在阿瑞吡坦施用期间提供了增强的镇痛作用，3mg/kg(第5组，对角线填充的条)和1.5mg/kg(第6组，水平线填充的条)，其在3天期间提供了增强的镇痛作用，期间布比卡因和美洛昔康的延长释放制剂通常提供镇痛作用。实心填充的条显示的是布比卡因和美洛昔康(分别为2.5％w/w和0.075％w/w)延长释放组合的历史数据。

实施例4

共同配制的延长释放布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦

为了评价被配制成包含所有三种活性剂的延长释放制剂的布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦用于向手术切口中给药的效果，进行研究。给予第10组动物3.4mL包含布比卡因、美洛昔康和高浓度阿瑞吡坦的延长释放制剂。给予第11组动物3.4mL包含布比卡因、美洛昔康和低浓度阿瑞吡坦的延长释放制剂。

表8概括了试验组和组合物。如上所述，通过von Frey试验中的反应评价了镇痛作用。von Frey试验的基线(手术前)退缩评分为60g。

表8

表9中提供了组合物。

表9，第10组布比卡因、美洛昔康和高浓度阿瑞吡坦延长释放组合物

表10，第11组布比卡因、美洛昔康和低浓度阿瑞吡坦延长释放组合物

每个试验组中动物的平均von Frey反应如图5中所示，其中在给猪体内给药后，显示以克力计的退缩力是以小时计的时间的函数。在第10组和第11组动物中，在手术期间作为单次伤口部位给药的布比卡因、美洛昔康和高浓度或低浓度阿瑞吡坦的组合制剂在本研究期间提供了几乎完全的镇痛作用。实心填充的条显示的是布比卡因和美洛昔康(分别为2.5％w/w和0.075％w/w)的延长释放组合的历史数据。

实施例5

评价布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的组合的贡献

表11概括了试验组和组合物。如上所述，通过von Frey试验中的反应评价了镇痛作用。von Frey试验的基线(手术前)退缩评分为60g。

表11

表12至16中提供了组合物。

表12，第12组布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦延长释放组合物

表13，第13组布比卡因和阿瑞吡坦延长释放组合物

表14，第14组布比卡因、低浓度美洛昔康和阿瑞吡坦延长释放组合物

表15，第15组阿瑞吡坦延长释放组合物

表16，第16组美洛昔康和阿瑞吡坦延长释放组合物

每个试验组中动物的平均von Frey反应如图6中所示，其中在给猪体内给药后，显示以克力计的退缩力是以小时计的时间的函数。在手术期间作为单次伤口部位施用给予的布比卡因、美洛昔康和阿瑞吡坦的组合制剂(第12组，实心黑色条)在本研究期间提供了优异镇痛作用。相反，布比卡因和阿瑞吡坦的制剂(第13组，具有水平线的条)，布比卡因、低浓度美洛昔康和阿瑞吡坦的制剂(第14组，具有棋盘格的条)，单独阿瑞吡坦的制剂(第15组，具有对角线的条)以及美洛昔康和阿瑞吡坦的制剂(第16组，斑点填充的条)对于包含布比卡因的制剂在前24小时期间提供了适度的镇痛作用，并且从24小时到114小时几乎没有镇痛作用。

根据说明书，附图，实施例和权利要求，本发明的组合物和方法等的另外的实施方案将是显而易见的。正如从上述描述中可以理解的，本说明书中所所描述的每个和每一特征以及两个或更多个这种特征的每个和每一组合都包括在本公开的范围内，只要这种组合中包括的特征彼此无相互不一致影响即可。另外，可以从本发明的任何实施方案中具体排除任何特征或特征的组合。尽管根据“包含”、“含有”或“包括”各种要素或步骤来描述组合物和方法，但是所述组合物和方法也可以“基本上由各种要素和步骤组成”或“由其组成”。术语“基本上由……组成”不包括在该术语之后未列举的活性剂。