一种EP4受体拮抗剂的多晶型物及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种EP4受体拮抗剂(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的多晶型物及其制备方法与用途。

背景技术

(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(式I化合物)是一种高活性、高选择性的前列腺素E

该化合物的制备方法于申请号为PCT/CN2018/117235的国际申请中给出，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢 -5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的晶型。而药物的多晶型对药物的物理化学性质、药代动力学性质、制剂质量、体内体外药理学性质以及工艺有重大意义，由于药物晶型的不同，物理化学性质的差异会影响药物溶解度、稳定性、药物释放速率、安全性、体内生物利用度以及发挥良好的药效，并且，不同晶型表面自由能的差异，会影响药物的颗粒大小、均匀度、分布均匀度、物理稳定性。

因此，本领域需要提供稳定性更高、更适合成药的式I化合物的多晶型物。

发明内容

本发明的目的是提供(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃 -3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸的多晶型物，以及其制备方法和用途。

本发明第一方面，提供了式I化合物的多晶型，其中，所述多晶型选自下组：多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV、多晶型V和多晶型VI

在另一优选例中，所述多晶型I的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：4.234±0.2°、8.505±0.2°、8.96±0.2°、11.177±0.2°、12.892±0.2°、18.05±0.2°、23.333±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型I的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：10.05±0.2°、16.438±0.2°、17.093±0.2°、19.229±0.2°、 20.259±0.2°、21.544±0.2°、25.613±0.2°、26.051±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型I的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：18.851±0.2°、19.406±0.2°、22±0.2°、22.543±0.2°、 24.285±0.2°、26.774±0.2°、27.331±0.2°、28.441±0.2°、29.04±0.2°、29.529±0.2°、 30.185±0.2°、33.196±0.2°、34.049±0.2°、34.714±0.2°、36.109±0.2°、37.076±0.2°、 38.936±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型I具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型I为无水无溶剂晶型；

b)所述多晶型I的TGA图谱在室温到230℃失重约0.1-1％，较佳地，0.2-0.5％；

c)所述多晶型I的DSC图谱中具有一个带肩峰的吸热峰，所述吸热峰初始温度251.55±3℃(较佳地±2℃或±1℃)，肩峰峰温为241.67±3℃(较佳地±2℃或±1℃)；和/或

d)所述晶型I在DVS图谱中80％RH下吸湿<2％。

在另一优选例中，所述多晶型I具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型I的X-射线粉末衍射图基本如图6中曲线1所示；

2)所述多晶型I的TGA图谱基本如图8中TGA曲线所示；

3)所述多晶型I的DSC图谱基本如图8中DSC曲线所示；

4)所述多晶型I的DVS图谱基本如图9所示；和/或

5)所述多晶型I的偏光显微镜分析图谱基本如图7所示。

在另一优选例中，所述多晶型II的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：4.018±0.2°、8.722±0.2°、9.382±0.2°、11.539±0.2°、17.732±0.2°、18.038±0.2°、19.13±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型II的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：8.153±0.2°、9.882±0.2°、12.333±0.2°、19.91±0.2°、 20.747±0.2°、23.638±0.2°、26.164±0.2°、28.341±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型II具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型II为无水无溶剂晶型；

b)所述多晶型II的TGA图谱在室温至200℃失重约0.01-0.1％；和/或

c)所述多晶型II的DSC图谱中有一个吸热峰和一个放热峰，吸热峰初始温度为252.39±3℃(较佳地±2℃或±1℃)，放热峰初始温度为151.75±3℃(较佳地±2℃或±1℃)。

在另一优选例中，所述多晶型II具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型II的X-射线粉末衍射图基本如图11中曲线2所示；

2)所述多晶型II的TGA图谱基本如图13中TGA曲线所示；

3)所述多晶型II的DSC图谱基本如图13中DSC曲线所示；和/或

4)所述多晶型II的偏光显微镜分析图基本如图12所示。

在另一优选例中，所述多晶型III的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：3.888±0.2°、4.247±0.2°、7.269±0.2°、10.954±0.2°、18.343±0.2°、19.009±0.2°、22.04±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型III的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：8.251±0.2°、8.589±0.2°、10.352±0.2°、11.248±0.2°、 17.248±0.2°、17.855±0.2°、18.068±0.2°、19.605±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型III具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型III为化合物I的EtOH溶剂化物；

b)所述多晶型III的TGA图谱在室温至200℃失重约3.0-3.5％；

c)所述多晶型III的偏光显微镜分析图显示为针状晶体；和/或

d)所述多晶型III的DSC图谱中具有初始温度分别为105.64±3℃(较佳地±2℃或±1℃)和254±3℃(较佳地±2℃或±1℃)的吸热峰。

在另一优选例中，所述多晶型II具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型III中，EtOH与化合物I摩尔比为1：0.25-0.35，较佳地10:3；

2)所述多晶型III的X-射线粉末衍射图基本如图15中曲线3所示；

3)所述多晶型III的TGA图谱基本如图17中TGA曲线所示；和/或

4)所述多晶型III的DSC图谱基本如图17中DSC曲线所示。

在另一优选例中，所述多晶型III的DSC图谱中还具有211.79±3℃(较佳地±2℃或±1℃)的吸热峰。

在另一优选例中，所述多晶型III的偏光显微镜分析图基本如图16所示。

在另一优选例中，所述多晶型IV的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：8.529±0.2°、9.177±0.2°、9.696±0.2°、11.324±0.2°、17.556±0.2°、17.824±0.2°、28.107±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型IV的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：5.518±0.2°、7.903±0.2°、 12.152±0.2°、17.338±0.2°、18.085±0.2°、18.909±0.2°、20.547±0.2°、25.955±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型IV具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型IV为化合物I的水合物；和/或

b)所述多晶型IV的TGA图谱从室温至200℃失重约4.6～5.0％。

在另一优选例中，所述多晶型IV具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型IV中，水与化合物I摩尔比为1：0.95-1.05，更佳地1：1；

2)所述多晶型IV的X-射线粉末衍射图基本如图21所示；

3)所述多晶型IV的TGA图谱基本如图22中TGA曲线所示；和/或

4)所述多晶型IV的DSC图谱基本如图22中DSC曲线所示。

在另一优选例中，所述多晶型IV的DSC图谱中有两个较宽吸热峰和一个放热峰。

在另一优选例中，所述多晶型V的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：7.335±0.2°、8.304±0.2°、11.01±0.2°、14.733±0.2°、15.132±0.2°、19.142±0.2°、22.2±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型V的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：4.248±0.2°、7.712±0.2°、8.643±0.2°、 11.272±0.2°、16.712±0.2°、18.402±0.2°、30.318±0.2°、30.621±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型V具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型V为化合物I的EtOH溶剂化物；

b)所述多晶型V的TGA图谱在180℃前失重约8.5-8.9％；和/或

c)所述多晶型V的DSC图谱中有3个吸热峰，初始温度分别为59.19±3℃(较佳地±2℃或±1℃)、103.16±3℃(较佳地±2℃或±1℃)和237.82±3℃(较佳地±2℃或±1℃)。

在另一优选例中，所述多晶型V具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型V中，EtOH与化合物I摩尔比为1：0.45-0.55，较佳地2:1；

2)所述多晶型V的X-射线粉末衍射图基本如图23中曲线5所示；

3)所述多晶型V的TGA图谱基本如图24中TGA曲线所示；和/或

4)所述多晶型V的DSC图谱基本如图24中DSC曲线所示。

在另一优选例中，所述多晶型VI的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：8.839±0.2°、11.326±0.2°、16.638±0.2°、17.474±0.2°、17.827±0.2°、 18.799±0.2°、21.306±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型VI的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：9.918±0.2°、10.772±0.2°、 12.948±0.2°、17.11±0.2°、19.215±0.2°、21.608±0.2°、22.86±0.2°、26.908±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型VI具有一个或多个选自下组的特征：

a)所述多晶型VI为化合物I的DMF溶剂化物；

b)所述多晶型VI的TGA图谱在室温至200℃约失重1.4-1.6％；

c)所述多晶型VI的DSC图谱中具有初始温度为251.8±3℃(较佳地±2℃或±1℃)的吸热峰，此外还有一个初始温度为214.14±3℃(较佳地±2℃或±1℃)的放热峰；

d)所述多晶型VI的偏光显微镜分析图显示为小颗粒晶体；和/或

e)所述多晶型VI的DSC图谱中还具有初始温度分别为91-94℃和179-181℃的吸热峰。

在另一优选例中，所述多晶型VI具有一个或多个选自下组的特征：

1)所述多晶型VI中，DMF与化合物I摩尔比为1：0.09-0.11，更佳地，1:0.1；

2)所述多晶型VI的X-射线粉末衍射图基本如图27中曲线6所示；

3)所述多晶型VI的TGA图谱基本如图29中TGA曲线所示；和/或

4)所述多晶型VI的DSC图谱基本如图29中DSC曲线所示。

本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)活性成分：所述活性成分包括式I化合物的多晶型，其中，所述多晶型选自下组：多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV、多晶型V、多晶型VI，或其组合；和

(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述活性成分中，多晶型I为50-100wt％，较佳地，70-99.5wt％，更佳地，80-99wt％。

在另一优选例中，所述活性成分中，多晶型II为50-100wt％，较佳地， 70-99.5wt％，更佳地，80-99wt％。

本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的式I化合物多晶型或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物或制剂，所述药物或制剂用于预防和/或治疗由EP4受体激活介导的疾病。

在另一优选例中，所述EP4受体激活介导的疾病选自下组：肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌等恶性肿瘤、过敏、炎症、骨疾病、急性或慢性疼痛、或其组合。

本发明第四方面，提供了式I化合物的所述多晶型I的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在第一溶剂中的混合液，将所述混合液打浆、搅拌或挥发，从而得到所述晶型I，其中，

所述第一溶剂选自下组：甲醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、乙腈、甲基叔丁基醚、水、丙烯酸乙酯、丙酮、醋酸异丙酯、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、甲苯、2-丁酮、环己烷、THF与水的混合溶液，或其组合，优选甲醇或丙酮。

在另一优选例中，当所述第一溶剂为THF与水的混合溶液时，所述混合溶液中，THF的体积占比低于40％，较佳地，低于30％，更佳地，低于25％，最佳地，20％。

在另一优选例中，所述多晶型I的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述原料与第一溶剂的质量体积比(g/mL)为1:3-50，较佳地1:5-40，较佳地，1:8-35；

ii)所述原料选自下组：式I化合物无定形物、晶型，或其组合；

iii)所述打浆或搅拌的时间为0.5-24h，较佳地，1-12h，更佳的，2-6h；和/ 或

iv)所述打浆、搅拌或挥发的温度为0-100℃，较佳地，10-80℃，更佳地， 15-70℃，最佳地，20-65℃。

本发明第五方面，提供了式I化合物的所述多晶型II的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混悬液，在4-40℃搅拌所述混悬液，分离得所述多晶型II。

在另一优选例中，所述多晶型II的制备方法中，所述搅拌具有一个或多个以下特征：

1)所述搅拌的时间为6h-5天，较佳地，12h-4天，更佳地，1-4天，最佳地， 2-4天；和/或

2)在另一优选例中，所述搅拌的温度为10-30℃，更佳地，25±5℃。

在另一优选例中，式I化合物的所述多晶型II的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的饱和溶液，降温析晶，分离得所述多晶型II。

在另一优选例中，所述饱和溶液为40-80℃的热饱和溶液，较佳地45-60℃。

在另一优选例中，所述降温析晶为自然条件下降至室温。

本发明第五方面，提供了式I化合物的所述多晶型III的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混悬液，将所述混悬液在45-65℃下搅拌或打浆，分离得所述多晶型III。

在另一优选例中，所述多晶型III的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述搅拌的温度为50-60℃，较佳地，50-55℃；和/或

ii)所述搅拌是时间0.5-3天，较佳地，1-2天。

本发明第六方面，提供了式I化合物的所述多晶型IV的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在甲醇中的混合液，将所述混合液在室温下挥发，从而得到所述晶型IV。

在另一选例中，式I化合物的所述多晶型IV的制备方法，包括步骤：提供式 I化合物在甲醇中的混合液，在所述混合液中加入水后在室温环境中挥发，从而得到所述晶型IV。

在另一优选例中，所述混合液中，式I化合物的浓度为8～20mg/mL。

在另一优选例中，所述混合液不含固体形式的I化合物，较佳地，所述混合液为式I化合物的饱和溶液。

本发明第七方面，提供了式I化合物的所述多晶型V的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混合液，将所述混合液在室温下挥发溶剂，从而得到所述晶型V。

在另一优选例中，式I化合物的所述多晶型V的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混合液，在所述混合物中加入甲醇后在室温下挥发溶剂，从而得到所述晶型V。

在另一优选例中，甲醇与乙醇的比例为1：0.5-10，较佳地，1:0.5-5。

在另一优选例中，所述混合液不含固体形式的I化合物，较佳地，所述混合液为式I化合物的饱和溶液。

本发明第八方面，提供了式I化合物的所述多晶型VI的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在DMF与H

在另一优选例中，所述多晶型VI的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述DMF与H

ii)所述搅拌的温度为40-80℃，较佳地，50-70℃，更佳的，60-70℃；

iii)所述搅拌的时间为1-5天，较佳地，2-4天。

本发明第九方面，提供了一种预防和/或治疗由EP4受体激活介导的疾病的方法，所述方法包括步骤：给于有需要的对象治疗有效量的至少一种本发明第一方面所述的的式I化合物多晶型或本发明第二方面所述的药物组合物。

在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。

在另一优选例中，所述对象选自下组：人、鼠、猫、狗。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为初始原料的X-射线粉末衍射谱图；

图2为初始原料的偏光显微镜分析谱图；

图3为初始原料的TGA-DSC谱图；

图4为初始原料加热至190℃所得样品的偏光显微镜分析谱图；

图5为初始原料加热至190℃所得样品的TGA-DSC谱图。

图6为多晶型I的X-射线粉末衍射谱图；

图7为多晶型I的偏光显微镜分析谱图；

图8为多晶型I的热重分析-差示扫描量热分析(TGA-DSC)谱图；

图9为多晶型I的DVS谱图；

图10为室温混悬搅拌制备所得样品的X-射线粉末衍射谱图；

图11为多晶型II的X-射线粉末衍射谱图；

图12为多晶型II的偏光显微镜分析谱图；

图13为多晶型II的TGA-DSC谱图；

图14为50℃混悬搅拌制备样品的X-射线粉末衍射谱图；图15为多晶型III 的X-射线粉末衍射谱图；

图16为多晶型III的偏光显微镜分析谱图；

图17为多晶型III的TGA-DSC谱图；

图18为降温结晶所得样品的X-射线粉末衍射谱图；

图19为反溶剂沉淀所得样品的X-射线粉末衍射谱图；

图20为挥发法所得样品的X-射线粉末衍射谱图；

图21为多晶型IV的X-射线粉末衍射谱图；

图22为多晶型IV的TGA-DSC谱图；

图23为多晶型V的X-射线粉末衍射谱图；

图24为多晶型V的TGA-DSC谱图；

图25为65℃混悬搅拌一天所得样品的X-射线粉末衍射谱图；

图26为65℃混悬转晶3天所得样品的X-射线粉末衍射谱图；图27为多晶型 VI的X-射线粉末衍射谱图；

图28为多晶型VI的偏光显微镜分析谱图；

图29为多晶型VI的TGA-DSC谱图；

图30为DSC热处理谱图；

图31为DSC热处理X-射线粉末衍射谱图；

图32为多晶型I在25℃/92.5％RH环境下9天的X-射线粉末衍射谱图；

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次获得了EP4 受体拮抗剂(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基) 乙基)苯甲酸的多晶形物。令人惊讶的是，本发明的多晶形物具有优异的稳定性，更有利于药物加工和存储。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“多晶型”、“多晶型物”、“晶型”可互换使用，指以晶型形式存在的物质。

如本文所用，术语“室温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。

如本文所用，术语“n个或n个以上”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、….)，其中上限Nup为该组中所有值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…上限Nup各个正整数，还包括“2 个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6 个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”等范围。

活性成分

如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(式I化合物)，特别是以本发明的多晶型物形式存在的式I化合物，如多晶型I、II、III、IV、V、VI，或其组合。

优选地，所述活性成分中，多晶型I为50-100wt％，较佳地，70-99.5wt％，更佳地，80-99wt％。

多晶形物

本发明通过实验发现(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃 -3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸存在多晶型I、II、III、IV、V、VI。所述六种多晶型中多晶型I和多晶型II为无水晶型；多晶型III、多晶型V和多晶型VI为溶剂晶型；多晶型IV为水合物。

多晶型I

所述多晶型I的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：4.234±0.2°、8.505±0.2°、8.96±0.2°、11.177±0.2°、12.892±0.2°、18.05±0.2°、23.333±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型I的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：10.05±0.2°、16.438±0.2°、17.093±0.2°、19.229±0.2°、 20.259±0.2°、21.544±0.2°、25.613±0.2°、26.051±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型I的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：18.851±0.2°、19.406±0.2°、22±0.2°、22.543±0.2°、 24.285±0.2°、26.774±0.2°、27.331±0.2°、28.441±0.2°、29.04±0.2°、29.529±0.2°、 30.185±0.2°、33.196±0.2°、34.049±0.2°、34.714±0.2°、36.109±0.2°、37.076±0.2°、 38.936±0.2°。

多晶型I可通过下述方法制备：

提供式I化合物在第一溶剂中的混合液，将所述混合液打浆、搅拌或挥发，从而得到所述晶型I，其中，

所述第一溶剂选自下组：甲醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、乙腈、甲基叔丁基醚、水、丙烯酸乙酯、丙酮、醋酸异丙酯、二氯甲烷、正庚烷、1,4-二氧六环、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、甲苯、2-丁酮、环己烷、THF与水的混合溶液，或其组合，优选甲醇或丙酮。

在另一优选例中，当所述第一溶剂为THF与水的混合溶液时，所述混合溶液中，THF的体积占比低于40％，较佳地，低于30％，更佳地，低于25％，最佳地，20％。

在另一优选例中，所述多晶型I的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述原料与第一溶剂的质量体积比(g/mL)为1:3-50，较佳地1:5-40，较佳地，1:8-35；

ii)所述原料选自下组：式I化合物无定形物、晶型，或其组合；

iii)所述打浆或搅拌的时间为0.5-24h，较佳地，1-12h，更佳的，2-6h；和/ 或

iv)所述打浆、搅拌或挥发的温度为0-100℃，较佳地，10-80℃，更佳地， 15-70℃，最佳地，20-65℃。

通过DSC热处理以及多晶型I和转晶实验显示多晶型I为稳定晶型。

多晶型II

在另一优选例中，所述多晶型II的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：4.018±0.2°、8.722±0.2°、9.382±0.2°、11.539±0.2°、17.732±0.2°、18.038±0.2°、19.13±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型II的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：8.153±0.2°、9.882±0.2°、12.333±0.2°、19.91±0.2°、 20.747±0.2°、23.638±0.2°、26.164±0.2°、28.341±0.2°。

多晶型II的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混悬液，在4-40 ℃搅拌所述混悬液，分离得所述多晶型II。

在另一优选例中，所述多晶型II的制备方法中，所述搅拌具有一个或多个以下特征：

1)所述搅拌的时间为6h-5天，较佳地，12h-4天，更佳地，1-4天，最佳地， 2-4天；和/或

2)在另一优选例中，所述搅拌的温度为10-30℃，更佳地，25±5℃。

另一种式I化合物的所述多晶型II的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的饱和溶液，降温析晶，分离得所述多晶型II。

在另一优选例中，所述饱和溶液为40-80℃的热饱和溶液，较佳地45-60℃。

在另一优选例中，所述降温析晶为自然条件下降至室温。

多晶型III

在另一优选例中，所述多晶型III的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：3.888±0.2°、4.247±0.2°、7.269±0.2°、10.954±0.2°、18.343±0.2°、19.009±0.2°、22.04±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型III的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：8.251±0.2°、8.589±0.2°、10.352±0.2°、11.248±0.2°、 17.248±0.2°、17.855±0.2°、18.068±0.2°、19.605±0.2°。

所述多晶型III为化合物I的EtOH溶剂化物；较佳地，所述多晶型III中， EtOH与化合物I摩尔比为1：0.25-0.35，较佳地10:3。

所述多晶型III的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混悬液，将所述混悬液在45-65℃下搅拌或打浆，分离得所述多晶型III。

在另一优选例中，所述多晶型III的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述搅拌的温度为50-60℃，较佳地，50-55℃；和/或

ii)所述搅拌是时间0.5-3天，较佳地，1-2天。

多晶型IV

在另一优选例中，所述多晶型IV的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：8.529±0.2°、9.177±0.2°、9.696±0.2°、11.324±0.2°、17.556±0.2°、17.824±0.2°、28.107±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型IV的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：5.518±0.2°、7.903±0.2°、 12.152±0.2°、17.338±0.2°、18.085±0.2°、18.909±0.2°、20.547±0.2°、25.955±0.2°。

所述多晶型IV为化合物I的水合物；较佳地，所述多晶型IV中，水与化合物I摩尔比为1：0.95-1.05，更佳地1：1。

所述多晶型IV的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在甲醇中的混合液，将所述混合液在室温下挥发，从而得到所述晶型IV。

在另一选例中，式I化合物的所述多晶型IV的制备方法，包括步骤：提供式 I化合物在甲醇中的混合液，在所述混合液中加入水后在室温环境中挥发，从而得到所述晶型IV。

在另一优选例中，所述混合液中，式I化合物的浓度为8～20mg/mL。

在另一优选例中，所述混合液不含固体形式的I化合物，较佳地，所述混合液为式I化合物的饱和溶液。

多晶型V

在另一优选例中，所述多晶型V的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：7.335±0.2°、8.304±0.2°、11.01±0.2°、14.733±0.2°、15.132±0.2°、19.142±0.2°、22.2±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型V的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：4.248±0.2°、7.712±0.2°、8.643±0.2°、 11.272±0.2°、16.712±0.2°、18.402±0.2°、30.318±0.2°、30.621±0.2°。

所述多晶型V为化合物I的EtOH溶剂化物；较佳地，所述多晶型V中， EtOH与化合物I摩尔比为1：0.45-0.55，较佳地2:1。

所述多晶型V的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混合液，将所述混合液在室温下挥发溶剂，从而得到所述晶型V。

另一式I化合物的所述多晶型V的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在乙醇中的混合液，在所述混合物中加入甲醇后在室温下挥发溶剂，从而得到所述晶型V。

在另一优选例中，甲醇与乙醇的比例为1：0.5-10，较佳地，1:0.5-5。

在另一优选例中，所述混合液不含固体形式的I化合物，较佳地，所述混合液为式I化合物的饱和溶液。

多晶型VI

在另一优选例中，所述多晶型VI的X-射线粉末衍射图在下述2θ值处具有特征峰：8.839±0.2°、11.326±0.2°、16.638±0.2°、17.474±0.2°、17.827±0.2°、 18.799±0.2°、21.306±0.2°。

在另一优选例中，在另一优选例中，所述多晶型VI的X-射线粉末衍射图还在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：9.918±0.2°、10.772±0.2°、 12.948±0.2°、17.11±0.2°、19.215±0.2°、21.608±0.2°、22.86±0.2°、26.908±0.2°。

所述多晶型VI为化合物I的DMF溶剂化物；较佳地，所述多晶型VI中，DMF 与化合物I摩尔比为1：0.09-0.11，更佳地，1:0.1。所述多晶型VI的制备方法，包括步骤：提供式I化合物在DMF与H

在另一优选例中，所述多晶型VI的制备方法具有一个或多个选自下组的特征：

i)所述DMF与H

ii)所述搅拌的温度为40-80℃，较佳地，50-70℃，更佳的，60-70℃；

iii)所述搅拌的时间为1-5天，较佳地，2-4天。

药物组合物和施用方法

由于本发明的多晶型物是一种高活性、高选择性的前列腺素E2受体EP4 拮抗剂。因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶型物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由EP4受体激活介导的疾病和病症。根据现有技术，本发明所述的多晶型物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌等恶性肿瘤、过敏、炎症、骨疾病、急性或慢性疼痛、或其组合。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。

其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg 体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

1.本发明首次提供了化合物I的6种单一多晶型及其制备方法，包括2种无水晶型(多晶型I和多晶型II)、3种溶剂化合物(多晶型III、多晶型V和多晶型VI)和1种水合物(多晶型IV)，且所述多晶型相比无定形具有更高的稳定性 (热稳定性、吸湿稳定性)、便于加工，更适合成药。

2.多晶型I和II为无溶剂晶型，且从TGA和DSC结果可以看出，多晶型 I和II比现有技术中的白色固体具有更好的稳定性，且多晶型I和II无团聚，易分散，适合制剂工艺过程。

3.本发明的多晶型I为化合物I的热力学稳定晶型，其热稳定性、高湿稳定性高，纯度高，溶解度好，在工业生产上具有显著的优越性。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。

分析方法与仪器

固体样品的结构和样品中含有的溶剂经

X-射线粉末衍射(XRPD)

实验所得固体样品用D8 advance粉末X射线衍射分析仪(Bruker)进行分析。该仪器配备了LynxEye检测器，射线种类为Cu Kα

偏光显微镜分析(PLM)

PLM分析采用的仪器型号为ECLIPSE LV100POL偏光显微镜(尼康，日本)。

热重分析(TGA)

热重分析仪的型号为TGA Q500(TA，美国)。将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，质量在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度。

差式扫描量热分析(DSC)

差示扫描量热分析的仪器型号为DSC Q200(TA，美国)。样品经精确称重后置于DSC扎孔样品盘中，并记录下样品的准确质量。样品以10℃/min的升温速率加热至最终温度。

动态水蒸汽吸附(DVS)法

动态水分吸脱附分析采用的仪器型号为IGA Sorp(Hidentity Isochema)。样品测量采用梯度模式，测试的相对湿度范围为0％至90％，每个梯度的湿度增量为10％。具体参数如下：

样品温度：25℃

温度稳定：0.1℃/min

流速：250mL/min

扫描：2

模型：F1

最小时间：30min

最长时间：120min

等待上限：98％

开始：吸附扫描

吸附湿度(％)：0,10,20,30,40,50,60,70,80,90；

脱附湿度(％)：80,70,60,50,40,30,20,10,0。

实施例1

无定型化合物I的制备

按照申请号为PCT/CN2018/117235的国际申请公开文本中实施例1-14相同的方法制备(S)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基) 乙基)苯甲酸，硅胶(200-300目)色谱柱纯化后，加入饱和Na

对上述白色固体进行XRPD、PLM、TGA和DSC表征。

结果如图1-3所示。从XRPD曲线(图1-初始原料曲线)和PLM可以看出，所得白色固体基本为无定型，且存在团聚现象，在制剂时不易分散。

TGA(图2)结果显示所述白色固体从室温加热至高温过程中出现两段失重(120℃前失重2.94％和120～245℃之间失重2.59％)；DSC中有多个热事件，在150℃以下就存在剧烈的放热和吸热事件。

在之后的实施例中，将所述白色固体作为制备多晶型的原料(称为初始原料)。

化合物I的晶型筛选

实施例2

将化合物I初始原料轻微碾压后，进行XRPD表征。

XRPD结果如图1所示，根据相应的XRPD曲线可知，通过碾压只能得到了结晶度很低的物质。

将化合物I初始原料加热至190℃，进行XRPD、PLM、TGA和DSC表征。

结果如图1、4-5所示。根据图1中相应的XRPD曲线可知，加热也无法得到具有高结晶度的化合物I。

实施例3

将化合物I初始原料在丙酮中打浆4小时，过滤并对所得固体进行XRPD、 PLM、TGA和DSC和DVS表征。

XRPD结果如图6示，得到具有较高结晶度的多晶型物，命名为多晶型I。

所述丙酮中制备的多晶型I的X-射线粉末衍射谱图如图6中曲线1所示，峰表如表1所示，PLM、TGA、DSC和DVS图谱如图7-9。

TGA结果显示多晶型I在230℃前失重约0.34％(图8)；DSC中有一个带肩峰的吸热峰，初始温度251.55℃，峰值为253.96；肩峰峰温为241.7℃(图8)。DVS 显示多晶型I在80％RH下吸湿<2％(图9)，且吸湿前后，样品的多晶型不变。

表1

实施例4

室温混悬搅拌筛选

在不同溶剂中，室温混悬搅拌共制备得到20个样品，结果如表2和图10所示，其中，溶剂体积比表示初始原料与溶剂的质量体积比(g/mL)，下同。

表2.室温混悬搅拌结果

从图10可知，本实验大部分晶型都为多晶型I，但在EtOH为溶剂时得到的多晶型与多晶型I不同(图11)，命名为多晶型II。

对多晶型II进行PLM、TGA和DSC表征(图12-13)。

PLM(图11)结果显示多晶型II的晶体颗粒较小，且分散性好。

TGA(图12)显示多晶型II在200℃前仅有约0.045％的失重；说明多晶型II 是一个无水晶型；

DSC(图12)中有一个吸热峰和一个放热峰，初始温度分别为252.39℃(晶型I的熔点)和151.75℃。

进一步将且从多晶型II加热至200℃后进行XRPD表征，结果如图11，可以看出，多晶型II加热至200℃后转变为多晶型I。

多晶型II的X-射线粉末衍射谱图峰表如表3所示。

表3

实施例5

50℃混悬搅拌筛选

将一定量的化合物I样品中加入如表4所示的不同溶剂制备混悬液。将混悬液于50℃搅拌打浆。过滤并对所得固体进行XRPD表征。

50℃混悬搅拌共制备得11个样品(表4)，大部分样品是多晶型I(图14)；只在EtOH为溶剂时得到新晶型，命名成多晶型III(图15)。

表4.50℃混悬搅拌结果

对多晶型III进行XRPD、PLM、TGA和DSC表征(图15-17)。

PLM(图16)结果显示多晶型III是针状晶体。

TGA(图17)显示多晶型III在200℃前有约3.236％的失重，因此多晶型III 可能是EtOH的溶剂化合物(～0.3摩尔)；

DSC(图17)图谱具有有3个初始温度(onset)分别为105.64℃、211.79和254℃的吸热峰。

从图15可知，多晶型III加热至240℃后转变成多晶型I。DSC中初始温度为 211.8℃的放热峰可能是转晶峰。

多晶型III的X-射线粉末衍射谱图峰表如表5所示。

表5

实施例6

降温结晶法筛选

将化合物I初始原料在50℃搅拌条件下溶解在溶剂中，随后，将溶液过滤(分离未溶解的固体，得到化合物I的饱和溶液)，并缓慢降至室温。所得固体样品经过滤后进行XRPD测定。

该实验共制备得到5个样品(表6)，除EtOH中降温结晶得到多晶型II外，其他样品均为多晶型I(图18)。

表6.降温结晶结果

注：*表示降至室温时固体样品较少，将样品瓶敞口挥发1小时后进行样品收集和表征。

实施例7

反溶剂沉淀法筛选

室温条件下，适量的化合物I样品溶解到一定体积的THF、MeOH、丙酮和 2-丁酮中；过滤制备得滤液。随后，在室温搅拌条件下，逐渐加入不同比例的反溶剂。所得固体过滤后进行XRPD测试。

反溶剂沉淀法共进行17个实验(表7)，共得到8个样品，且均为多晶型I(图 19)。

表7.反溶剂沉淀结果

注：/表示没有固体样品或样品太少无法进行XRPD表征。

实施例8

挥发法筛选

单一溶剂挥发：适量化合物I初始原料分别溶于表8中1-6所示溶剂制备得浓度为8～20mg/mL的溶液。将所得溶液过滤，滤液于室温下挥发，所得固体进行XRPD表征。

二元溶剂挥发：适量化合物I初始原料分别溶于表8中7-25所示溶剂制备得浓度为10mg/mL的溶液。过滤，所得滤液再分别与溶剂-2混合；随后室温环境下挥发。共采用19个溶剂体系进行二元溶剂的挥发实验，所得固体进行XRPD 表征。

表8.挥发实验结果

*

结果如表8所示，挥发法共得到25个样品，XRPD图谱如图20所示。

在THF、MeOH-THF、THF-水、MeOH、MeOH-水和MeOH-EtOH中挥发所得样品的XRPD图谱(图20)与上述已知多晶型的图谱不同。

MeOH和MeOH-水中挥发所得样品的晶型相同，命名成多晶型IV；而 MeOH-DCM中挥发所得样品是多晶型IV和多晶型I的混合。

对多晶型IV进行XRPD、TGA和DSC表征(图21-22)。

TGA谱图(图22)显示多晶型IV在200℃前有～4.83％的失重。

DSC谱图(图22)中具有两个较宽吸热峰和一个放热峰。且该晶型经加热至200℃后转变成多晶型I。

编号1实验所得多晶型IV的X-射线粉末衍射谱图如图21，峰表如表9所示。

表9

在EtOH和MeOH-EtOH中挥发所得样品是一种新晶型，命名成多晶型V。

对多晶型V进行XRPD、TGA和DSC表征。

TGA谱图(图24)显示样品在200℃前有8.64％的失重；

DSC谱图(图24)中具有3个吸热峰，初始温度分别为59.19℃、103.16℃和237.82℃。且由图23可知多晶型V加热至200℃后转成多晶型I。

编号7实验所得多晶型V的X-射线粉末衍射谱如图23，峰表如表10所示。

表10

实施例9

65℃混悬搅拌筛选

由于多晶型I的熔融峰中有一个肩峰，怀疑可能有更高熔点的晶型存在。为得到这一晶型，进行化合物I在65℃的混悬搅拌实验。

称取一定的化合物I样品，加入表11所示溶剂制备得混悬液。将所得混悬液于65℃搅拌3天。所得固体样品经过滤收集后，进行XRPD表征。

表11. 65℃混悬搅拌结果

该实验共制备得到7个样品(表11)，XRPD显示，除在DMF/水中所得样品外 (图23-24)，其余样品均为多晶型I。将DMF/水中得到的晶型命名为多晶型VI。

在DMF/H

PLM(图28)显示多晶型VI为小颗粒晶体。

TGA谱图(图29)显示样品在200℃前有1.47％的失重；

DSC谱图(图29)中具有3个吸热峰，初始温度分别为92.93℃,180.48℃和 251.80℃，此外还有一个初始温度为215.17℃的放热峰。且该晶型经加热至约 236℃后转变成多晶型I(图27)。

多晶型VI的X-射线粉末衍射谱图如图27所示，峰表如表12所示。

表12

实施例10

DSC热处理法筛选

通过DSC加热-冷却-加热循环来试图找到熔点更高的晶型。

将式I化合物多晶型I通过DSC从室温以10℃/min加热至260℃、随后从 260℃以-5℃/min冷却至-30℃，最后从-30℃以10℃/min加热至300℃，DSC谱图如图30所示。

在冷却过程中，有一个明显的放热峰存在，该放热峰的初始温度为206.8℃，应该是晶型转变所致。对DSC处理过程中3个不同的位置点进行XRPD表征。

如图31，结果显示在1、2、3位置时，样品的晶型均为多晶型I。

实施例11

多晶型I和多晶型II的转晶实验

分别在室温和50℃条件下对多晶型I和多晶型II进行混悬转晶实验(表13)。将所得固体进行XRPD表征。

搅拌1天后，所有样品都转变成多晶型I。这说明多晶型I为热力学稳定晶型。

表13.转晶实验结果

实施例12

多晶型I在25℃/92.5％RH的稳定性测定

多晶型I在25℃/92.5％相对湿度(RH)环境下放置9天。结果如图32所示， XRPD显示，多晶型I在高湿环境下可长时间保持晶型不变。这说明多晶型I在高湿环境下具有很好的稳定性。

实施例13药物组合物

化合物I多晶型I 20g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。

综上所述，本发明提供了式I化合物的多晶型I-VI。多晶型形式的化合物I 具有纯度高、稳定性高、溶解度好的特点，且制备工艺简单稳定，在工业生产中具有显著的优越性。其中多晶型I和多晶型II为无水无溶剂晶型。尤其是多晶型I为热力学稳定晶型，性质稳定、无团聚，易分散，特别适合制剂工艺过程。

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