盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法

技术领域

本发明涉及盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法，属于药物精制技术领域。

背景技术

阿考替胺最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，是世界上首个获批的针对功能性消化不良的治疗药物。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。其活性成分为盐酸阿考替胺三水合物，结构式如下：

目前，盐酸阿考替胺三水合物主要通过以下步骤制备得到：

其中，得到式II所示的盐酸阿考替胺后，用异丙醇和水的混合溶剂重结晶进行纯化，即可制备得到终产品盐酸阿考替胺三水合物。然而，采用上述重结晶溶剂，存在着收率不高的缺陷。例如，中国专利申请201310504022.7重复了该重结晶方法，结果析晶完毕后收率仅能达到82％，再次精制更进一步损失了10％的收率。而且，本发明的发明人发现，重结晶所导致的产品损耗问题在大生产过程中更为严重，若按照常规方法采用20％异丙醇水溶液加热后溶解过滤，滤液进入洁净区时容易析出大量固体，不仅造成了产品的损失，而且还会堵塞管道。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供盐酸阿考替胺的重结晶溶剂。本发明的另一目的在于提供盐酸阿考替胺的精制方法。

本发明提供了盐酸阿考替胺的重结晶溶剂，以DMF(即N,N-二甲基甲酰胺)作为良溶剂，水为不良溶剂；其中，以盐酸阿考替胺粗品的质量计，所述良溶剂的用量为5～15倍，所述不良溶剂的用量为5～15倍；所述的盐酸阿考替胺粗品为无水物或水合物。

其中，所述水合物包含但不限于一水合物、二水合物、三水合物。

进一步地，以盐酸阿考替胺粗品的质量计，所述良溶剂的用量为5倍。

进一步地，以盐酸阿考替胺粗品的质量计，所述不良溶剂的用量为5～10倍。

优选地，以盐酸阿考替胺粗品的质量计，所述不良溶剂的用量为5倍。

进一步地，当所述粗品为无水物或者非三水的水合物时，除所述重结晶溶剂以外，精制时还优选加入额外的水以形成三水合物，所述额外的水的加入量为盐酸阿考替胺粗品质量的1～5倍。优选地，所述额外的水的加入量为盐酸阿考替胺粗品质量的1倍。

本发明提供了盐酸阿考替胺的精制方法，包括以下两个步骤：

步骤a、将盐酸阿考替胺粗品加入到DMF中，DMF的质量为粗品的5～15倍，充分溶解，固液分离，收集溶液；或者，将盐酸阿考替胺粗品加入到DMF中，DMF的质量为粗品的5～15倍，并在加水的条件下，充分溶解，固液分离，收集溶液；其中，所述盐酸阿考替胺粗品为无水物或水合物；

步骤b、于加热条件下缓慢向步骤a所得溶液中加入水，水的质量为粗品质量的5～15倍，然后降温析晶，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品。

进一步地，所述盐酸阿考替胺粗品为水合物。

其中，步骤a中加入水时，有利于盐酸阿考替胺粗品形成盐酸阿考替胺三水合物；尤其当盐酸阿考替胺粗品为无水物或者非三水的水合物时，步骤a加水有利保证生成盐酸阿考替胺三水合物。且所述水的加入量不计入本发明所述的不良溶剂中。

进一步地，所述步骤a中DMF的质量为粗品的5～10倍。

优选地，所述步骤a中DMF的质量为粗品的5倍。

进一步地，所述步骤a于20～30℃充分溶解。

进一步地，所述步骤a中水的加入量为粗品质量的1～5倍。

优选地，所述步骤a中水的加入量为粗品质量的1倍。

进一步地，所述步骤b满足以下至少一项：

所述步骤b中水的质量为粗品质量的5～10倍；

优选地，步骤b中水的质量为粗品质量的5倍；

所述步骤b中的加热温度为75～85℃；

所述步骤b中的析晶是在室温条件进行；

所述步骤b中的析晶为搅拌析晶；

所述步骤b中的析晶时间为1～10小时；

优选地，所述步骤b中的析晶时间为5小时。

进一步地，所述的精制方法还包括以下丙酮打浆步骤：析晶后进行离心，所得固形物使用丙酮打浆，再次离心，减压干燥，即可。

进一步地，所述的精制方满足以下至少一项：

所述丙酮的用量为盐酸阿考替胺粗品质量的1～10倍；

优选地，所述丙酮的用量为盐酸阿考替胺粗品质量的1～5倍；

进一步优选地，所述丙酮的用量为盐酸阿考替胺粗品质量的5倍；

所述丙酮打浆的时间为5小时以下；

优选地，所述丙酮打浆的时间为0.5小时；

所述减压干燥的温度为30～35℃；

所述减压干燥的时间为1.0～2.0小时；

优选地，所述减压干燥的时间为1.2～1.5小时；

所述减压干燥的终点为盐酸阿考替胺精制品的水分含量为9.5％～10.5％。

本发明使用特定用量的DMF作为良溶剂，水为不良溶剂，对盐酸阿考替胺进行重结晶。经过放大生产表明，采用上述方案时，药物溶液于常温下进行过滤进入洁净区，不会析出固体。本发明使盐酸阿考替胺三水合物收率达到95％以上，不仅显著提高了产品收率，而且还能避免溶液过滤或进入洁净区时大量析出固体堵塞管道的问题，对放大生产操作及提高产品收率均有较好的效果。此外，本发明的精制方法加入丙酮打浆步骤时，还可以大大缩减干燥时间，进一步提高放大生产效率，并节约了时间和电力成本。

附图说明

图1为实施例1所得产品的氢谱图；

图2为实施例1所得产品的TGA图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。

实施例1

将16.83kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到84.15kg DMF中，并加入纯化水16.83kg，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水84.15kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮16.83kg打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品16.41kg，收率为97.5％，纯度为99.7％。产品的氢谱见图1，TGA图谱见图2。

实施例2

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 500.0g中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.0kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品96.7g，收率为96.7％，纯度为99.8％。

实施例3

将3.86kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 19.3kg中，并加入纯化水3.86kg，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水19.3kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮3.86g打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品3.74kg，收率为96.9％，纯度为99.9％。

实施例4

将18.04kg盐酸阿考替胺水合物的粗品加入到90.20kgDMF中，并加入纯化水18.04kg，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水90.2kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮90kg打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品17.41kg，收率为96.5％，纯度为99.7％。

实施例5

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 1.00kg中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.5kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品95.2.0g，收率为95.2％，纯度为99.6％。

实施例6

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 1.5kg中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃保温缓慢加入纯化水1.00kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品95.7g，收率为95.7％，纯度为99.7％。

实施例7

将15.13kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到75.65kg DMF中，并加入纯化水15.13kg，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水75.65kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品14.59kg，收率为96.4％，纯度为99.7％。

实施例8

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到1.5kg DMF中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.5kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品95.1g，收率为95.1％，纯度为99.8％。

实施例9

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到1.0kg DMF中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.0kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品95.3g，收率为95.3％，纯度为99.7％。

实施例10

将15.00kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到75.01kg DMF中，并加入纯化水75.00kg，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水75.05kg；降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮150.00kg打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品14.46kg，收率为96.4％，纯度为99.8％。

实验中，本申请人还发现采用本发明方法精制盐酸阿考替胺时，丙酮打浆步骤对于干燥工艺具有很大影响。如上述实施例的记载，当采用减压干燥，干燥温度为30～35℃，且干燥终点为精制品中水分含量为9.5％～10.5％时，上述实施例的干燥时间统计如下：

表1本发明实施例1～10的丙酮打浆工艺对干燥时间的影响

上表结果显示，当本发明的精制方法加入丙酮打浆步骤时，可以很大程度减少干燥时间；没有丙酮打浆步骤时的干燥时间约12～28小时不等，主要受过滤情况的影响较大，如过滤较久，充分滤掉滤液，则干燥时间较短，反之则干燥时间较长。而当加入丙酮的量为粗品质量的1～10倍进行打浆时可以将干燥时间缩短至1.2～1.5小时，且不受过滤情况的影响；尤其当丙酮的用量为粗品质量的5倍时可以缩短干燥时间至1.2小时，不仅大大减少工艺成本，而且提升了工艺效率。

对比例1 DMF用量对重结晶收率的影响

按照实施例1的方法对盐酸阿考替胺进行精制，区别只在于粗品：DMF的质量比为1:1。在此条件下，虽然药物溶液过滤和进入洁净区时不会大量析出固体，但是即便进行加热也不能使粗品完全溶解，后续过滤时会造成产品损失近30％，最终产品收率只有66.2％。

对比例2 DMF用量对重结晶收率的影响

按照实施例1的方法对盐酸阿考替胺进行精制，区别只在于粗品：DMF的质量比为1:16。此时，药物溶液在析晶过程中析出的固体有所减少，会造成产品损失近20％，最终产品收率为75.3％。

对比例3 溶剂加入顺序对重结晶收率的影响

将100g盐酸阿考替胺无水物粗品加入到DMF 500.0g与纯化水600.0g的混合溶液中，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃后自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100g打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品76.7g，收率为76.7％，纯度为99.7％。

对比例4 溶剂种类对重结晶收率的影响

将2.44kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到异丙醇12.20kg和纯化水2.44kg的混合溶液中；于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水12.21kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮2.45kg打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品1.62kg，收率为66.2％，纯度为99.6％。

对比例5 不良溶剂用量对重结晶收率的影响

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 500.0g中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水400.0g；自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品76.7g，收率为76.7％，纯度为99.5％。

对比例6 不良溶剂用量对重结晶收率的影响

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到DMF 500.0g中，并加入纯化水100.0g，于20～30℃充分溶解，滤去不溶物。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.6kg；自然降至室温，搅拌析晶5小时，过滤；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，过滤；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品79.7g，收率为79.7％，纯度为99.8％。

对比例7 步骤a添加的水量对重结晶收率的影响

将100.0g盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到500.0gDMF中，并加入纯化水600.0g，于20～30℃充分溶解，经过精滤，进入洁净区。

将精滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，保温缓慢加入纯化水1.5kg；降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮100.0g打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品85.1g，收率为85.1％，纯度为99.7％。

对比例8 采用现有方法精制盐酸阿考替胺

将17.26kg盐酸阿考替胺无水物的粗品加入到69.0L 20％异丙醇水溶液中；于75～85℃充分溶解，使用保温桶将阿考替胺溶液转移至洁净区，使用滤布进行过滤，过滤出的滤饼弃去。

将过滤后的盐酸阿考替胺溶液加热至75～85℃，自然降至室温，搅拌析晶5小时，离心；滤饼使用丙酮17.26g打浆30分钟，离心；于30～35℃减压干燥，得到盐酸阿考替胺三水合物精制品11.43kg，收率为66.2％，纯度为99.6％。

综上所述，本发明人经过大量实验才最终得到本发明的精制方法，如溶剂种类、溶剂加入方式、加入比例、精制温度、析晶方式等参数上进行了各种尝试，尤其溶剂种类的筛选上，先后研究了甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1,4～二氧六环、DMF、DMSO等，最终意料之外地发现采用特定用量的DMF和水作为溶剂能够解决本发明所要解决的技术问题。