1,4-二氮杂环辛烷化合物或其盐

技术领域

本发明涉及一种作为医药的合成中间体有用的1,4-二氮杂环辛烷化合物和其用途。

背景技术

已知在异喹啉环的6位介由磺酰基键合有二氮杂环辛烷等含氮饱和杂环的化合物具有强力的降眼压作用，作为青光眼等高眼压症的治疗药有用(专利文献1)。已知这些异喹啉-6-磺酰胺衍生物中，下述式(I)

所示的(R)-6-(2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基磺酰基)异喹啉或其盐具有特别优异的降眼压作用，作为青光眼、高眼压症的治疗药有用。专利文献1中记载了该化合物可依据以下的反应式进行制造。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4915010号公报

发明内容

然而，上述专利文献1的式(I)的化合物的制造法存在异喹啉-6-磺酰氯与二胺化合物的反应或其后的1,4-二氮杂环辛烷形成反应中的收率低，耗费制造成本，需要利用柱色谱法的纯化工序等问题，作为医药品的工业制法无法令人满意。

因此，本发明的课题在于提供一种经由新的中间体的上述式(I)所示的化合物的新的制造法。

因此，本发明人为了开发上述式(I)所示的化合物的新的制法进行了研究，结果成功地合成了具有氨基保护基的新型的1,4-二氮杂环辛烷化合物，且发现如果使用该化合物，则能够以高收率制造上述式(I)所示的化合物，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的[1]～[5]。

[1]一种通式(A)所示的1,4-二氮杂环辛烷化合物或其盐。

(式中，R

[2]一种通式(B)所示的化合物或其盐或者它们的水合物。

(式中，R

[3]一种式(11)所示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物或其盐的制造法，其特征在于，使与式(9)所示的喹啉-6-磺酰卤或其盐与式(8)所示的1,4-二氮杂环辛烷化合物或其盐反应，接着进行氨基保护基的脱离反应。

(式中，R

(式中，X

[4]一种通式(A)所示的1,4-二氮杂环辛烷化合物或其盐的制造法，其特征在于，使偶氮二甲酸酯和三苯基膦与式(6)所示的化合物反应，接着，根据需要进行氨基保护基的脱离反应。

(式中，R

(式中，R

[5]一种通式(B)所示的化合物或其盐或者它们的水合物的制造法，其特征在于，使4-氨基-1-丁醇与式(3)所示的化合物反应，接着根据需要保护氨基。

(式中，R

(式中，R

根据本发明，通式(A)所示的化合物或其盐可以由廉价的原料以高收率进行制造。

具体实施方式

通式(A)所示的1,4-二氮杂环辛烷化合物或其盐作为式(11)所示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物或其盐的制造中间体有用。

式(A)中，R

作为R

式(A)的化合物中，特别优选下述式(A1)所示的立体异构体。

(式中，R

这里，作为R

另外，通式(B)所示的化合物或其盐或者它们的水合物作为上述式(A)的化合物或其盐的制造中间体有用。

式(B)中，R

式(B)的化合物中，特别优选下述式(B1)所示的立体异构体。

(式中，R

如果从起始原料示出本发明的制造方法，则可由以下的反应式表示。

(式中，R

以下，对每个反应工序进行说明。

(1)制造化合物(9)的工序

化合物(9)可以使用市售品的6-氨基异喹啉(13)或6-溴异喹啉(12)制造。由化合物(12)合成化合物(9)可以使用公知的方法。

(2)由化合物(1)制造化合物(2)的工序

作为化合物(1)，优选使用(R)-2-氨基-1-丙醇。作为用于化合物(1)的氨基保护的试剂，如上所述，优选硝基苯磺酰氯等硝基苯磺酰卤。

该反应优选在吡啶等芳香族胺、三乙胺、二甲基苯胺、二异丙基乙基胺等叔胺的存在下进行。这些胺的使用量相对于化合物(1)1摩尔，优选1～5倍摩尔，更优选1～3倍摩尔。作为反应溶剂，优选使用四氢呋喃、二乙醚、二

(3)由化合物(2)制造化合物(3)的工序

作为与化合物(2)反应的R

化合物(2)与取代磺酰卤的反应优选例如在吡啶等芳香族胺，三乙胺、二甲基苯胺等叔胺的存在下进行。这些胺的使用量相对于化合物(2)1摩尔，优选1～5倍摩尔，更优选1～3倍摩尔。作为该反应的溶剂，优选使用四氢呋喃、二乙醚、二

化合物(2)与亚硫酰氯这样的亚硫酰卤的反应优选在甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂，吡啶等芳香族胺的存在下在60～80℃进行3～24小时。

(4)由化合物(3)制造化合物(5)的工序

可以通过使4-氨基-1-丁醇(4)与化合物(3)反应而制造化合物(5)。该反应优选在碱的存在下进行。作为碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠等碳酸碱金属盐，氢氧化钾、氢氧化钠等氢氧化碱金属。碱的使用量相对于化合物(3)1摩尔，优选1～10倍摩尔，更优选1～5倍摩尔。作为反应溶剂，优选使用乙腈等极性溶剂等。反应只要在10℃～150℃进行1小时～12小时即可。化合物(5)也可以以水合物的形态分离。

(5)由化合物(5)制造化合物(6)的工序

可以通过保护化合物(5)的氨基而得到化合物(6)。作为用于化合物(5)的氨基保护的化合物，可使用与上述R

(6)由化合物(6)制造化合物(7)的工序

将化合物(6)环化而制造化合物(7)的方法优选利用光延反应。即，通过使偶氮二甲酸酯和三苯基膦与化合物(6)反应，可得到化合物(7)。

作为偶氮二甲酸酯，可举出偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯等偶氮二甲酸烷基酯。偶氮二甲酸酯的使用量相对于化合物(6)1摩尔，优选1～5倍摩尔，更优选1～3倍摩尔。三苯基膦的使用量相对于化合物(6)1摩尔，优选1～5倍摩尔，更优选1～3倍摩尔。反应只要在四氢呋喃等醚系溶剂，甲苯等芳香族烃系溶剂等溶剂中在0～100℃进行1～12小时即可。

(7)由化合物(7)制造化合物(8)的工序

通过使化合物(7)的氨基保护基R

根据R

(8)使化合物(9)与化合物(8)反应而制造化合物(10)的工序

通过使异喹啉-6-磺酰卤或其酸加成盐(9)与化合物(8)反应，可得到化合物(10)。该反应优选在吡啶等芳香族胺，三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等胺的存在下进行。这些叔胺的使用量相对于化合物(8)1摩尔，优选1～5倍摩尔，更优选1～3倍摩尔。反应可以在乙腈、二甲基甲酰胺等极性溶剂，甲苯等芳香族烃系溶剂中进行。作为反应条件，只要在0℃～100℃进行1小时～5小时即可。

(9)由化合物(10)制造化合物(11)的工序

将化合物(10)的氨基保护基(R

化合物(11)优选以盐酸盐、硫酸盐等酸加成盐的形式分离，从用作医药品的方面考虑，特别优选以盐酸盐的形式分离。为了以酸加成盐的形式分离，优选向有机溶剂中添加盐酸等酸而制成酸加成盐。例如，如果以化合物(11)的盐酸盐的形式分离，则可高效地得到化合物(11)盐酸盐。

根据本发明方法，能够工业上有利地得到作为医药有用的化合物(11)或其酸加成盐。

[实施例]

接着，举出实施例进一步详细地对本发明进行说明。

(实施例1)

(1)步骤1、2

将(R)-2-氨基-1-丙醇(3.82g)溶解于THF(150mL)，在0℃加入三乙胺(7.08mL)和2-硝基苯磺酰氯(11.2g)，在室温下搅拌2小时。通过TLC确认原料消失后，加入蒸馏水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和盐水清洗有机层，利用无水硫酸钠进行干燥。进行过滤，对滤液进行减压浓缩，以白色固体的形式得到(R)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(13.4g)。向其中加入THF(150mL)，使其溶解后，在0℃加入三乙胺(7.08mL)和甲磺酰氯(3.93mL)，在室温下搅拌2小时。通过TLC确认原料消失后，加入蒸馏水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和盐水清洗有机层，利用无水硫酸钠进行干燥。进行过滤，对滤液进行减压浓缩，利用正己烷/乙酸乙酯＝8/1清洗得到的固体，以白色固体的形式得到(R)-N-(1-甲磺酰氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(14.9g，收率86％)。

2；

3；

(2)步骤3、4

将4-氨基-1-丁醇(636mg)、碳酸钾(2.45g)悬浮于乙腈(8mL)中，在70℃下搅拌。用60分钟向其中滴加溶解于乙腈(30mL)的(R)-N-(1-甲磺酰氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(2.00g)。在相同温度下将反应液进一步搅拌2小时后，通过TLC确认原料消失，冷却至室温。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥，进行过滤。接着对滤液进行减压浓缩，得到作为粗产物的(R)-N-[2-(4-羟基-丁基氨基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺酰胺(2.14g)。向其中加入二氯甲烷(40mL)，冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.822mL)、二碳酸二叔丁酯(1.28g)，在室温下搅拌2小时。通过TLC确认原料消失后，加入在0℃下冷却的1N盐酸，清洗有机层。接着利用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，利用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤。接着对滤液进行减压浓缩，得到4-羟基丁基-2-(2-硝基苯基磺酰胺)丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯(2.33g，收率91％)。

4；

5；

(3)步骤5

在氮气流下，将4-羟基丁基-2-(2-硝基苯基磺酰胺)丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯(2.33g)、三苯基膦(2.12g)溶解于四氢呋喃(20mL)，在0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.60mL)。在室温下搅拌反应液2小时，通过TLC确认原料消失，进行减压浓缩。利用己烷清洗得到的残渣，接着加入醚。除去析出物后，对滤液进行浓缩，得到作为粗产物的橙色油状物的3-甲基-4-(2-硝基苯基磺酰基)-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(4.3g)。

6；

(4)步骤6

将3-甲基-4-(2-硝基苯基磺酰基)-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(4.3g)溶解于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(4.0g)。在室温下向其中加入苯硫酚(1.2mL)，在50℃搅拌1小时。通过TLC确认原料消失后，过滤不溶物，对滤液进行减压浓缩。向残渣加入2N盐酸，使pH值为3。利用乙酸乙酯清洗，利用碳酸钾将水层调整至pH值9附近，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥，进行过滤。接着对滤液进行减压浓缩，得到黄色油状物的3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(758mg，两工序的收率为61％)

7；

(5)步骤7

使3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(1.09g)和三乙胺(1.32mL)溶解于乙腈(20mL)，在冰水冷却下加入6-氯磺酰基异喹啉盐酸盐(1.26g)，在冰水冷却下搅拌2小时。通过TLC确认原料消失后，进行减压浓缩，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和盐水清洗有机层，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行过滤。对滤液进行减压浓缩，以黄色油状物的形式得到4-(异喹啉-6-基磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.08g)。

8；

(7)步骤8

使4-(异喹啉-6-基磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.08g)溶解于乙酸乙酯(8mL)，在室温下加入4M盐酸/1,4-二

9；

(8)步骤9

使(R)-6-(2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基磺酰基)异喹啉(0.69g)溶解于乙酸乙酯(5mL)，在室温下加入1M盐酸/二乙醚(2.0mL)，搅拌20小时。一边利用乙酸乙酯清洗沉淀物一边进行过滤，由此，以白色固体的形式得到(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐(0.7g，收率91％)。

10；

(实施例2)

(1)步骤1

使(R)-2-氨基-1-丙醇(20.0g)溶解于四氢呋喃(800mL)，加入三乙胺(26.9g)，冷却至0℃。加入2-硝基苯磺酰氯(59.0g)。在25℃搅拌3小时。

反应结束后，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用盐水清洗有机层，利用硫酸钠进行干燥，进行浓缩，得到(R)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(72.1g)。

NMR谱图数据与实施例1相同。

(2)步骤2

使(R)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(17.3g)溶解于四氢呋喃(40mL)，加入亚硫酰氯(27.7g)，在60℃搅拌5小时。

反应结束后，恢复至室温，加入甲苯，进行浓缩。向残渣加入甲苯，对析出物进行过滤，得到(R)-N-(2-氯-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(10.4g)。

11；

MS m/z::229[M+H]

熔点：90℃

IR：3304、3281、1540、1426、1357、1339、1163、748、601、562(cm

(3)步骤3

使4-氨基-1-丁醇(5.1g)溶解于乙腈(40mL)，加入碳酸钾(14.9g)，加热至70℃。滴加(R)-N-(2-氯-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(10.0g)的乙腈(70mL)溶液。滴加后在70℃搅拌2小时。

反应结束后，恢复至室温，加入水，利用乙腈进行萃取。对有机层进行浓缩，向得到的残渣加入乙酸乙酯，过滤取出析出的黄色固体，得到(R)-N-[2-(4-羟基-丁基氨基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺酰胺一水合物(7.8g)。

12；

MS m/z:332[M+H]

熔点：58℃(分解)

IR：3331、1533、1371、1172、1156、908、855、655(cm

(4)步骤4～9

步骤4

使(R)-N-[2-(4-羟基-丁基氨基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺酰胺一水合物(100g)溶解于甲醇(570mL)，滴加三乙胺(41.5g)、二碳酸二叔丁酯(89.6g)的甲醇(75mL)溶液，在15℃搅拌1小时。

反应结束后，进行浓缩，加入水，利用甲苯进行萃取。利用10％盐水清洗有机层，进行浓缩。将得到的4-羟基丁基-2-(2-硝基苯基磺酰胺)丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(372g)继续用于以下的反应。

NMR谱图数据与实施例1相同。

步骤5

向4-羟基丁基-2-(2-硝基苯基磺酰胺)丙基氨基甲酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(372g)加入使三苯基膦(179g)溶解于甲苯而成的液体。将该液体滴加于偶氮二甲酸二异丙酯(84.4g)的甲苯(550mL)溶液。滴加结束后在0℃搅拌15小时，对析出物进行过滤。对滤液进行浓缩。将得到的3-甲基-4-(2-硝基苯基磺酰基)-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(1235g)用于以下的反应。

NMR谱图数据与实施例1相同。

步骤6

使十二烷硫醇(83.9g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(800mL)，加入氢氧化锂一水合物(47.9g)。向其中滴加3-甲基-4-(2-硝基苯基磺酰基)-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(1235g)。滴加结束后在25℃搅拌1小时。

反应结束后，利用水进行清洗。向有机层加入1N盐酸，利用水进行萃取。向水层加入碳酸钾，利用甲苯进行萃取，对有机层进行浓缩。将得到的3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(195g)用于以下的反应。

NMR谱图数据与实施例1相同。

步骤7

向3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(174g)加入三乙胺(31.7g)、4-二甲基氨基吡啶(0.2g)、甲苯(510mL)、N,N-二甲基甲酰胺(350mL)，冷却至0℃。加入6-氯磺酰基异喹啉盐酸盐(41.3g)，在0℃搅拌2小时。

反应结束后，利用水进行清洗。将得到的4-(异喹啉-6-基磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(827g)用于以下的反应。

NMR谱图数据与实施例1相同。

步骤8

向4-(异喹啉-6-基磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯的甲苯溶液(825g)加入10％硫酸(600g)，在20℃搅拌15小时。

反应结束后，进行分液，向水层加入10％氢氧化钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。将得到的(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基)磺酰基)异喹啉的乙酸乙酯溶液(824g)用于以下的反应。

NMR谱图数据与实施例1相同。

步骤9

向(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基)磺酰基)异喹啉的乙酸乙酯溶液(812g)加入甲醇(360mL)，冷却至5℃。向其中滴加35％盐酸(9.3g)的甲醇(30mL)溶液，在2℃搅拌20小时。过滤取出析出的黄白色固体，得到(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐(26.7g)。

NMR谱图数据与实施例1相同。

(实施例3)

使4-(异喹啉-6-基磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(0.100g)溶解于乙酸乙酯(1.5mL)和甲醇(3.0mL)，在室温下加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(0.6mL)。在室温下搅拌3天后，加入乙酸乙酯，使固体析出。一边利用乙酸乙酯清洗沉淀物一边进行过滤，以白色固体的形式得到(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮杂环辛烷-1-基)磺酰基)异喹啉二盐酸盐(0.092g收率99％)。

13；