一种琥珀酸索非那新的合成工艺

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸索非那新的合成工艺。

背景技术

琥珀酸索非那新(solifenacin succinate)，化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。

EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合，然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠作碱催化下进行酯交换反应合成索非那新；该反应甲苯中回流进行，并通过共沸蒸馏产生的乙醇。W02008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与氯甲酸乙酯缩合，然后与(R)-3-奎宁环醇酯交换反应合成索非那新，只是换成叔丁醇钾催化而已，也是甲苯回流共沸带走乙醇，实验中不难发现，这两种方式进行的酯交换反应转化率差收率低，而且操作过于繁琐，能耗高，难以用于工业化生产。US2009/0099365也报道用NaH为碱、DMF为溶剂进行酯交换，其转化率也没有提高。该类的酯交换反应转化率低与其缩合生成的副产物乙醇有关；乙醇尤其在强喊作用下，比如氢化钠的存在下，乙醇能形成乙醇钠，同样具备较强的亲核能力，使产物又回到了起始原料。

而在CN102875544中，是由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氡异喹啉将氨基甲酰氯化，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯与(R)-3-奎宁环醇金属盐反应生成索非那新碱，再将索非那新碱合成琥珀酸索非那新，该反应虽然避免了酯交换反应转化率低的问题，但制备索非那新碱操作繁杂且制备得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯不稳定。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种琥珀酸索非那新的合成工艺，避免了酯交换反应转化率低的问题，同时简化了操作，提高琥珀酸索非那新的收率，可以较好地用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案是：它包含如下步骤：

步骤一、先将(R)-3-奎宁环醇(B)与反应物质生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)；

步骤二、再由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)与氯甲-(R)-3-奎宁环酯(C)反应生成索非那新(D)；

步骤三、再将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新。

所述步骤一中生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)的具体步骤为:将(R)-3-奎宁环醇(B)加入到溶剂中，待其溶解后，将反应物质在冰水浴下滴加到上述体系中，滴加完成后撒去冰水浴，室温反应16h，浓缩得氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)。

所述步骤二中将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)和缚酸剂加入到反应溶剂中，在冰浴下，滴加入用反应溶剂溶解稀释后的氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)溶液，加完后搅拌3~10min，撤去冰水浴，继续搅拌反应，浓得缩索非那新(D)粗品，再用后处理溶剂溶解，洗涤有机相，浓缩得缩索非那新(D)。

所述步骤三中将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新的具体步骤为:将索非那新(D)加入到乙酸乙酯中，再加入无水乙醇和琥珀酸，加热至回流，回流反应后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新。

所述步骤一中反应物质为光气、双光气、三光气中的一种；本发明反应物质优选双光气。

所述步骤一中溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种；本发明溶剂优选乙腈。

所述步骤二中缚酸剂为吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶中的一种；本发明缚酸剂优选三乙胺。

所述步骤二中反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种；本发明反应溶剂优选二氯甲烷。

所述步骤二中后处理溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种；本发明后处理溶剂优选二氯甲烷。

本发明的工作原理：先将(R)-3-奎宁环醇(B)与反应物质生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)；再由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)与氯甲-(R)-3-奎宁环酯(C)反应生成索非那新(D)，再将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新；说明了参加反应的各物质的名称和反应过程，包括反应溶剂、溶液滴加顺序等，但是没有限定各种物质与溶剂的用量；理论上，只要上述各种物质不为0，反应都可以进行，并且可以生成目标产物琥珀酸索非那新；根据反应的化学式中各物质的量的比例，以及化学反应中的常规设计，可以较好的限定出各物质的用量；即使不用给出各物质具体的比例，仍然可以较好的实施。

采用上述技术方案后，本发明有益效果为：合成工艺中不仅避免直接用酯交换反应导致转化率低的，同时也减少因缩合过程中生成亲核中间产物导致可逆反应的发生的概率，极大促进了反应，从而提高琥珀酸索非那新的收率，而且反应条件温和，操作简单，减少了操作工序，适合规模化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明中琥珀酸索非那新的结构示意图；

图2是现有技术EP0801067中酯交换合成路线的示意图；

图3是现有技术CN102875544中合成路线的示意图；

图4是本发明中实施例1的反应式示意图；

图5是本发明中实施例2的反应式示意图。

具体实施方式

实施例1

参看图4所示，本具体实施方式采用的技术方案是：

1.先将10.0g(R)-3-奎宁环醇加入到800.0ml乙腈中，待其溶解后，将20.0g双光气在冰水浴下滴加到上述体系中，滴加完成后撒去冰水浴，室温反应16h，浓缩得13.4g氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯。

2.将11.3g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和8.2g三乙胺加入到100.0ml二氯甲烷中，在冰浴下，滴加入用60.0ml二氯甲烷稀释后的13.4g氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯溶液，加完后搅拌3~10min，撤去冰水浴，继续搅拌反应，浓得缩索非那新粗品，再用100.0ml二氯甲烷溶解，水洗涤有机相，浓缩得17.6g缩索非那新。

3.将17.6g索非那新油状物加入到20.0mL乙酸乙酯中，再加入10.0mL无水乙醇和5.8g琥珀酸，加热至回流，回流1h后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新16.4g，以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉计，总收率为63.0%，纯度HPLC：99%。

实施例2

参看图5所示，本具体实施方式采用的技术方案是：

1.先将10.0g(R)-3-奎宁环醇加入到600.0mlTHF中，待其溶解后，将20.0g双光气在冰水浴下滴加到上述体系中，滴加完成后撒去冰水浴，室温反应16h，浓缩得13.8g氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯。

2.将11.3g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和6.4g吡啶加入到100.0ml二氯甲烷中，在冰浴下，滴加入用62.0ml二氯甲烷稀释后的13.8g氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯溶液，加完后搅拌3~10min，撤去冰水浴，继续搅拌反应，浓得缩索非那新粗品，再用100.0ml二氯甲烷溶解，水洗涤有机相，浓缩得18.0g索非那新。

3.将18.0g索非那新油状物加入到23.0mL乙酸乙酯中，再加入18.0mL无水乙醇和9.2g琥珀酸，加热至回流，回流1h后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索非那新16.7g，以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉计，总产率为61%，HPLC测定纯度大于99%。

在实施例1与实施例2中，各反应物质和溶剂的用量和参数(如反应时间、搅拌时间等)仅为本实施例较佳的用量和参数值，但是上述具体值并不是对本发明的限定，理论上，只要上述各种物质不为0，反应就可以进行，并且可以生成目标产物琥珀酸索非那新；本发明的方案中，所用不同的缩合溶剂有影响，所用的不同缚酸剂有影响，根据生产环境和其他因素的改变，其用量和参数值亦可以在一定的范围内调整，按照化学反应中的常规设计，可以较好的限定出各物质的用量。

实施例3

参看图4所示，与实施例1的不同点在于：替换其中的反应溶剂进行实验，每一次均改变其中的一个溶剂组分。

1将(R)-3-奎宁环醇加入到溶剂与双光气生成得氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯的反应溶剂分别采用乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷，得到的氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯，最终制备得到琥珀酸索非那新的总收率分别为乙腈(63%)、四氢呋喃(61%)、二氧六环(47%)、二氯甲烷(29%)。

2 (R)-3-奎宁环醇溶于乙腈中分别与光气、双光气或三光气反应生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯，最终制备得到琥珀酸索非那新的总收率都约为60%。

3用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯合成索非那新中采用吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶作碱，用四氢呋喃作溶剂；最终制备的琥珀酸索非那新的总收率都约为60%

根据上述的各组分的筛选，不同组分的组合对合成的琥珀酸索非那新收率都有一定的影响，通过实验各组分的结果对比，由(R)-3-奎宁环醇溶于乙腈中，再加双光气合成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯；再用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和(R)-3-奎宁环醇合成索非那新，碱用三乙胺、反应和后处理溶剂用二氯甲烷；最后索非那新与琥珀酸成盐。这样的组分配合，可以最大限度的促进了反应，从而提高琥珀酸索非那新的收率，适合规模化生产；如上所述，可较好的实施本发明。

在目前已有的琥珀酸索非那新的制合成工艺中，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合，再与(R)-3-奎宁环醇在强碱的催化下发生酯交换得索非那新，都会存在碱与乙醇成醇钠导致反应逆向进行，从而降低转化率。而用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯与(R)-3-奎宁环醇金属盐反应生成索非那新碱，但制备索非那新碱操作繁杂，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯不稳定。为了增加转化率和提高反应收率，使得操作简单。最好避免酯交换过程中生成亲核试剂，本发明提出的技术方案中，由(R)-3-奎宁环醇(B)与双光气生成氯甲酸-(R)-3-奎宁环酯(C)，该反应操作简单，再由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(A)与氯甲-(R)-3-奎宁环酯(C)缩合反应生成索非那新(D)，该反应转化率高，再将索非那新(D)制成琥珀酸索非那新，避免了酯交换反应中逆反应的发生，促进了反应，提高了转化率，反应过程温和，同时简化了操作，适合规模化生产。

采用上述技术方案后，本发明有益效果为：合成工艺中不仅避免直接用酯交换反应导致转化率低的问题，同时也减少因缩合过程中生成亲核中间产物导致可逆反应的发生的概率，极大促进了反应，从而提高琥珀酸索非那新的收率，而且反应条件温和，操作简单，减少了操作工序，适合规模化生产。

以上所述，仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其它修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。