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新型组合物

文献发布时间：2023-06-19 12:14:58

技术领域

本发明涉及达托霉素的水溶液组合物，特别是含有高浓度盐的水溶液组合物。

背景技术

达托霉素是源自玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)的发酵的环状脂肽抗菌剂，并且作为用于人类的抗菌剂以

冻干的达托霉素在使用前短时间内进行复溶，因为在目前可用的制剂中，一旦复溶，达托霉素将经由尤其是水解而降解。在静脉内注射或静脉内输注之前需要将达托霉素的冻干制剂复溶是给药过程中的相当复杂的事情。因此，非常期望开发达托霉素的稳定液体组合物，从而潜在地导致给药的显著简化，以及由于降低了复溶和输注用溶液的制备的复杂过程期间的错误可能性而提高递送的安全性。

达托霉素的液体制剂必须满足许多标准才能获批用于人类，包括：

·良好的物理稳定性(即，在贮存和使用期间聚集最少且无凝胶形成)

·良好的化学稳定性(即杂质水平在规定的限度内)

·注射部位反应最小或无反应(例如注射时疼痛、注射部位变红)

·可接受的安全性。

本发明的目的是提供达托霉素的液体制剂，特别是提供例如50mg/ml等高强度的达托霉素的液体制剂，所述液体制剂具有良好的物理和化学稳定性，并且适合于任选地在稀释后在人类中静脉内使用。

特别地，本发明的目的是提供适合于静脉内递送(作为静脉内注射剂或静脉内输注剂)的达托霉素(例如50mg/ml)的稳定液体制剂。

WO2011/035108A1和WO2011/062676A1(二者均为EAGLE PHARMACEUTICALS,INC.)公开了据称具有长期贮存稳定性的含有达托霉素的组合物。

WO2018/073269A1(XELLIA PHARMACEUTICALS APS)公开了包含达托霉素、一种或多种极性质子溶剂、及其混合物的制剂。

US2002/0111311A1(GOVARDHAN等人)公开了制备结晶形式的达托霉素的方法。

发明内容

因此，根据本发明，提供了一种水溶液组合物，其pH在6.0至8.0范围内，其包含：

-达托霉素或其类似物、或者其盐；

-二价金属阳离子；和

-一种或多种盐，所述盐不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐或缓冲剂盐，总浓度为300mM以上。

具体实施方式

本文描述的是含有高浓度盐的、达托霉素和二价阳离子的稳定水溶液组合物。

达托霉素是一种环状脂肽抗菌剂，化学名称为N-癸酰基-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-天冬氨酰基-L-苏氨酰甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-天冬氨酰甘氨酰基-D-丝氨酰基-苏-3-甲基-L-谷氨酰基-3-邻氨基苯甲酰基-L-丙氨酸-ε1-内酯。达托霉素也已知为LY 146032，并且是玫瑰孢链霉菌的因子A-21978C

达托霉素的经验式为C

达托霉素的类似物包括A-21978C

达托霉素及其类似物的盐可以用合适的抗衡离子来形成，所述抗衡离子包括但不限于钠、钾、镁、钙、锰和锌。

包含较高浓度的达托霉素的组合物是特别令人感兴趣的。由于肽分子之间的分子相互作用的速率增加，因此以较高的浓度配制水性肽治疗剂具有挑战性。增加的分子相互作用会导致更高的聚集速率、纤丝(fibril)形成以及由于分子间相互作用而导致的其它降解途径。

在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度为＞25mg/ml，例如≥27mg/ml，≥30mg/ml，≥35mg/ml，≥40mg/ml，≥45mg/ml或≥50mg/ml。在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度高达100mg/ml，例如高达60mg/ml，例如为30-100mg/ml，例如30-60mg/ml，例如35-60mg/ml，例如40-60mg/ml，例如45-55mg/ml。在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度为约50mg/ml。

如本文所用，术语“水溶液组合物”是指在水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水中的溶液组合物。

本发明的组合物以至少65％(w/v)，例如至少70％(w/v)、至少75％(w/v)、至少80％(w/v)、至少85％(w/v)或至少90％(w/v)的量包含水。

在一个实施方案中，组合物溶剂包含(基于体积)至少80％的水，例如至少85％的水、至少90％的水、至少95％的水或至少99％的水。在一个实施方案中，溶剂为水，即组合物中存在的唯一溶剂是水。

本发明人发现，调整某些组合物参数和向组合物中添加某些添加剂可以提供具有改善的化学和/或物理稳定性的浓缩的(concentrated)达托霉素组合物。

首先，本发明人发现在某些达托霉素组合物中，二价金属离子的存在可以提高达托霉素的稳定性。从实施例1中可以看出，氯化钙和氯化镁两者均提高了达托霉素的稳定性，其中氯化钙显示最大的效果。

在一个实施方案中，二价金属阳离子选自钙离子、镁离子、锰离子和锌离子。在一个实施方案中，二价金属阳离子为钙离子。在另一个实施方案中，二价金属阳离子为镁离子。

通常将二价金属阳离子以盐的形式，例如作为氯化物盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐或硫酸盐添加至组合物中。二价金属阳离子也可以作为氢氧化物添加至组合物中。

在一个实施方案中，组合物中二价金属阳离子的浓度为10-150mM，例如20-130mM、30-120mM、40-100mM、40-80mM或50-70mM。

其次，本发明人已经发现，在某些达托霉素组合物中，pH的优化可以提高达托霉素的稳定性。因此，组合物的pH在6.0和8.0之间。从实施例1可以看出，对于所测试的组合物，在钙离子的存在下，达托霉素的最佳pH为约6.0-7.0，并且因此可以为约6.0。在一些情况下，最佳pH可以为约7.0，参见实施例2。在合适的实施方案中，组合物的pH在6.5至7.5的范围内，例如6.8至7.2，例如6.9至7.1，例如约7.0。本文中对“pH”的所有提及是指在25℃下评估的组合物的pH。

第三，本发明人已经发现，在某些达托霉素组合物中，高浓度盐的存在可以提高达托霉素的稳定性。从实施例2和3可以看出，与氯化钠浓度为150mM或不含添加的氯化钠的组合物相比，使用高浓度的氯化钠、甚至高达2000mM的氯化钠提高了组合物的化学稳定性。较高的稳定性与使用的较高浓度的氯化钠有关。

因此，本发明的组合物以超过300mM的总浓度包含一种或多种盐，所述盐不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐或缓冲剂盐。例如，一种或多种盐的总浓度通常可以为350mM以上，例如400mM以上，例如500mM以上，例如600mM以上，例如700mM以上，例如800mM以上，例如900mM以上，例如1000mM以上，例如1500mM以上。一种或多种盐的总浓度通常可以为3000mM以下，例如2500mM以下，例如500-3000mM，例如500-2500mM，例如1000-2500mM，例如1500-2500mM，例如约2000mM。在计算不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐或缓冲剂盐的一种或多种盐的浓度时，不计入达托霉素和任何抗衡离子的浓度。

适当地，不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐或缓冲剂盐的一种或多种盐选自药学上可接受的盐，例如无机盐，例如第1族金属卤化物(尤其是氯化物)、第1族金属硫酸盐、第1族金属硝酸盐和铵盐(例如卤化物)。盐可以是具有无机阳离子或有机阴离子的盐(例如弱酸的盐，例如乳酸盐(例如乳酸钠)或者例如乙酸盐、琥珀酸盐或富马酸盐(例如这些酸的钠盐)。适当地，该盐是无机阳离子和无机阳离子的盐。合适的金属盐包括第1族金属，例如钠和钾，特别是钠。合适的卤化物包括氯化物。最优选的盐是氯化钠。

二价金属阳离子盐是二价金属阳离子与相应阴离子的盐。

适当地，不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐或缓冲剂盐的一种或多种盐不是两性离子(即不包含带正电荷的离子和带负电荷的离子两者)。

不是二价金属阳离子盐或缓冲剂盐的一种或多种盐也不是氨基酸盐。术语氨基酸盐包括包含相等数量(例如一个)的带正电荷的离子和带负电荷的离子(对于该情况，不一定需要抗衡离子)的氨基酸，以及包含比带负电荷的离子更多的带正电荷的离子(或反之亦然)并且因此需要抗衡离子的氨基酸。术语氨基酸盐包括所有20种天然蛋白质氨基酸(natural proteinogenic amino acid)及其与抗衡离子形成的盐。

不是二价金属阳离子盐或氨基酸盐的一种或多种盐也不是缓冲剂盐。缓冲剂盐是缓冲剂的盐。缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pK

在一个实施方案中，组合物包含单一的此类盐。在一个实施方案中，组合物包含两种此类盐。

本发明人还发现，在某些达托霉素组合物中，缓冲剂的存在在一些情况下可以在相对低的浓度下被容许，但在较高浓度下对达托霉素的稳定性具有不利影响。因此，实施例1和4显示，某些缓冲剂(例如磷酸盐和ADA)在50mM的浓度下对达托霉素的化学稳定性具有不利影响，但某些缓冲剂在20mM的浓度下是可容许的。实施例4显示组氨酸缓冲剂在10mM以上的浓度下会损害制剂的稳定性。实施例4还显示ADA缓冲剂即使在20mM下也会导致不稳定。因此，应适当地尽可能地限制组合物中缓冲剂的浓度或者避免缓冲剂。

在不希望被理论所束缚的情况下，认为达托霉素在以本文所述的浓度和pH范围配制时，本身是相对良好的缓冲剂。达托霉素的这种自缓冲能力意味着向组合物中添加缓冲剂对于确保充分的缓冲能力不是必需的。应当注意，本发明的组合物中缓冲剂的“总浓度”不包括组合物中的达托霉素的浓度。然而，当计算水溶液组合物中的缓冲剂的浓度时，具有缓冲能力的达托霉素的盐形式中的任何抗衡离子应包括在缓冲剂的总浓度中。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM。

在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。

在一个实施方案中，存在至少一种缓冲剂并且组合物中缓冲剂的总浓度为≤5mM，例如≤4mM、≤3mM、≤2mM、≤1mM、≤0.5mM、≤0.4mM、≤0.3mM、≤0.2mM或≤0.1mM。

在其它实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度为0.1-25mM，例如0.2-20mM，例如0.5-20mM，例如5-20mM，例如5-10mM。

在一个实施方案中，组合物基本上不含缓冲剂。如本文所用，“基本上不含”意指水溶液组合物中缓冲剂的总浓度小于0.1mM。重申一下，在考虑溶液组合物中缓冲剂的浓度时，应排除达托霉素本身的任何缓冲能力。在一个实施方案中，组合物不包含缓冲剂。

存在的缓冲剂在组合物的pH下将具有缓冲能力。

组合物的pH在6.0至8.0的范围内，并且在一个实施方案中，组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pK

基本上不含缓冲剂的组合物适当地基本上不含具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pK

缓冲剂通常包含pK

在一个实施方案中，组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pK

在一个实施方案中，组合物包含单一缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含两种缓冲剂。

在一个实施方案中，组合物包含具有单一可离子化基团的缓冲剂。在一个实施方案中，组合物不包含两性离子物质。

如果添加酸，则水溶液的pH降低，并且如果添加碱，则水溶液的pH升高。在给定的温度和大气压下，添加酸时pH降低的幅度或添加碱时pH升高的幅度取决于(1)添加的酸或碱的量，(2)水溶液的起始pH(即添加酸或碱之前)和(3)缓冲剂的存在。因此，(1)从给定的pH开始，添加较大量的酸或碱将导致较大幅度的pH变化，(2)添加给定量的酸或碱将导致在中性pH(即pH7.0)下的最大pH变化，并且随着起始pH远离pH7.0，pH变化的幅度将减小，和(3)从给定的pH开始，在存在缓冲剂的情况下，pH变化的幅度将小于不存在缓冲剂的情况。因此，如果将酸或碱添加至溶液中，缓冲剂具有减小pH变化的能力。

当添加强酸或强碱导致溶液中的酸或碱增加0.1mM时，与不包含缓冲剂的相同溶液相比，如果一种物质能够将溶液的pH变化的幅度降低至75％、优选50％、最优选降低至25％，则该物质适当地被视为缓冲剂。

相反地，当添加强酸或强碱导致溶液中的酸或碱增加0.1mM时，与不包含该物质的相同溶液相比，如果一种物质不能将溶液的pH变化的幅度降低至75％、优选50％、最优选降低至25％，则该物质适当地不被视为缓冲剂。

在一个实施方案中，缓冲剂是氨基酸。在另一个实施方案中，缓冲剂不是氨基酸。

在一个实施方案中，组合物包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂选自由以下组成的组：马来酸盐、亚硫酸盐、阿斯巴甜、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、2-[(2-氨基-2-氧乙基)-(羧甲基)氨基]乙酸(ADA)、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甘氨酸、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、柠檬酸盐、及其盐、及其组合。此类缓冲剂包含pK

在一个实施方案中，缓冲剂选自由马来酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和柠檬酸盐组成的组，特别是乙酸盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)和柠檬酸盐，尤其是磷酸盐。

应当注意，所有对“pK

向组合物中添加一种或多种稳定剂可以提供进一步的稳定性益处。稳定剂将以稳定的量使用。

在某些pH范围内，稳定剂或本文实际记载的任何其它添加剂(包括螯合剂、两亲性物质等)例如在pH范围为6.0-8.0的组合物中可以具有缓冲能力，稳定剂或添加剂可以具有至少一个可离子化基团，所述可离子化基团的pK

在一个实施方案中，稳定剂选自氨基酸，特别是天然氨基酸，例如α-氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸选自由甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成的组，并且特别地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸组成的组，例如选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸组成的组。适当地，氨基酸在存在时以1-200mM，例如1-100mM、1-50mM、1-20mM、1-10mM、1-5mM、1-4mM、1-3mM或1-2mM的浓度存在。

在一个实施方案中，氨基酸在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即氨基酸不包含pK

尽管本发明的组合物通常会是高渗的，但它们仍然可以包含不带电荷的张力调节剂。不带电荷的张力调节剂的实例包括糖类(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)，糖醇(例如甘露醇和山梨糖醇)，其它多元醇(例如甘油和1,2-丙二醇)以及聚乙二醇(例如PEG300和PEG400)。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂选自由甘油、1,2-丙二醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、PEG300和PEG400组成的组，并且特别是选自甘油和1,2-丙二醇。在另一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂不是组合物中的共溶剂，例如，其为糖类或糖醇，并且例如选自由甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和乳糖组成的组。如实施例2所示，不带电荷的张力调节剂在本发明的组合物中似乎是可以容许的。

组合物可以适当地以0.01-10mg/ml、例如0.05-2mg/ml的浓度任选地包含表面活性剂。

在一个实施方案中，表面活性剂为非离子表面活性剂。一类特别合适的非离子表面活性剂是烷基糖苷，尤其是十二烷基麦芽糖苷。其它烷基糖苷包括十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡萄糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。

另一类合适的非离子表面活性剂为聚山梨醇酯(乙氧基化脱水山梨糖醇的脂肪酸酯)，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量)形成的单酯。聚山梨醇酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇(其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量)形成的单酯。聚山梨醇酯20以一系列包括特别是Tween 20和Alkest TW 20的商品名为人所知。聚山梨醇酯80以一系列包括特别是Tween 80和Alkest TW 80的商品名为人所知。其它合适的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯60。

另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚，尤其是以商品名Brij已知的那些，例如选自聚乙二醇(2)十六烷基醚(Brij 52)、聚乙二醇(2)油基醚(Brij 93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)。其它合适的Brij表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂醚(Brij 30)、聚乙二醇(10)月桂醚(Brij 35)、聚乙二醇(20)十六烷基醚(Brij 58)和聚乙二醇(10)硬脂醚(Brij 78)。

另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，也已知为泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。泊洛沙姆也以商品名Pluronics或Koliphors为人所知。例如，泊洛沙姆188作为Pluronic F-68销售。

另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚，尤其是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，也以商品名Triton X-100为人所知。

在一个实施方案中，非离子表面活性剂选自由以下组成的组：烷基糖苷、聚山梨醇酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、以及聚乙二醇的烷基苯基醚。在一个实施方案中，组合物中非离子表面活性剂的浓度为10-10,000μg/ml，例如10-8,000μg/ml、10-5,000μg/ml、10-3,000μg/ml、10-2000μg/ml、50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是浓度为10-10,000μg/ml，例如100-10,000μg/ml、1,000-10,000μg/ml或5,000-10,000μg/ml的烷基糖苷。

在一个实施方案中，表面活性剂是阳离子表面活性剂。合适的阳离子表面活性剂包括苄烷铵盐(benzalkonium salts)和苄索铵盐(benzethonium salts)。在一个实施方案中，阳离子表面活性剂选自苄索铵盐，例如苄索铵卤化物，如苄索氯铵。在另一个实施方案中，阳离子表面活性剂选自苄烷铵盐，例如苄烷铵卤化物，如苯扎氯铵。在另一个实施方案中，阳离子表面活性剂是苄索铵盐和苄烷铵盐的混合物，例如苄索氯铵和苯扎氯铵的混合物。在一个实施方案中，组合物中阳离子表面活性剂的浓度为10-2000μg/ml，例如50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。

在一个实施方案中，表面活性剂是阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、羧酸盐(硬脂酸或软脂酸的钠盐或铵盐)以及醚磷酸盐。

在一个实施方案中，表面活性剂是两性离子表面活性剂。合适的两性离子表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和3-[(3-胆酰氨丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate，CHAPS)。

适当地，如上所述，表面活性剂是非离子表面活性剂。

在一个实施方案中，组合物进一步包含表面活性剂以及例如选自糖类、糖醇、其它多元醇和聚乙二醇的不带电荷的张力调节剂。

组合物可以任选地包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组，并且适当地选自甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐和丁基化氢醌，并且特别是甲硫氨酸。适当地，抗氧化剂以1-100mg/ml，例如5-50mg/ml的浓度存在。在不受理论的束缚的情况下，认为抗氧化剂的存在例如通过清除可能在一些降解途径中起作用的自由基，可以提高达托霉素的化学和/或物理稳定性。在一个实施方案中，组合物包含两种抗氧化剂，所述抗氧化剂例如选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组。

组合物可以任选地包含螯合剂。螯合剂是指能够与金属离子特别是例如铁或铜等重金属的离子络合的试剂。痕量的这些金属会加速达托霉素的化学降解。此类金属可以作为期望的二价金属盐的痕量污染物被引入到制剂中。在一个实施方案中，螯合剂选自由EDTA(乙二胺四乙酸)、EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸)和柠檬酸盐组成的组。在一个实施方案中，螯合剂不是组氨酸。

在一个实施方案中，螯合剂在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即螯合剂不包含pK

组合物可以任选地包含聚阴离子。在一个实施方案中，聚阴离子选自由羧甲基纤维素和硫酸葡聚糖组成的组。适当地，聚阴离子以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。

组合物可以任选地包含聚阳离子。在一个实施方案中，聚阳离子是亚乙基亚胺的低聚物，特别是其中低聚物中亚乙基亚胺的重复单元数(n)在2-12范围内的亚乙基亚胺的低聚物。在一个实施方案中，聚阳离子是选自由二亚乙基三胺、三亚乙基四胺(TETA)、四亚乙基五胺和五亚乙基六胺组成的组中的亚乙基亚胺的低聚物。在一个实施方案中，聚阳离子为TETA。适当地，聚阳离子当存在时以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。

在不受理论的束缚的情况下，认为聚离子(即聚阴离子和/或聚阳离子)的存在例如通过形成弱复合物从而防止导致聚集的达托霉素分子之间的相互作用，可以提高达托霉素的物理和/或化学稳定性。

组合物可以任选地包含带电荷的两亲性物质。此类物质包括带电荷的区域和非极性(疏水)区域。在一个实施方案中，非极性区域是苯环。在另一个实施方案中，非极性区域是四个或更多个碳原子的脂肪族链。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质选自由以下组成的组：苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、吲哚-3-乙酸、苯乙酸、3-苯丙酸、反式肉桂酸、顺式肉桂酸和扁桃酸。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质是苯甲酸，特别是其离子形式(苯甲酸根离子)。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即带电荷的两亲性物质不包含pK

作为盐但不是二价金属阳离子盐、氨基盐或缓冲剂盐的稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、螯合剂、聚阴离子、聚阳离子和两亲性物质包括在组合物中的作为盐但不是二价金属阳离子盐、氨基盐或缓冲剂盐的一种或多种盐的总浓度中。