一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法

技术领域

本申请涉及一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法，属于含有机有效成分的药物制剂品技术领域。

背景技术

西格列汀-二甲双胍缓释片由磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍组成，用于Ⅱ型糖尿病治疗的复方制剂。

磷酸西格列汀是二肽基肽酶抑制剂Ⅳ(DPP-4)类药物，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，可增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖原产生，并能降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解。

2007年3月30日，默沙东公司获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市西格列汀二甲双胍复方片剂，商品名为

国内暂无进口西格列汀二甲双胍缓释片，但已批准默沙东的西格列汀二甲双胍片进口。NMPA在《仿制药参比制剂目录(第二十六批)》中公布默沙东公司的西格列汀二甲双胍缓释片(商品名：

在默沙东公司公布的专利CN101932241A中，盐酸二甲双胍缓释部分是由羟丙基甲基纤维素为主要控释材料，利用其在与水接触后迅速形成水凝胶层控制药物的释放速度。而西格列汀是通过包衣上药方式包裹于二甲双胍片芯外部。这一方法在实际操作中主要易导致西格列汀层含量不均匀。而且实际测量市售原研产品，其片剂尺寸为20.1*9.8mm，片重为1.01±0.15g，不利于吞服。

除了原研的默沙东公司外，还有许多机构对西格列汀-二甲双胍缓释片进行了研究，从不同的方面对原研处方和工艺进行了优化升级，但都未能实质性跳出默沙东公司的设计思路。例如专利CN114010612A的双层缓释片是将西格列汀以速释层的形式和二甲双胍缓释层压制成片，提高了每片缓释片中西格列汀含药均匀度。但其并未对二甲双胍的缓释机制进行优化，仍然是以亲水凝胶骨架形式实现缓释效果。而且采用西格列汀和二甲双胍分别湿法制粒再压片，最后压制双层片，工艺复杂，生产效率低下。

专利CN107669683A将西格列汀以混悬的形式包裹于二甲双胍缓释片芯外，避免了在处方中使用抗氧化剂，并达到了西格列汀包衣层均匀，体外溶出行为与原研产品类似，储存稳定性良好的效果。但是此发明制备方法中需要使用大量有机溶剂，极大的增加了安全隐患、环保压力和生产成本。

专利CN114042051A将盐酸二甲双胍和磷酸西格列汀分别制粒后再按所需比例压制成双层片。这种方法可以提高西格列汀的稳定性使制剂的杂质含量明显优于原研制剂。但是这种双层压片法工艺复杂，对压片设备要求较高，不易精确控制药物含量。

上述专利及一些未具体提及的专利(如：CN114903863A、CN113559088A、CN114306267、CN112691106A)中，盐酸二甲双胍部分均是通过亲水凝胶骨架材料在体液中形成水凝胶骨架限制药物的扩散和溶出，从而达到缓释效果。但是由于凝胶骨架材料添加量较多，会显著增加片剂的体积，使患者在没有水的情况下难以吞咽片剂，而且不利于将其用于有吞咽困难症的人群(包括老年人、帕金森病患者和脑瘫患者等)。因此，针对此复方制剂，在保证治疗效果前提下，将片剂小型化是具有实际意义的。

发明内容

有鉴于此，针对现有西格列汀-二甲双胍缓释制剂所存在的片剂较大、不易吞服、用药顺应性低的问题，本申请提供一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片，该制剂不仅实现质量上的降低，制剂的体外溶出效果与原研制剂类似，稳定性优于原研产品。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片，所述缓释片质量相对现有二甲双胍缓释片质量小15-39％，从外至内分别为保护层、西格列汀速释层、缓释包衣层和二甲双胍片芯，磷酸西格列汀以溶液形式上药包衣于二甲双胍缓释片芯外层形成西格列汀层。

本申请上述方案，以膜控型缓释机制，将磷酸西格列汀以包衣上药方式包裹于二甲双胍片芯外层。与目前常见的盐酸二甲双胍片芯所使用的水凝胶骨架缓释机制相比，在大幅度减小制剂质量(15％-39％)的前提下，仍可保证体外溶出与原研产品基本保持一致，制备工艺简单，易于工业化放大生产，制剂含量均匀，且稳定性良好。

进一步的，作为优选：

所述二甲双胍片芯包括盐酸二甲双胍、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，各组分配比满足(以制备1000片50/500mg规格的西格列汀-二甲双胍缓释片为例)：

优选的：

所述填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、糖粉中的一种或多种。

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆中的一种或多种。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的任一种。

所述助流剂可以采用二氧化硅、滑石粉。

上述二甲双胍片芯配方中，填充剂优选微晶纤维素，粘合剂优选聚维酮K30，润滑剂优选硬脂酸富马酸钠，助流剂优选滑二氧化硅。

所述缓释包衣层包括成膜材料、增塑剂、致孔剂和润滑剂，由下述各组分构成(以制备1000片50/500mg规格的西格列汀-二甲双胍缓释片为例)：

。

优选的：

所述缓释成膜材料为聚丙烯酸酯、聚丙烯酸铵酯、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素和醋酸纤维素以及其各自的水分散体中的任一种。

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇中的一种或几种。

所述溶剂为纯化水、乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种。

上述缓释包衣层中，缓释成膜材料优选聚丙烯酸铵酯，考虑到生产安全性问题可优先选用聚丙烯酸铵酯的水分散体，增塑剂优选柠檬酸三乙酯，致孔剂聚维酮优选聚维酮K30。

所述西格列汀速释层由下述各组分构成(以制备1000片50/500mg规格的西格列汀-二甲双胍缓释片为例)：

。

优选的：

所述抗氧剂为没食子酸丙酯、维生素C、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种。

所述助悬剂为滑石粉、二氧化硅、纳米纤维素、高岭土和二氧化钛中的一种或几种。

上述西格列汀速释层中，成膜材料羟丙基甲基纤维素优选羟丙基甲基纤维素E3、E5、E6等，抗氧剂优选没食子酸丙酯，助悬剂优选高岭土，增塑剂聚乙二醇优选聚乙二醇4000。

所述保护层由胃溶型包衣预混剂制成，包衣增重范围为1-5％。

上述小型西格列汀-二甲双胍缓释片的制备方法，包含以下步骤：

(1)将二甲双胍和填充剂、粘合剂混合均匀后使用流化床一步制粒，干燥，得到的颗粒经整粒后，再外加润滑剂与助流剂并混合均匀，之后用压片机进行压片，得到盐酸二甲双胍片芯。优选的，粘合剂配置浓度为2-5％。将药物粉末与填充剂置于多功能流化床中，采用顶喷法制粒。物料温度控制在40-70℃，进风温度为55-75℃，喷枪压力为1.0-2.0bar。压片机压力范围5-15KN，控制片剂硬度范围90-180N。

(2)将致孔剂、增塑剂、抗黏剂等缓释包衣材料与处方中所有助剂用纯化水分散(溶解)均匀后，再加入聚丙烯酸铵酯水分散体中配置成缓释包衣液，利用高效包衣机对步骤(1)中得到的片芯进行包衣，得到缓释型二甲双胍片芯。优选的，纯化水量与聚丙烯酸铵酯水分散体的量一致，最终可配置成固含量为12-18％的包衣液。包衣锅进风温度55-75℃，片床温度为40-55℃，喷枪压力1.0-2.5bar，锅体转速10-25rpm(对于不同的锅体大小，可用线速度进行换算)。

(3)再将西格列汀与处方中所有助剂如抗氧剂加入纯化水中，待溶解完全后再加入成膜剂、增塑剂和助悬剂，配置成西格列汀包衣液，待混合分散均匀后，利用高效包衣机对步骤(2)所得片剂进行上药包衣。优选的，所述西格列汀和抗氧剂需在搅拌状态下溶解30min以上，再加入成膜剂、增塑剂和助悬剂后需继续搅拌45min以上，以确保成膜剂溶解充分，最终可配置成固含量10-15％的包衣液。包衣锅进风温度50-75℃，片床温度为35-55℃，喷枪压力1.0-2.5bar，锅体转速10-25rpm。

(4)用胃溶包衣预混剂用纯化水充分溶解后，利用高效包衣机对步骤(3)中得到的片剂进行保护包衣，得到成品。

本申请的上述制备方法，使西格列汀-二甲双胍缓释片实现了西格列汀快速释放，二甲双胍缓慢释放，可达到迅速起效，长效维持血糖稳定的效果。

在本申请文件中，磷酸西格列汀、西格列汀均应理解为磷酸西格列汀一水合物；二甲双胍也应理解为盐酸二甲双胍。

附图说明

图1为本申请缓释片(右侧)与CN101932241A(左侧)的俯视对照图；

图2为本申请缓释片(右侧)与CN101932241A(左侧)的侧面对照图；

图3为西格列汀在体外溶出情况对比图(pH1.2介质)；

图4为二甲双胍在体外溶出情况对比图(pH6.8介质)。

具体实施方式

下面通过具体实施例来对本发明进行说明，以使本发明方案更易于理解，但本发明并不限于此。下述实施例中的实验方法若无特殊说明均为常规方法，所述试剂和材料如无特殊声明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所用的胃溶薄膜预混剂为欧巴代胃溶系列，型号20A99172-CN蓝色。

实施例1

本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的处方(1000片)如表1所示。

表1：本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的配方

上述缓释片的制备方法如下：

称取处方量盐酸二甲双胍片芯的原辅料，将盐酸二甲双胍和微晶纤维素用三维混合机混合均匀，聚维酮配置成固含量15％的水溶液作为粘合剂，利用流化床一步制粒后经整粒机16目筛网整粒(流化床进风温度65℃，物料温度43～48℃区间内任意温度均可)。然后将颗粒与硬脂酸富马酸钠和二氧化硅在三维混合机内混合均匀，利用旋转压片机压成片。

称取处方量缓释包衣用材料，其中聚丙烯酸铵酯选用尤特奇RL100和RS100，二者质量配比为1:9。将树脂用无水乙醇溶解配置成固含量5％的溶液，在溶液中加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚维酮配成包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度40-45℃区间内任意温度均可。

在包缓释层的同时配置西格列汀层包衣液。称取处方量原辅料加入纯化水充分搅拌分散45min，配置成固含量为15％左右的包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度40-45℃区间内任意温度均可。

将处方量欧巴代包衣粉分散于纯化水中配置成固含量10％的包衣液，保持包衣锅进风温度60℃，物料温度40～44℃区间内任意温度均可。

包衣完成后停止喷液，并继续干燥片床，直至片剂含水量≤1.5％，即得到西格列汀-二甲双胍缓释片。

实施例2

本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的处方(1000片)如表2所示。

表2：本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的配方

上述缓释片的制备方法如下：

称取处方量盐酸二甲双胍片芯的原辅料，将盐酸二甲双胍和玉米淀粉用三维混合机混合均匀，聚维酮配置成固含量15％的水溶液作为粘合剂，利用流化床一步制粒后经整粒机16目筛网整粒(流化床进风温度65℃，物料温度43～48℃区间内任意温度均可)。然后将颗粒与硬脂酸镁和滑石粉在三维混合机内混合均匀，利用旋转压片机压成片。

称取处方量缓释包衣用材料，其中聚丙烯酸铵酯水分散体选用尤特奇RL30D和RS30D，二者质量配比为1:9。将水分散体用纯化水配置成固含量15％的溶液，边搅拌边加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和聚乙二醇配成包衣液。用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度45-48℃区间内任意温度均可。

在包缓释层的同时配置西格列汀层包衣液。称取处方量原辅料加入纯化水充分搅拌分散45min，配置成固含量为15％左右的包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度40-45℃区间内任意温度均可。

将处方量欧巴代包衣粉分散于纯化水中配置成固含量10％的包衣液，保持包衣锅进风温度60℃，物料温度40～44℃区间内任意温度均可。

包衣完成后停止喷液，并继续干燥片床，直至片剂含水量≤1.5％，即得到西格列汀-二甲双胍缓释片。

实施例3

本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的处方(1000片)如表3所示。

表3：本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的配方处方

上述缓释片的制备方法如下：

称取处方量盐酸二甲双胍片芯的原辅料，将盐酸二甲双胍和乳糖用三维混合机混合均匀，羧甲基纤维素钠配置成固含量10％的水溶液作为粘合剂，利用流化床一步制粒后经整粒机16目筛网整粒(流化床进风温度65℃，物料温度43～48℃区间内任意温度均可)。然后将颗粒与硬脂酸镁和二氧化硅在三维混合机内混合均匀，利用旋转压片机压成片。

称取处方量缓释包衣用材料，其中聚醋酸乙烯酯水分散体选用BASF的KollicoatSR 30D。将水分散体用纯化水配置成固含量15％的溶液，边搅拌边加入甘油二乙酸酯、滑石粉和聚乙二醇配成包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度45-50℃区间内任意温度均可。

在包缓释层的同时配置西格列汀层包衣液。称取处方量原辅料加入纯化水充分搅拌分散45min，配置成固含量为15％左右的包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度40-45℃区间内任意温度均可。

将处方量欧巴代包衣粉分散于纯化水中配置成固含量10％的包衣液，保持包衣锅进风温度60℃，物料温度40～45℃区间内任意温度均可。

包衣完成后停止喷液，并继续干燥片床，直至片剂含水量≤1.5％，即得到西格列汀-二甲双胍缓释片。

实施例4

本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的处方(1000片)如表4所示。

表4：本实施例小型西格列汀-二甲双胍缓释片的配方

上述缓释片的制备方法如下：

称取处方量盐酸二甲双胍片芯的原辅料，将盐酸二甲双胍和微晶纤维素用三维混合机混合均匀，羧甲基纤维素钠配置成固含量10％的水溶液作为粘合剂，利用流化床一步制粒后经整粒机16目筛网整粒(流化床进风温度65℃，物料温度43～48℃区间内任意温度均可)。然后将颗粒与硬脂酸镁和二氧化硅在三维混合机内总混均匀，利用旋转压片机压成片。

称取处方量缓释包衣用材料，其中乙基纤维素用亚什兰的Aqualon

在包缓释层的同时配置西格列汀层包衣液。称取处方量原辅料加入纯化水充分搅拌分散45min，配置成固含量为15％左右的包衣液。利用高效包衣机进行包衣，保持进风温度65℃，物料温度40-45℃区间内任意温度均可。

将处方量欧巴代包衣粉分散于纯化水中配置成固含量10％的包衣液，保持包衣锅进风温度60℃，物料温度40～45℃区间内任意温度均可。

包衣完成后停止喷液，并继续干燥片床，直至片剂含水量≤1.5％，即得到西格列汀-二甲双胍缓释片。

药物释放评估：

取实施例1-4和原研样品(商品名Janumet Xr，规格以西格列汀、二甲双胍计50mg/500mg，批号U021811)，根据溶出度测定方法(中国药典2020版第四部通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75r/min，温度37±0.2℃。在10min、15min、20min、30min、45min、60min处测定磷酸西格列汀释放度；检测结果如表5所示。在0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h处测定盐酸二甲双胍释放度。检测结果如表6所示。

采用高效液相色谱进行分析，其中盐酸二甲双胍使用C18，3.9×300mm，10μm柱；缓冲液为乙腈缓冲液(1g庚烷磺酸钠和1g氯化钠溶解于1800ml纯化水中，用0.35％v/v磷酸将pH值调整为3.85)。而磷酸西格列汀使用封端氰基甲硅烷基硅胶，4.6×150mm，5μm柱；流动相为1.36g/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节至pH2.0)-乙腈(85:15)。

加速实验是在40℃、相对湿度75％条件下进行的，分别在储存0个月、1个月、3个月时取样检测。由于盐酸二甲双胍较为温度，故主要考察实施例1-4与原研制剂中西格列汀的有关物质。检测结果如表7、8、9所示。

表5：磷酸西格列汀累计释放量数据

释放曲线图见图3所示。

表6：盐酸二甲双胍累计释放量数据

释放曲线图见图4。

表7：0月加速实验有关物质数据

。

表8：1月加速实验有关物质数据

表9：3月加速实验有关物质数据

以上杂质检测结果说明：本案自制的西格列汀-二甲双胍缓释片在加速实验中稳定性明显优于原研制剂。

表10：本案与现有技术的片剂质量对照表

。

结合图1和图2以及表10可知：本案可使得盐酸二甲双胍部分的尺寸(质量)相较于之前披露的工艺有大幅度下降(约15～39％)，从而进一步减小了西格列汀-二甲双胍缓释片的整体尺寸(质量)。

综上所述，本案以膜控缓释机理代替水凝胶缓释机理所制备的西格列汀-二甲双胍缓释片可以使制剂的质量(尺寸)减小(15％～39％)，更加利于吞服。同时，体外溶出结果说明：本案制备出的缓释片的释放行为与原研产品较为相似，且在加速实验中杂质含量不大于原研制剂。

上述详细说明是针对本发明中可行实施例的具体说明，实施例并非用以限制本发明权利要求项中的保护范围，凡是未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术。