硝酮嗪在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及缺血性脑卒中的治疗，具体涉及硝酮嗪在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

背景技术

脑卒中是以脑部缺血或出血性损伤为主要临床表现的疾病。脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两类。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的60％～ 70％。缺血性脑卒中主要是由于脑栓塞及局部血栓的形成所致。动脉粥样硬化引起的血管狭窄、血栓栓塞或者是来源于心脏的栓子随血流至脑部引起脑栓塞，引起脑部血液供应障碍，使得脑组织缺血、缺氧导致脑组织坏死，最终给患者造成一系列的神经功能缺损和障碍。

脑卒中具有发病急骤、病情严重的特点，患者发病后延迟就诊与治疗是致死、致残的根本原因。这一急危重症，在救治上有严格的时间窗规定，从发病到接受救治时间的长短，直接决定着救治成功率的高低。急性脑梗死病灶是由缺血中心区和四周缺血半暗带组合而成，缺血中心区的脑组织损伤存在着不可逆性的特点，缺血半暗带当中则有着大量的、正在处于可逆状态下的神经元。颅内血管堵塞引发栓塞部位的脑组织缺血、缺氧，会造成脑细胞发生电化学级联瀑布样反应，有关受损细胞内信号通路产生偶连活化，使疾病发生不可逆性损伤。但如果能够在较短时间内实现阻塞血管的开通，使得缺血半暗带血循环重建，则有利于该区域神经细胞的存活及其功能恢复。

对于缺血性脑卒中的治疗，临床主要采用机械取栓和药物溶栓实现闭塞血管再通。临床上常用的溶栓药物有链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase，UK)、茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、重组葡激酶(staphylokinase,SAK)、组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(tissuse plasminogen activator,t-PA)、瑞替普酶、拉诺替普酶等。纤维蛋白溶解药虽然能较好的溶解血栓，但是它们通常具有较短的治疗时间窗，比如重组组织纤溶酶原激活剂阿替普酶就必须在脑卒中发作后6h内使用。此外，即使成功的进行了闭塞血管再通，大多数脑卒中幸存者仍然患有永久性的神经功能缺陷(Carmeliet P,JainRK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis.Nature.2011；473(7347):298-307.)。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供硝酮嗪在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

硝酮嗪在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用，其特征在于：缺血性脑卒中的闭塞血管再通和硝酮嗪联合使用。

本发明所述硝酮嗪(简称TBN)，分子式：C

根据本发明的一个实施方案，所述闭塞血管再通为机械取栓或药物溶栓。

所述药物溶栓的溶栓药物选自链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase，UK)、茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、组葡激酶(RecombinantStapylokinase r-Sak)、组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(tissuse plasminogenactivator,t-PA)、尿激酶原 (prourokinase)、纳豆激酶(nattokinase,NK)、蚓激酶(Lumbrukinase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase，TNK-tPA)、孟替普酶(monteplase)、兰替普酶(1anoteplase，NPA)、去氨普酶(desmoteplase)、帕米普酶(pamiteplase，solinase)、替尼普酶(tenecteplase，TNKase)、安克洛酶(ancrod)、蛇毒溶栓酶中的一种或几种混合。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述溶栓药物为阿替普酶(t-PA)。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述机械取栓和硝酮嗪联合使用。

本发明所述溶栓药物用量由临床医生在溶栓时根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄、患者的体重和健康状态来确定，具体给药方式和给药次数可以按照本领域常规方式。

本发明所述硝酮嗪(简称TBN)用量为100-3000mg/人/次，具体的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。具体给药方式和给药次数可以按照硝酮嗪(简称TBN)的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。

在一些实施方案中，闭塞血管再通和硝酮嗪可以同时或先后进行。在某些实施方案中，二者同时施予患者。在某些实施方案中，闭塞血管再通在给予硝酮嗪前已施予患者。在某些实施方案中，闭塞血管再通在给予硝酮嗪后再给予患者。在某些实施方案中，闭塞血管再通和硝酮嗪先后时间差不超过24小时，在某些更具体的实施方案中，闭塞血管再通和硝酮嗪先后时间差不超过12小时。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述缺血性脑卒中为急性缺血性脑卒中。

根据本发明的一个实施方案，作为活性药物组分的硝酮嗪使用药物上可接受的载体来配制成药物组合物。所述的药物组合物为任意适合口服、舌下、局部吸入(鼻腔喷雾)、直肠、肌内、真皮内、皮下或者静脉内给药的组合物形式。用于治疗所需要的本发明组合物的量将根据给药途径、所治疗情况的性质、患者年龄和健康情况的不同而改变，最终由参与的临床医师决定。所需剂量可以以单剂量或者分次剂量(采用合适间隔)来提供，例如由于实现或达到治疗需要，每天两次、三次或者三次以上。

本发明所使用的术语“药物上可接受的载体”是指不会干扰硝酮嗪化合物(TBN)的生理作用、且对哺乳动物包括人无毒性的物质。使用硝酮嗪化合物(TBN)和药物上可接受的载体通过本领域技术人员公知的方法来配置本发明的硝酮嗪化合物(TBN)的药物组合物。这些组合物包括但不限制于固体、胶囊、丸剂、栓剂、液体(如注射剂)、油、乳剂、喷雾、凝胶、气溶胶、吸入剂和贴剂。

临床上常用的溶栓药物如阿替普酶(t-PA)进行缺血性脑卒中的溶栓治疗，溶栓治疗后大多数脑卒中幸存者仍然患有永久性的神经功能缺陷(Carmeliet P,JainRK.Molecular mechanisms and clinical applications ofangiogenesis.Nature.2011；473(7347):298-307.)。

在临床实验中，出乎意料的发现，硝酮嗪+t-PA联合使用明显改善患者第14天和第90天的神经功能NIHSS评分。此外，硝酮嗪+t-PA联合使用明显改善患者的神经功能mRS 评分，完全治愈率(mRS 0分)比单用t-PA组大大提高；硝酮嗪+t-PA联合使用预后(mRS 0-2分)比单用t-PA组明显提高。从临床实验结果来看，硝酮嗪+t-PA联合使用治疗后90 天的疗效远好于30天，而单用t-PA治疗后30天与90天的疗效无明显差异。同时，临床实验中硝酮嗪具有良好的安全性与耐受性。

附图说明

图1是t-PA组和联合给药组中NHISS评分为0-1分患者所占比例结果图；

图2是t-PA组和联合给药组中mRS＝0分的患者所占比例结果图；

图3是t-PA组和联合给药组中mRS≤2分的患者所占比例结果图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明采用多中心、随机、双盲、平行试验临床研究设计。临床试验中心纳入的急性缺血性脑卒中患者作为受试者(均签署知情同意书)，分为非溶栓组和溶栓组。非溶栓组为生理盐水(saline)组和硝酮嗪组。溶栓组为t-PA组和硝酮嗪+t-PA联合给药组。

研究对象：以《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》为诊断标准，经临床试验中心筛选出确诊为急性缺血性脑卒中的患者。

给药方法：药物硝酮嗪1400mg溶于氯化钠注射液袋(规格：100mL)，静脉注射给药，给药时间为30min。t-PA：剂量：0.9mg/Kg/次，用法：加入生理盐水中，10％剂量在1-2 分钟内立即静脉推注，其余90％在60分钟内静脉点滴注射。t-PA在发生急性缺血性脑卒中首日给药，只给药一次。硝酮嗪用药时程：D1-D7一日两次给药，间隔12h，连续7天。

结果：

(一)非溶栓组中，相对于生理盐水组，硝酮嗪组明显改善患者第30和90天的神经功能，mRS的0-1分患者百分比较Saline对照组分别提高6.6和3.3百分点。

(二)溶栓组中，相对于单用t-PA组，硝酮嗪+t-PA联合给药组明显改善患者第14天和第90天的神经功能NIHSS评分，具体结果见图1，其中NIHSS 0-1分比t-PA组分别提高12.57％和34.54％(P＝0.023)。硝酮嗪+t-PA联合给药组明显改善第30和90天的患者的神经功能mRS评分，完全治愈率(mRS 0分)结果见图2，比t-PA组分别提高33.80％和65.73％(P＝0.044)；良好功能预后(mRS 0-2分)结果见图3，90天后联合给药组比t-PA组提高10.50％。

(三)试验完成后(第90天)，硝酮嗪+t-PA联合给药组的Lsmeans mRS(1.12)较t-PA组的Lsmeans mRS(1.61)改善了0.49分，即每2个人改善了1分。可以理解为经过治疗后，相比于t-PA组每10个患者生活不能自理，联合给药后只有5个生活不能自理，而有5个患者生活可以自理，极大地改善了这5个患者的生存质量。

(四)安全性方面：硝酮嗪具有良好的安全性与耐受性。

试验中发现，单用硝酮嗪治疗缺血性脑卒中能改善患者的神经功能，而硝酮嗪+t-PA 联合给药对患者的神经功能改善效果更好。硝酮嗪+t-PA联合给药后第30天、第90天的神经功能NIHSS评分相较于t-PA组有明显提升，同时研究发现硝酮嗪治疗后90天的疗效远好于30天，而t-PA治疗后30天与90天的疗效无明显差异。

发明人研究获知溶栓后更有利于硝酮嗪到达病灶部位，更有利于病灶部位神经细胞的存活和神经功能恢复。基于这一发现，在缺血性脑卒中的治疗中，机械取栓或者其他溶栓药物后也有更多的硝酮嗪到达病灶部位，同样利于病灶部位神经细胞的存活及其功能恢复。