虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质

技术领域

本申请涉及活性化合物筛选领域，尤其涉及一种虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质。

背景技术

新药设计与开发是一个创造性和探索性的研究工作。药物分子设计是以理性的策略和科学的规划，将具有活性的化合物经过逐步优化，转化为在人体内安全有效且可控易得的化合物，在变换和修饰结构过程中满足对药物多维属性的要求，构建具有预期药理活性的新分子实体。其中，虚拟筛选是先导化合物发现过程中的一种重要手段。虚拟筛选(Virtual Screening,VS)也称计算机筛选，是基于小分子数据库开展的活性化合物筛选。利用小分子化合物与药物靶标间的分子对接运算，虚拟筛选可快速从几十至上百万分子中，遴选出具有成药性的活性化合物，从而大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，降低药物研发的成本。然而，在虚拟筛选中，约100万分子通过分子对接产生约1000万的构象，存在预测结果准确率低的问题，不利于筛选获得潜在活性化合物。

发明内容

本申请提供一种虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质，能够提高对配位抑制剂的筛选效率和成功可能性，该方法包括：

获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子；

将所述多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述多个候选配体分子分别与所述靶标蛋白分子对接后的多个分子构象；

根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；

根据第一结合自由能计算方法获取所述第一分子构象集中的各分子构象与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能；

根据所述第一结合自由能从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象作为第三分子构象集；

根据所述第三分子构象集确定配位抑制剂；

其中，所述第二结合自由能是根据第二结合自由能计算方法计算得到与所述靶标蛋白对接后的所述目标分子构象的结合自由能；

其中，所述配位能量是根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量。

可选地，所述根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集，包括：

将所述多个分子构象中配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离小于距离阈值的候选配体分子的分子构象筛出组成所述第一分子构象集。

可选地，所述第二结合自由能计算方法的计算精度高于所述第一结合自由能计算方法的计算精度，且所述第一结合自由能计算方法的计算速度高于所述第二结合自由能计算方法的计算速度。

可选地，所述预设配位能量计算方法为量子力学方法。

可选地，所述根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量，包括：

根据以下公式计算所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量：

配位能量＝G(第一复合物)–G(第一配位中心)-G(第一配位弹头)；

其中，G(X)表示X的自由能；

其中，X为所述第一复合物时，是所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心形成的复合物；

其中，X为所述第一配位弹头时，是所述目标分子构象的配位弹头；

其中，X为所述第一配位中心时，是所述靶标蛋白的配位中心。

可选地，所述根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量，还包括：

根据所述X所对应的H、T、S以及G(X)＝H-TS计算得到G(X)；

其中，H＝E+k

其中，H为晗，T为温度，S为熵，k

可选地，所述第二结合自由能计算方法是自由能微扰方法(FEP)或者基于热力学积分方法(TI)。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；

从所述第一候选分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；

从所述第二候选分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；

从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；

将同时位于所述第一候选分子构象集和所述第二候选分子构象集中的分子构象确定为目标分子构象，组成第三分子构象集。

可选地，所述第一结合自由能计算方法为根据以下函数计算结合自由能：

ΔG

+ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

所述虚拟筛选配位抑制剂的装置，包括：

收集模块，用于获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子；

第一筛选模块，用于将所述多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述多个候选配体分子分别与所述靶标蛋白分子对接后的多个分子构象；以及根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；

第一获取模块，用于根据第一结合自由能计算方法获取所述第一分子构象集中的各分子构象在与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能；

第二筛选模块，用于根据所述第一结合自由能从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；

第三筛选模块，用于从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集；

确定模块，用于根据所述第三分子构象集确定配位抑制剂；

其中，所述第二结合自由能是根据第二结合自由能计算方法计算得到与所述靶标蛋白对接后的所述目标分子构象的结合自由能；

其中，所述配位能量是根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量。

所述虚拟筛选配位抑制剂的设备包括存储器和处理器，所述存储器上存储有可执行代码，当可执行代码被所述处理器处理时，可以使所述处理器执行上述任一项方法。

所述计算机可读存储介质存储有可执行代码，当所述可执行代码被处理器执行时，使所述处理器执行上述任一项方法。

本申请提供的方法能够从百万级别的分子中实现配位抑制剂的快速筛选，而且能够在快速获得候选配位抑制剂的同时，提高候选配位抑制剂与靶标蛋白能发生真实的配位抑制作用的准确性，即提高筛选获得对靶标蛋白有活性的配位抑制剂的效率和成功可能性。

附图说明

图1是本申请的虚拟筛选配位抑制剂的方法的一个实施例的示意图；

图2是本申请中的虚拟筛选配位抑制剂的设备的一个实施例的示意图；

图3是本申请中的虚拟筛选配位抑制剂的装置的一个实施例的示意图。

具体实施方式

下面将参照附图更详细地描述本申请的实施方式。虽然附图中显示了本申请的实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本申请更加透彻和完整，并且能够将本申请的范围完整地传达给本领域的技术人员。

在本申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。

应当理解，尽管在本申请可能采用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语。这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本申请范围的情况下，第一信息也可以被称为第二信息，类似地，第二信息也可以被称为第一信息。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

如图1所示，图1是本申请的虚拟筛选配位抑制剂的方法的一个实施例的示意图。该方法包括：

步骤S101，获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子。

配位弹头集的收集方法有多种。例如，可通过收集公开材料中所提到过的配位抑制剂的配位弹头，来将所有可能可以作为配位抑制剂中的配位弹头的潜在配位弹头加入该配位弹头集。可选地，多个候选配体分子可以是从分子库中的配体分子筛选出来的。该分子库可以是小分子数据库，例如ZINC、Specs、ChemBridge等已知的数据库，对此不作限制。从分子库中筛选出包含所收集的配位弹头的配体分子，作为候选配体分子。

步骤S102，将所述多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行对接，获取所述多个候选配体分子分别与所述靶标蛋白分子对接后的多个分子构象。

可选地，所述靶标蛋白经过靶标蛋白加氢处理和靶标蛋白能量最小化处理。候选配体分子与靶标蛋白对接的方法可以是现有的常规对接方法。每一个候选配体分子与靶标蛋白对接后，得到至少一个分子构象，例如得到多个分子构象。将所有候选配体分子分别与靶标蛋白进行对接后得到的所有分子构象作为初始筛选的对象。

步骤S103，根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集。

其中，靶标蛋白的配位中心指的是与靶标蛋白中完全或部分通过配位键与配体结合的中心原子或离子。可选地，将所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离小于距离阈值的分子构象筛出组成所述第一分子构象集。距离小于距离阈值，说明该分子构象具有配位的潜力。该距离阈值可以根据已知的配位抑制剂与靶标蛋白形成的共晶结构中的配位键的实际配位距离来确定，例如从1.7埃至3.2埃间取任意值，比如1.8、2、2.1、2.2、2.5、2.7、3埃等等。

步骤S104，根据第一结合自由能计算方法获取所述第一分子构象集中的各分子构象与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能。

可选地，第一结合自由能计算方法采用如下函数来计算第一分子构象集中的各分子构象在与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能：

ΔG

+ΔG

可选地，第一结合自由能计算方法还可以是其他现有的结合自由能的打分函数的方法。

步骤S105，根据所述第一结合自由能从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集。

筛选出第二分子构象集的方法有多种。可选地，利用第一结合自由能计算方法分别获取所述第一分子构象集中的各分子构象与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能后，将数值位于第一预设范围内的第一结合自由能所对应的分子构象筛选出来，作为第二分子构象集；或者，将所有计算得到的第一结合自由能按数值大小排序，将排序在第一预设比例范围内的第一结合自由能所对应的分子构象筛选出来，作为第二分子构象集。例如将数值从小至大排序中的前一定比例内的分子构象筛选出来作为第二分子构象集，该一定比例可以是任意正值。计算获得的结合自由能的数值一般为负数，结合自由能的数值越小，即该数值的绝对值越大，表示配体分子与靶标蛋白的结合能力越强。

步骤S106，从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。

对于第二分子构象集中要计算第二结合自由能的分子构象，该分子构象的第二结合自由能是根据第二结合自由能计算方法计算得到的该分子构象与所述靶标蛋白对接后的结合自由能。可选地，所述第二结合自由能计算方法的计算精度高于所述第一结合自由能计算方法的计算精度，且所述第一结合自由能计算方法的计算速度高于所述第二结合自由能计算方法的计算速度。其中，该第二分子构象集中要计算第二结合自由能的分子构象可以是第二分子构象集中的全部分子构象。

对于第二分子构象集中要计算配位能量的分子构象，该分子构象的配位能量是根据预设配位能量计算方法计算得到的该分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量。该第二分子构象集中要计算配位能量的分子构象可以是第二分子构象集中的全部分子构象。

在需要根据第二结合自由能和配位能量来筛选出第三分子构象集的示例中，可选地，第一个示例中，从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；将同时位于所述第一候选分子构象集和所述第二候选分子构象集中的分子构象确定为目标分子构象，组成第三分子构象集。

或者，第二个示例中，从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；然后从所述第一候选分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。在该示例中，要计算第二结合自由能的分子构象是第二分子构象集中的全部分子构象，要计算配位能量的分子构象为所有第一候选分子构象集中的全部分子构象。

或者，第三个示例中，从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；然后从所述第二候选分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。在该示例中，要计算配位能量的分子构象是第二分子构象集中的全部分子构象，要计算第二结合自由能的分子构象为第二候选分子构象集中的全部分子构象。

上述第二个和第三个示例相比第一个示例可以减少计算量，提高计算效率，其中优选第二个示例，因为配位能量的计算效率相比结合自由能计算的效率更低，第二个示例能够兼顾效率和成本。

其中，筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的分子构象的方法有多种。可选地，对于要根据第二结合自由能进行筛选的筛选对象(例如第二分子构象集中的全部分子构象，或者上述描述的所有第二候选分子构象)，获取到筛选对象中各分子构象与靶标蛋白的第二结合自由能后，将数值位于第一预设范围内的第二结合自由能所对应的分子构象筛选出来，作为第二结合自由能满足第一预设条件的分子构象；或者，将所有计算得到的第二结合自由能按数值大小排序，将排序在第一预设比例范围内的第二结合自由能所对应的分子构象筛选出来，作为第二结合自由能满足第一预设条件的分子构象。例如将数值从小至大排序中的前一定比例内的分子构象筛选出来作为第二分子构象集，该一定比例可以是任意正值。

可选地，在筛选中若第二结合自由能满足第一预设条件的分子构象中对应同一个候选配体分子的分子构象的数量超过一定上限时，可将该同一个候选配体分子所对应的部分分子构象从筛选对象中滤除出去后，再重新对筛选对象中剩下的分子构象中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的分子构象。其中对同一个候选配体分子所对应的部分分子构象进行滤除时，该滤除的数量可以是按预定比例或者预设数量确定。

其中，筛选出配位能量满足第二预设条件的分子构象的方法有多种。可选地，对于要根据配位能量进行筛选的筛选对象(例如第二分子构象集中的所有分子构象，或者上述描述的所有第一候选分子构象)，获取到各筛选对象的配位能量后，将数值位于第二预设范围内的配位能量所对应的分子构象筛选出来，作为配位能量满足第二预设条件的分子构象；或者，将所有计算得到的配位能量按数值的大小排序，将排序在第二预设比例范围内的配位能量所对应的分子构象筛选出来，作为配位能量满足第二预设条件的分子构象。例如将配位能量从大至小排序中的后一定比例内的分子构象筛选出来，该一定比例可以是任意正值。计算获得的配位能量一般为负值，数值越小，则该数值的绝对值越大，意味着候选配体分子中的配位弹头与靶标蛋白的配位中心的结合能力越强。

可选地，在筛选中若配位能量满足第二预设条件的分子构象中对应同一个候选配体分子的分子构象的数量超过一定上限时，可将该同一个候选配体分子所对应的部分分子构象从筛选对象中滤除出去后，再重新对筛选对象中剩下的分子构象中筛选出配位能量满足第二预设条件的分子构象。其中对同一个候选配体分子所对应的部分分子构象进行滤除时，该滤除的数量可以是按预定比例或者预设数量确定，例如，只保留配位能量最小的分子构象。

步骤S107，根据所述第三分子构象集确定配位抑制剂。

可选地，直接将第三分子构象集中的分子构象对应的候选配体分子作为配位抑制剂，或者，可以对第三分子构象集进一步筛选，将筛选得到的分子构象对应的候选配体分子作为配位抑制剂。

本申请实施例的虚拟筛选配位抑制剂的方法中，首先基于结构过滤出包含配位弹头的多个候选配体分子，通过将候选配体分子与靶标蛋白对接获得多个分子构象后，利用各分子构象与靶标蛋白的第一结合自由能做第一次筛选，滤除部分分子构象；然后对筛选出的分子构象基于第二结合自由能和/或配位能量再次筛选，筛选出结合能力更优的分子构象组成待选分子构象集合，进而根据待选分子构象确定相应的候选分子(即配位抑制剂)；这样的筛选流程能够确保快速预测分子构象的结合自由能的同时，提高候选配位抑制剂与靶标蛋白能发生真实的配位抑制作用的准确性，即提高筛选获得对靶标蛋白有活性的配位抑制剂的效率和成功可能性。

而且，在采用配位能量来筛出第三分子构象集的示例中，相比现有技术中采用量子力学方法/分子力学方法来计算整个靶标蛋白与候选配体分子(也即可能配位抑制剂)的结合能量，这个计算量比较大、效率低且较昂贵，本申请中仅用量子力学计算候选配体分子的配位弹头和靶标蛋白的配位中心的能量，可以大大降低计算量，提高效率和降低成本。

另外，相比现有技术中基于量子力学的对接方法，且该对接方法中指定了金属与配体弹头之间相互作用的范围，本申请实施例中的步骤S103使用的是普通的对接，通过距离限制去把潜在的可能的配位抑制剂筛出来，然后再计算第一结合自由能，可选地还采用第二结合自由能来筛出第三分子构象集，相对来说计算量要更小，成本更低，效率更高。

可选地，在步骤S106中，第二结合自由能计算方法可以和第一结合自由能计算方法相同或者不相同。例如，第二结合自由能计算方法可以是采用预设结合自由能计算函数或者采用其他现有的结合自由能的打分函数来计算。可选地，第二结合自由能计算方法可以是比第一结合自由能计算方法的精度更高的自由能计算方法。通过采用精度较低的自由能计算方法获取第一结合自由能进行一次筛选，再通过精度较高的自由能计算方法获取第二结合自由能再进行一次筛选，由于经过多次筛选后用于计算第二结合自由能的分子构象的数量已经大大减小，能够使得对分子构象的筛选兼顾效率和成功率。

可选地，第二结合自由能是基于自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)方法获取的或者基于热力学积分(Thermodynamic integration，TI)方法获取的。FEP方法和TI方法都是基于分子力场的精度较高的自由能计算方法，且都是评估药物小分子和靶标蛋白的结合强度的一种高精度方法。该两种方法主要基于热力学循环(ThermodynamicCycle)的原理，可通过一系列原子层面的范德华参数和电荷参数的渐变操作，计算配体分子的结合自由能。

其中，在采用FEP方法来获取第二结合自由能时，将完整的、未经突变的靶标蛋白(受体)与单个分子构象组成一个复合物，由复合物的结合态A到结合态B的结合自由能由Zwanzig方程(即下述公式)计算获得，根据计算得到的ΔF(A→B)计算第二结合自由能。

其中，结合态A为参考配体分子A与靶标蛋白的结合状态，或水分子与靶标蛋白处于稳定的状态，或无结合态A(F

其中，该参考配体分子A可以是已知该参考配体分子与靶标蛋白形成的共晶结构，并解析出所述共晶结构中该参考配体分子的分子构象的小分子化合物，还可以是已知的上市小分子药物、处于研发管线中的候选小分子化合物、已报道的具有活性的小分子化合物。

其中，在采用TI方法来获取第二结合自由能时，自由能之差是通过定义状态之间的热力学路径并沿路径对系综平均焓变化进行积分来计算。因此，采用TI方法计算获得的第二结合自由能可按下述公式(2)计算获得。

其中，F(λ)是对应于λ＝0时的F(A)和λ＝1时的F(B)的λ耦合势函数。λ是从结合态A到结合态B的路径上设置的中间虚拟态，介于0～1之间；ΔF表示结合态B的结合自由能与结合态A的结合自由能的自由能之差。

可选地，在步骤S106中，预设配位能量计算方法为量子力学方法。在根据量子力学计算分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量时，对于第二分子构象集中要计算配位能量的分子构象，根据以下公式计算该分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量：

配位能量＝G(第一复合物)–G(第一配位中心)-G(第一配位弹头)；

其中，G(X)表示的自由能，

其中，X为所述第一复合物时，是所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心形成的复合物；

其中，X为所述第一配位弹头时，是所述目标分子构象的配位弹头；

其中，X为所述第一配位中心时，是所述靶标蛋白的配位中心。

其中，G(X)是根据X所对应的H、T、S以及G(X)＝H-TS计算得到的：

其中，H＝E+k

其中，在分别计算G(第一复合物)、G(第一配位中心)和G(第一配位弹头)时，采用的H、T、S分别是各自的G(X)对应的H、T、S。

其中，H为晗，T为温度，k

如图2所示，本申请还提供一种虚拟筛选配位抑制剂的设备20，包括存储器21和处理器22，其中处理器22用于根据存储器21中所存储的指令执行上述虚拟筛选配位抑制剂的方法。

如图3所示，本申请还提供一种虚拟筛选配位抑制剂的装置30，包括：

收集模块301，用于获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子；

第一筛选模块302，用于将所述多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述多个候选配体分子分别与所述靶标蛋白分子对接后的多个分子构象；以及根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；

第一获取模块303，用于根据第一结合自由能计算方法获取所述第一分子构象集中的各分子构象在与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能；

第二筛选模块304，用于根据所述第一结合自由能从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；

第三筛选模块305，用于从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集；

确定模块306，用于根据所述第三分子构象集确定配位抑制剂；

其中，所述第二结合自由能是根据第二结合自由能计算方法计算得到与所述靶标蛋白对接后的所述目标分子构象的结合自由能；

其中，所述配位能量是根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量。

可选地，所述根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集，包括：

将所述多个分子构象中配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离小于距离阈值的候选配体分子的分子构象筛出组成所述第一分子构象集。

可选地，所述第二结合自由能计算方法的计算精度高于所述第一结合自由能计算方法的计算精度，且所述第一结合自由能计算方法的计算速度高于所述第二结合自由能计算方法的计算速度。

可选地，所述预设配位能量计算方法为量子力学方法。

可选地，所述根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量，包括：

根据以下公式计算所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量：

配位能量＝G(第一复合物)–G(第一配位中心)-G(第一配位弹头)；

其中，G(X)表示X的自由能；

其中，X为所述第一复合物时，是所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心形成的复合物；

其中，X为所述第一配位弹头时，是所述目标分子构象的配位弹头；

其中，X为所述第一配位中心时，是所述靶标蛋白的配位中心。

可选地，所述根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量，还包括：

根据所述X所对应的H、T、S以及G(X)＝H-TS计算得到G(X)；

其中，H＝E+k

其中，H为晗，T为温度，S为熵，k

可选地，所述第二结合自由能计算方法是自由能微扰方法或者基于热力学积分方法。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；

从所述第一候选分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；

从所述第二候选分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集。

可选地，所述从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集，包括：

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件的第一候选分子构象组成第一候选分子构象集；

从所述第二分子构象集中筛选出配位能量满足第二预设条件的第二候选分子构象组成第二候选分子构象集；

将同时位于所述第一候选分子构象集和所述第二候选分子构象中的分子构象确定为目标分子构象，组成第三分子构象集。

可选地，所述第一结合自由能计算方法为根据以下函数计算结合自由能：

ΔG

+ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

ΔG

此外，根据本申请的方法还可以实现为一种计算机程序或计算机程序产品，该计算机程序或计算机程序产品包括用于执行本申请的上述方法中部分或全部步骤的计算机程序代码指令。

或者，本申请还可以实施为一种计算机可读存储介质(或非暂时性机器可读存储介质或机器可读存储介质)，其上存储有可执行代码(或计算机程序或计算机指令代码)，当可执行代码(或计算机程序或计算机指令代码)被电子设备(或服务器等)的处理器执行时，使处理器执行根据本申请的上述方法的各个步骤的部分或全部。

以上已经描述了本申请的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其他普通技术人员能理解本文披露的各实施例。