脉冲释放药物的3D打印多单元胃滞留片

技术领域

本发明涉及医疗卫生技术领域，具体涉及脉冲释放药物的多单元胃滞留片。

背景技术

胃滞留药物递送系统(GRDDS)是一类能口服后能长时间滞留于胃中，延长药物在胃中的释放时间，可以获得药物缓控释，改善药物吸收，增强药物在胃局部的治疗作用，减少不良反应和服药次数，提高临床疗效等效果。胃滞留药物递送系统通常胃漂浮制剂、胃膨胀制剂、生物粘附制剂和高密度制剂等。

胃滞留药物递送系统对多种药物充分发挥药效有利，如作用位点在胃内的药物、在胃或小肠上部具有窄吸收窗的药物。此外，在肠道或结肠环境中降解的药物以及在碱性pH值下可溶性差的药物，也适宜制备成胃滞留药物递送系统。

目前胃滞留药物递送系统多为缓释制剂，在胃内持续释放药物。胃滞留给药具有能减少服药次数，提高患者顺应性，提高药物生物利用度等优点，已上市的胃滞留制剂包括罗氏公司的Madopar HbS(药物：左旋多巴和苄丝肼)及Varelease(药物：安定)、施贵宝公司的Glucophage XR(药物：盐酸二甲双胍)和兰博克赛公司的Cifranod(药物：环丙沙星)等品种。它们都能够在胃中缓慢释放药物。

脉冲给药系统被定义为按预定的模式迅速释放药物的给药系统。脉冲释放与人体内激素的生理释放相似，如胰岛素等激素的释放。对病情发作具有节律性，而不需长时间维持体内恒定药物浓度的疾病，如高血压、心绞痛、支气管哮喘、风湿、糖尿病等，脉冲给药不仅疗效很好，而且降低了药物的不良反应。

3D打印又称为增材制造，是20世纪80年代末由美国麻省理工学院开发的一种快速成型技术，基本原理是用黏性液体把粉状物黏合在一起形成三维结构。2015年8月美国FDA批准了全球第一个应用3D打印技术的新药左乙拉西坦3D打印片剂。3D打印制剂代表着药物原料、药用辅料、药物剂型、制药设备和制备技术(包括软件设计与电脑控制)的完美结合。3D打印制剂的特点是可以针对疾病治疗特点和个人需求进行个性化和个体化设计，实现精准给药和治疗。

发明内容

本发明人设计并制备了一种脉冲释放药物的多单元胃滞留片，可以长时间滞留于胃内，并且能够脉冲释放药物。

本发明公开了脉冲释放药物的多单元胃滞留片在制备治疗高血压、心绞痛、支气管哮喘、风湿、糖尿病的药物中的应用。

本发明公开了一种脉冲释放药物的多单元胃滞留片，包含快速释放单元、阻滞单元、延迟释放单元。快速释放单元包含药物、粘合剂、崩解剂。阻滞单元包含疏水性材料、粘合剂。延迟释放单元包含药物、粘合剂、崩解剂。快速释放单元和延迟释放单元中的药物可以是同一种药物，也可以不是同一种药物，优选的是同一种药物。快速释放单元和延迟释放单元中的粘合剂和崩解剂可以相同，也可以不同，优选的是相同的粘合剂和崩解剂。延迟释放单元被阻滞单元完全包裹。快速释放单元处于最外侧。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，在胃中快速释放单元快速释放药物，阻滞单元慢慢溶解，延迟一定时间后，延迟释放单元开始释放药物，获得脉冲释放药物的效果，并且药物一直在胃内释放。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，快速释放单元的体积根据首次释放药物需要的剂量而设计，阻滞单元的体积根据延迟时间长短而设计，延迟释放单元的体积根据脉冲释放药物需要的剂量而设计。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，快速释放单元、阻滞单元、延迟释放单元的形态和体积，可根据治疗需求、患者需求进行个性化设计。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，滞留于胃内时间超过8小时，脉冲释放药物的时间大于6小时。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，制备方法不受限制，优选的是3D打印方法。3D打印方法选自熔融沉积型3D打印方法、光立体印刷3D打印方法、激光熔融3D打印方法、粉末粘结3D打印方法、半固体挤出3D打印方法，优选的是半固体挤出3D打印方法。

用半固体挤出3D打印方法制备脉冲释放药物的多单元胃滞留片时，其制备过程如下：

(1)将药物、粘合剂和崩解剂添加润湿剂制成含药糊状混合物，装入料筒；

(2)将疏水性材料和粘合剂添加润湿剂制成空白糊状混合物，装入料筒；

(3)采用双喷头打印，其中一个喷头装载含药糊状混合物，另外一个喷头装载空白糊状混合物，根据设计的模型参数从3D打印机料筒的尖端挤出，逐层沉积到平台上，得到湿润的多单元片：

(4)将湿润的多单元片在室温自然干燥或加热干燥或减压干燥，得到脉冲释放药物的多单元胃滞留片。

在上述制备过程中的润湿剂选自水、乙醇、水和乙醇混合物，优选的是水。

快速释放单元、阻滞单元、延迟释放单元中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、泊洛沙姆，优选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素。快速释放单元和延迟释放单元中的崩解剂选自预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，进一步优选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，最优选的是交联羧甲基纤维素钠。阻滞单元中的疏水性材料选自十六醇、十八醇、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、聚己内酯，优选自十六醇、十八醇、乙基纤维素。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，药物不受限制，可选择各种药物，优选自抗疟疾药物、抗菌药物、治疗心绞痛的药物、抗高血压药物、治疗哮喘的药物。

抗疟疾药物选自奎宁类抗疟药物、青蒿素类抗疟药。奎宁类抗疟药物选自氯喹、奎尼丁、甲氟喹、伯氨喹。青蒿素类抗疟药选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚和双氢青蒿素，优选的是青蒿琥酯。抗菌药选自四环素、多西环素、克林霉素。相应地，脉冲释放药物的多单元胃滞留片选自氯喹脉冲释放多单元胃滞留片、奎宁脉冲释放多单元胃滞留片、奎尼丁脉冲释放多单元胃滞留片、甲氟喹脉冲释放多单元胃滞留片、伯氨喹脉冲释放多单元胃滞留片、青蒿素脉冲释放多单元胃滞留片、二氢青蒿素脉冲释放多单元胃滞留片、青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片、蒿甲醚脉冲释放多单元胃滞留片、蒿乙醚脉冲释放多单元胃滞留片、双氢青蒿素脉冲释放多单元胃滞留片、四环素脉冲释放多单元胃滞留片、多西环素脉冲释放多单元胃滞留片、克林霉素脉冲释放多单元胃滞留片，优选的是青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

治疗心绞痛的药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、倍他洛尔、琥珀酸美托洛尔、硝苯地平、阿托伐他汀、氨氯地平、西洛他唑、维拉帕米、盐酸地尔硫卓、乐卡地平、卡维地洛、尼伐地平、尼可地尔、贝尼地平、富马酸比索洛尔、阿替洛尔、塞利洛尔、三硝酸酯、黄体酮、盐酸替罗非班、盐酸依福地平。

抗高血压药物包括但不限于西地那非、氨氯地平、非洛地平、西尼地平、硝苯地平、尼群地平、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、咪达普利、雷米普利、培哚普利、螺普利、佐芬普利、盐酸喹那普利、贝那普利、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔、卡维地洛磷酸盐、可乐定、倍他洛尔、阿托伐他汀、盐酸地尔硫卓、螺甾内酯、伊洛前列素、哌唑嗪。

治疗哮喘的药物包括但不限于茶碱、糠酸氟替卡松、依那西普、阿巴西普、格隆溴铵、布地奈德、福莫特罗富马酸盐、达沙替尼、丙酸倍氯米松、孟鲁司特钠、伊马替尼、异丙托溴铵、糠酸莫米他松、曲安奈德、地塞米松、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、异丙东莨菪碱、舒喘灵、莫米松、盐酸左旋西替利嗪、泼尼松龙、依巴斯汀、普仑司特、多索茶碱、氟尼缩松、色甘酸钠、扎鲁司特、吡嘧司特、盐酸川丁特罗、盐酸依匹斯汀、奈多罗米、妥洛特罗、咪唑斯汀、普鲁司特、曲尼司特、磺庚甲泼尼龙、瑞吡司特。

本发明中的脉冲释放药物的多单元胃滞留片，其特征是在胃中进行脉冲释放药物，调整阻滞单元的材料、形态、体积，可获得不同的延迟时间，以及胃滞留时间。

附图说明

图1.青蒿琥酯片的3D模型设计图.(A)青蒿琥酯速释片，(B)7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，(C)8mm的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，(D)青蒿琥酯速释片剖面图，(E)7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片剖面图，(F)8mm的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片剖面图。

图2.扫描电镜图.(A)青蒿琥酯，(B)物理混合物，(C)青蒿琥酯速释片，(D)青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

图3.红外光谱图谱.青蒿琥酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、物理混合物、青蒿琥酯速释片、青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片说明见图3。

图4.X射线衍射图谱.青蒿琥酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、物理混合物、青蒿琥酯速释片、青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片说明见图4。

图5.热重分析图谱.青蒿琥酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、物理混合物、青蒿琥酯速释片说明见图5。

图6.不同直径大小青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片体外释放曲线.

图7.不同直径大小青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片体外滞留时间.

图8. 6mm青蒿琥酯速释片在X光机下影像和体内滞留时间.

图9. 7mm青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在X光机下影像和体内滞留时间.

图10. 8mm青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在X光机下影像和体内滞留时间.

具体实施方式

实施例1.青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片

称取4g青蒿琥酯、0.56g聚乙烯吡咯烷酮K30、0.44g交联羧甲基纤维素钠，研磨混匀10分钟，加入4mL水，不断搅拌，得到青蒿琥酯糊状混合物，装入3D打印机料筒；称取3g十八醇、1g羟丙甲纤维素K15M、0.5g聚乙烯吡咯烷酮K30，研磨混匀10分钟，取0.2g泊洛沙姆188加入4mL乙醇溶解，然后加入到上述混合物中，不断搅拌，加入1mL水，继续搅拌，得到空白糊状混合物，装入3D打印机料筒；用3D设计软件建模，设计快速释放单元、阻滞单元和延迟释放单元的形态和体积，其中快速释放单元为直径6.93mm、高1.5mm的圆柱体，处于阻滞单元的顶部，阻滞单元为直径7mm、高4mm的圆柱体，其内部中心有一直径6mm高2mm的延迟释放单元的圆柱体；将模型转换为3D打印机可识别参数文件，打印参数包括含药的快速释放单元和延迟释放单元打印速度为10mm/s、打印温度为25℃，层高为0.5mm，阻滞单元打印速度为10mm/s、打印温度为4℃，层高为0.5mm，制备得到7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

3D打印设计图见图1B，剖面图见图1E，由顶部的快速释放单元、阻滞单元、延迟释放单元组成。

将青蒿琥酯更换为其他药物，可达到相应的脉冲释放药物的多单元胃滞留片。各单元的形态和体积可以根据需求进行适当调整。

将阻滞单元的直径设为8mm，就得到8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，其3D打印设计图见图1C，剖面图见图1F，由顶部的快速释放单元、阻滞单元、延迟释放单元组成。

实验例1.青蒿琥酯速释片

称取4g青蒿琥酯、0.56g聚乙烯吡咯烷酮K30、0.44g交联羧甲基纤维素钠，研磨混匀10分钟，加入4mL水，不断搅拌，得到青蒿琥酯糊状混合物，装入3D打印机料筒；用3D设计软件建模，得到直径6mm高4mm的圆柱体；将模型转换为3D打印机可识别参数文件，打印参数为打印速度为10mm/s、打印温度为25℃，层高为0.5mm，制备得到6mm直径的青蒿琥酯速释片。

青蒿琥酯速释片3D打印设计图见图1A，青蒿琥酯速释片的剖面图见图1D。

实验例2.青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的性质考察

材料：根据实验例1制备的6mm直径的青蒿琥酯速释片，根据实施例2制备的7mm和8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，青蒿琥酯，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮K30。

方法：取样品用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR，Spectrum Two)进行分析，扫描范围为4000cm

结果：青蒿琥酯原料药在扫描电镜的观察结果显示(图2A)，青蒿琥酯主要以块状形式存在。在物理混合物中能够观察到药物大量的存在于物理混合物中(图2B)。在3D打印青蒿琥酯速释片表面和3D打印青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的切面中同样能观察到青蒿琥酯颗粒存在于片内部(图2C和2D)。红外光谱显示(图3)，3D打印青蒿琥酯速释片和3D打印青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在上述波长处均出现和青蒿琥酯相同的伸缩振动峰，特征峰没有明显的偏移、消失或产生新的峰型。X射线衍射图显示(图4)，在3D打印青蒿琥酯速释片和3D打印青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的峰型与上述五种峰型基本相同。热分析图显示，青蒿琥酯原料药在141℃下有尖锐的吸热峰(图5)，在3D打印青蒿琥酯速释片中，在153℃处附近发现有吸热峰，推测是青蒿琥酯的吸热峰。与青蒿琥酯原料药的吸收峰峰基本相同，但吸热量小于青蒿琥酯原料药，这与药物的含量有关。综上所述，结合XRD、FTIR和热重分析等表征结果，表明药物存在于3D打印青蒿琥酯速释片中，不与辅料发生反应，不产生新的晶型，与辅料相容性好。

实验例3.青蒿琥酯速释片的药物释放

材料：根据实验例1制备的6mm直径的青蒿琥酯胃滞留片。

方法：将6mm直径的青蒿琥酯胃滞留片分别置于不锈钢转篮中，以pH＝1的盐酸溶液作为溶出介质，每个溶出杯900mL溶出介质，转篮转速为75rpm，水浴温度为37℃，分别在取样点定时取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，利用紫外分光光度计进行测定青蒿琥酯胃滞留片的累积释放量。分别在0、0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4和6小时取样，每次取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，用紫外-可见分光光度计测定续滤液在237nm的吸光度。用3个6mm直径的青蒿琥酯胃滞留片进行溶出测定。续滤液测定时和青蒿琥酯标准液对比，计算得到溶出液中青蒿琥酯的量，绘制6mm直径的青蒿琥酯胃滞留片中的青蒿琥酯释放度曲线图。

结果：6mm直径的青蒿琥酯速释片的体外释放曲线见图6。显示6mm直径的青蒿琥酯速释片在1小时体外药物释放就已经达到85％以上。

实验例4.青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的药物释放

材料：按实施例1制备的7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

方法：将7mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片分别置于不锈钢转篮中，以pH＝1的盐酸溶液作为溶出介质，每个溶出杯900mL溶出介质，转篮转速为75rpm，水浴温度为37℃，分别在取样点定时取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，利用紫外分光光度计进行测定青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的累积释放量。分别在0、0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、14和20小时取样，每次取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，用紫外可见分光光度计测定续滤液在237nm的吸光度。用3个7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片进行溶出测定。续滤液测定时和青蒿琥酯标准液对比，计算得到溶出液中青蒿琥酯的量，绘制7mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片中的青蒿琥酯释放度曲线图。

结果：7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的体外释放曲线见图6。7mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在2小时内药物释放达到60％以上。从2小时到6小时，药物释放很少，是因为阻滞单元的阻滞作用，限制了内部的延迟释放单元的药物释放。6小时后，又进入一个快速释放期，直至12小时，属脉冲释放。

实验例5. 8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的药物释放

材料：参考实施例1制备的8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

方法：将8mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片分别置于不锈钢转篮中，以pH＝1的盐酸溶液作为溶出介质，每个溶出杯900mL溶出介质，转篮转速为75r/min，水浴温度为37℃，分别在取样点定时取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，利用紫外分光光度计进行测定青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的累积释放量。分别在0、0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、20和24小时取样，每次取样5mL，将样品过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，并补充等温等量的新鲜溶出介质，用紫外可见分光光度计测定续滤液在237nm的吸光度。用3个8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片进行溶出测定。续滤液测定时和青蒿琥酯标准液对比，计算得到溶出液中青蒿琥酯的量，绘制8mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片中的青蒿琥酯释放度曲线图。

结果：8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的体外释放曲线见图6。8mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在2小时内药物释放达到30％以上。从2小时到8小时，药物释放很少，是因为阻滞单元的阻滞作用，限制了内部的延迟释放单元的药物释放。8小时后，又进入一个快速释放期，直至15小时，属脉冲释放。

上述实验证明，调节青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片中的阻滞单元厚度，可以调节脉冲释放起始时间。

实验例6.青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的体外漂浮时间

材料：按实施例1制备的7mm和8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片。

方法：将上述7mm和8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片分别放置于250mL锥形瓶中，以pH＝1的盐酸溶液作为溶出介质，置于摇床中模拟胃漂浮时间，摇床转速为75rpm，温度为37℃，分别在0、1、2、4、6、8、12、16和24小时观察片漂浮情况。

结果：7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在体外漂浮长达8小时(图7)。8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片在体外漂浮长达12小时(图7)。7mm和8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的漂浮能力强，可长期滞留在胃中。

实验例7.青蒿琥酯速释片的体内滞留时间

材料：按实验例1制备的6mm直径的青蒿琥酯速释片(其中在含药混合物中添加造影剂硫酸钡)。

方法：将上述含造影剂的青蒿琥酯速释片，用导管推入到新西兰兔的胃中，分别在0、2、4和6小时利用便携式X射线机观察含造影剂的青蒿琥酯速释片的滞留情况。

结果：X射线显示含硫酸钡的青蒿琥酯速释片中，片整体为黑色，见图8。随着时间的延长，含硫酸钡的青蒿琥酯速释片逐渐溶解，在体内滞留4小时后，药物消失不见，证明了青蒿琥酯速释片无显著胃滞留效果，一直处于胃底部。

实验例8.青蒿琥酯胃滞留片的体内滞留时间

材料：按实施例1制备的7mm和8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，其中在含药混合物中添加造影剂硫酸钡。

方法：将上述含造影剂的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片，用导管推入到新西兰兔的胃中，分别在不同时间利用便携式X射线机观察含造影剂的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片的滞留情况。

结果：X射线显示含硫酸钡的7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片中，速释单元为图中阴影部分，包括快速释放单元和延迟释放单元，见图9。含硫酸钡的7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片逐渐溶解，并且在0到2小时，能看到快速释放单元的阴影部分。4小时后，只能观察到延迟释放单元的阴影部分，在体内滞留12小时后，片消失不见，证明了含硫酸钡的7mm直径大小的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片能够在胃中滞留12小时，滞留时间比青蒿琥酯速释片长，这和前者由空白层阻滞单元的包裹有关。

X射线显示含硫酸钡的8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片中，速释部分为图中阴影部分，包括快速释放单元和延迟释放单元，见图10。含硫酸钡的8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片逐渐溶解，并且在0到2小时，能看到快速释放单元的阴影部分。在2小时，快速释放单元逐渐溶解并从片上脱落。4小时后，只能观察到延迟释放单元的阴影部分，在体内滞留20小时后，片造影程度逐渐下降，证明了含硫酸钡的8mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片能够在胃中滞留20小时，滞留时间比青蒿琥酯速释片和7mm直径的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片长，这和前者由阻滞单元的包裹有关。

未来可根据药物治疗需求，选择合适的青蒿琥酯脉冲释放多单元胃滞留片处方和工艺实现长时间滞留。