一种2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的中控分析方法

技术领域

本发明涉及化学分析技术领域，具体涉及一种2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的中控分析方法。

背景技术

烟嘧磺隆（C

2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺是合成烟嘧磺隆的重要中间体。其中，以2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺经氯气氧化制备2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的过程是保证该重要中间体合成收率及质量的关键点，反应过程中通氯不足或者通氯过量都会影响2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的收率及质量，从而影响烟嘧磺隆的质量。若通氯不足，原料及中间态剩余较多，通氯过量又将产生其他杂质。

因此，有效地监测2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺的氯气氧化反应情况，对于控制2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的收率和质量，进而有效提升烟嘧磺隆的产品收率及质量均具有重要意义。

发明内容

针对2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺的氯气氧化反应通氯量影响烟嘧磺隆重要中间体合成收率和质量的技术问题，本发明提供一种2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的中控分析方法，该分析方法专属性强，分离度好，有助于对2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的合成工艺及控制关键点进一步研究，对于更及时有效地监测原料及杂质情况、更好提升2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺合成收率及质量具有重要意义。

本发明技术方案如下：

一种2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的中控分析方法，包括如下步骤：

1）配制供试品溶液；

2）色谱分析，采用依利特Hypersil ODS2色谱柱，以乙腈、水和冰乙酸为流动相。

进一步的，步骤1）以甲醇作为衍生溶剂溶解样品，配制成供试品溶液。

进一步的，步骤2）色谱分析条件：波长设定至245-280nm范围内，流速为0.8-1.2mL/min，柱温为20~40℃，进样量为0.5-5μL。

更进一步的，步骤2）色谱分析条件：波长设定至262nm，流速为1.0mL/min，柱温为40℃，进样量为2μL。

进一步的，步骤2）采用梯度洗脱方式，初始流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为5~15：95~85：0.1，最终流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为30~75：70~25：0.1。

进一步的，以水体积比例变化计，梯度洗脱的变化速率为1.5/min~5/min。

更进一步的，初始流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为5：95：0.1，最终流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为65：35：0.1；以水体积比例变化计，梯度洗脱的变化速率为4/min。

更进一步补的，初始流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为5：95：0.1，先梯度洗脱至乙腈、水和冰乙酸体积比为30：70：0.1，再等度洗脱；以水体积比例变化计，梯度洗脱的变化速率为1.67/min。

更进一步的，初始流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为15：85：0.1，最终流动相中乙腈、水和冰乙酸体积比为75：25：0.1；以水体积比例变化计，梯度洗脱的变化速率为4/min。

进一步的，步骤2）色谱柱的规格为150mm×4.6mm，粒径为5μm。

本发明的有益效果在于：

本发明提供一种2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺高效液相色谱中控分析方法，采用本方法能有效分离原料、中间态、产品及杂质，色谱峰形好，积分计算结果准确，所得结果可信度高，可为2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺连续化制备提供强有力的检测数据支持，特别适用于2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺连续化制备过程中杂质及中间态监测及原料控制，对保证最终产品的质量具有重要作用和现实意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例1原料的高效液相色谱图。

图2是实施例1水解杂质的高效液相色谱图。

图3是实施例1正常通氯小试合成反应中样品的高效液相色谱图。

图4是实施例1正常通氯小试合成反应完全的样品的高效液相色谱图。

图5是实施例1小试中过度通氯中控样品的高效液相色谱图。

图6是实施例2正常小试中控样品的高效液相色谱图。

图7是实施例3正常小试中控样品的高效液相色谱图。

图8是对比例1正常小试中控样品的高效液相色谱图。

图9是对比例2正常小试中控样品的高效液相色谱图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

以下实施例及对比例中均采用：

高效液相色谱仪：岛津LC-20AT；

色谱柱：依利特Hypersil ODS2（150mm×4.6mm，粒径5μm）不锈钢柱。

在其他实施例中，也可以使用安捷伦1260等其他高效液相色谱仪。

实施例1

色谱分析条件：

表1 流动相以及梯度洗脱程序

流速：1.0mL/min；

检测波长：262nm；

柱温：40℃；

进样量：2μL。

一、原料及水解杂质检测

（1）准确称取50mg原料（2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺）置于50mL容量瓶中，加40mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图。

结果见图1，保留时间为3.965min的色谱峰为2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺的色谱峰，2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺的化学结构式为

（2）准确称取50mg水解杂质（2-磺酸基-N,N-二甲基烟酰胺）置于50mL容量瓶中，加40mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图。

结果见图2，中，保留时间为1.835min的色谱峰为2-磺酸基-N,N-二甲基烟酰胺的色谱峰，2-磺酸基-N,N-二甲基烟酰胺的化学结构式为

（3）通过液质解析并参考图1、图2，得出产物、中间态以及过度通氯杂质的结构及相应的保留时间。

其中，正常通氯时的产物（2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的甲醇衍生物）结构式为

二、正常小试中控样品检测

准确称取正常通氯小试合成反应中样品0.100g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图，结果见图3，保留时间为7.310min的色谱峰为产物（2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的甲醇衍生物）色谱峰；8.535min、9.566min及10.249min的色谱峰分别为中间态1、中间态2及中间态3的色谱峰；1.888min为水解杂质色谱峰。通过图3可以看出，各杂质，产品以及中间态可以达到良好的基线分离。

待正常通氯小试合成反应完全，称取反应产物0.100g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图，结果见图4，保留时间为7.310min的色谱峰为产物（2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的甲醇衍生物）色谱峰。

三、小试中过度通氯中控样品检测

准确称取中控样品0.100g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图，结果见图5，保留时间为7.312min色谱峰为产物（2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的甲醇衍生物）的色谱峰，保留时间为7.622min的色谱峰为过度通氯杂质的色谱峰。通过图5可以看出，各杂质及产品可以达到良好的基线分离。

可见，在上述色谱分析条件下，原料、杂质以及产物具有良好的分离度，且色谱峰型良好，对其2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的生产具有良好的分析指导意义。

实施例2

色谱分析条件：

表2 流动相以及梯度洗脱程序

流速：1.0mL/min；

检测波长：262nm；

柱温：40℃；

进样量：2μL。

准确称取正常小试中控样品0.10g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图，结果见图6。

比较图3和图6，色谱峰保留时间有所延长，但分离度也随之提升。在色谱柱柱效以及仪器稳定的情况下，选择实施例1的条件，能更及时有效的检测反应情况，从而控制中间体质量，提升反应收率。若色谱柱柱效有所下降时，可采用实施例2方法进行中控分析。

实施例3

色谱分析条件：

表3 流动相以及梯度洗脱程序

流速：1.0mL/min；

检测波长：262nm；

柱温：40℃；

进样量：2μL。

准确称取正常小试中控样品0.10g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，在上述条件下进行色谱分离分析，记录色谱图，结果见图7。

比较图3和图7，水解杂质分离度有所下降，但因初始比例有机相体积比增大，可以较好的维持色谱柱柱效，因此在对水解杂质要求不高的情况下，优选实施例3的分析条件进行中控分析。

对比例1

准确称取正常小试中控样品0.10g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，流动相乙腈更换为甲醇。取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，其他色谱分析条件同实施例3，记录色谱图，结果见图8。

比较图3和图8，流动相由乙腈换为甲醇后，仪器压力升高，存在超压风险，对仪器的损害较大，且各杂质、原料及产品分离度下降，检测时间变长（相对时间延长30%）。

对比例2

准确称取正常小试中控样品0.10g，置于10mL容量瓶中，加5mL甲醇振荡溶解后，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，色谱柱更换为岛津VP-ODS（150*4.6mm，粒径5µm），取2μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，除色谱柱外其他色谱分析条件同实施例1，记录色谱图，结果见图9。

比较图3和图9，色谱柱由依利特更换为岛津后，分离度下降，检测时间延长，不利于样品的分析检测。

由以上实施例及对比例可以看出，流动相及色谱柱的选择对2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺合成工艺的中控检测至关重要，本发明所提供的分析方法准确性高，专属性强，可操作性好，可以广泛的应用到2-氯磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的中控分析检测中。

尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。