含洋葱提取物的凝胶贴膏及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及一种含洋葱提取物的凝胶贴膏及其制备方法。

背景技术

瘢痕的形成常常被看成是临床愈合的标志，在外科临床实践中，当皮肤损伤伤及真皮和皮下组织时，创伤愈合常伴有瘢痕组织的形成。瘢痕形成的因素较多，同时治疗瘢痕的方法也有很多种，但目前没有指定的特效疗法，寻求一种疗程短，见效快，疗效好，患者痛苦小的治疗瘢痕方法是必要的。

洋葱中富含酚类物质，特别是槲皮素及其糖苷、酚酸、有机硫化合物、维生素和矿物质，其中酚类物质、酚酸和有机硫化合物等活性成分对抗炎有显著效果。研究表明，在LPS诱导的巨噬细胞炎症模型中，洋葱槲皮素不仅能够促进Nrf2与Ke-ap1的解离，还可以增强RAW267.4细胞中ARE介导的荧光素酶活性；洋葱提取物可抑制葡萄球菌属、链球菌属、弧状菌、芽抱杆菌等多种微生物生长。同时洋葱提取物是可以抑制多种来源的纤维母细胞，尤其是瘫痕来源的，除了抑制其有丝分裂，还能减少细胞外基质如蛋白多糖的合成。洋葱提取物主要用于预防疤痕的产生、改善疤痕的症状及抗炎。目前主要的剂型有凝胶剂、乳膏剂、贴剂、固体制剂，而市面上暂无含洋葱提取物的凝胶贴膏上市和出售。

凝胶贴膏(巴布剂)是将药物加入到以水溶性高分子材料为主要成分的基质之中，经混合、涂布、切割等工艺，得以制备。与其它剂型相比，凝胶膏剂具备以下优点：1、给药方便，适合于口服或者注射有困难的患者，且无刺激性；2、载药量大，相对于贴剂，减少给药次数；3、生物利用度高，避免肝脏的首过效应。

因此，为了提高患者的依从性，同时贴敷的面积大，能适应更大面积的瘢痕治疗及预防，并且提高临床药效和减少副作用，有必要开发一种黏附性以及透皮吸收效果好的含洋葱提取物的凝胶贴膏。

发明内容

基于此，本发明提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其具备较好的皮肤渗透性，可以递送更多的洋葱提取物，同时具有较好的黏附性使其不易脱落。

本发明的含洋葱提取物的凝胶贴膏包括如下技术方案。

一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，包括防粘层、背衬层、含药凝胶层，所述含药凝胶层由包括如下组分的原料制备而成：

洋葱提取物、凝胶基质、交联调节剂、交联剂、pH调节剂、透皮促进剂、填充剂、保湿剂、表面活性剂、水；

所述透皮促进剂为氮酮和丙二醇的组合；

所述透皮促进剂的含量为含药凝胶层总重量的1.0％-10.0％；

所述洋葱提取物的含量为含药凝胶层总重量的1.0％-10.0％。

在其中一些实施例中，所述透皮促进剂为质量比为1：0.8-1.2的氮酮和丙二醇的组合。

在其中一些实施例中，所述透皮促进剂的含量为含药凝胶层总重量的4.0％-8.0％。

在其中一些实施例中，所述透皮促进剂的含量为含药凝胶层总重量的5.0％-7.0％。

在其中一些实施例中，所述所述洋葱提取物的含量为含药凝胶层总重量的3.0％-8.0％。

在其中一些实施例中，所述所述洋葱提取物的含量为含药凝胶层总重量的4.0％-6.0％。

在其中一些实施例中，所述pH调节剂的含量为含药凝胶层总重量的0.9％-1.4％。

在其中一些实施例中，所述pH调节剂的含量为含药凝胶层总重量的1.1％-1.2％。

在其中一些实施例中，每克含药凝胶层中包括如下重量的组分：

在其中一些实施例中，每克含药凝胶层中包括如下重量的组分：

在其中一些实施例中，每克含药凝胶层中包括如下重量的组分：

在其中一些实施例中，所述凝胶基质选自部分中和聚丙烯酸钠、明胶、山梨糖醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和卡波姆中至少一种。

在其中一些实施例中，所述凝胶基质为质量比为4-5：1.5-2.5：1的部分中和聚丙烯酸钠、明胶和羧甲基纤维素钠的组合。

在其中一些实施例中，所述交联剂选自甘羟铝、氢氧化铝中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述交联调节剂选自依地酸二钠、枸橼酸、EDTA和EDTA-2Na中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述pH调节剂选自柠檬酸、酒石酸和油酸中至少一种。

在其中一些实施例中，所述填充剂选自高岭土、微粉硅胶、氧化锌、二氧化钛、滑石粉和碳酸钙中至少一种。

在其中一些实施例中，所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、山梨醇和丁二醇中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。

在其中一些实施例中，所述含药凝胶层中还包括其他药学上可接受的外用制剂辅料，包括但不限于色素、香精等。

在其中一些实施例中，每克含药凝胶层中包括如下重量的组分：

在其中一些实施例中，所述背衬层包括但不限于无纺布、聚酯无纺布、聚乙烯膜、铝箔中的一种。

在其中一些实施例中，所述防粘层但不限于涂有石蜡或二甲基硅油的PET聚酯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、纸-聚酯复合膜中的一种。

本发明还提供了所述含洋葱提取物的凝胶贴膏的制备方法，包括如下技术方案。

一种含洋葱提取物的凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：

A.将所述洋葱提取物加入到所述丙二醇和适量水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将所述依地酸二钠加入剩余水中溶解，然后加入所述酒石酸和明胶，加热并搅拌均匀，得B相；

C.依次将所述部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氮酮和氢氧化铝加入甘油中，得C相；

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质；

E.将所述含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装，即得所述含洋葱提取物的凝胶贴膏。

本发明提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏剂及其制备方法，本发明的含洋葱提取物的凝胶贴膏的配方中选用氮酮和丙二醇配合作为透皮促进剂，两者配合具有协同增效的作用，使所得含洋葱提取物的凝胶贴膏剂中的活性成分具备非常优异的皮肤渗透性，可以递送更多的洋葱提取物，提高临床疗效，降低副作用。

进一步地，通过调整pH调节剂的种类和用量，能够提高所得凝胶贴膏的黏附性，使其保持较好的黏附力。本发明的含洋葱提取物的凝胶贴膏剂通过各组分按特定用量配合，在具有优异透皮吸收效果的同时黏附性好，使用时不易脱落，具备非常好的物理化学稳定性和非常小的皮肤刺激性。

本发明的含洋葱提取物的凝胶贴膏可以用于瘢痕的治疗，能够预防疤痕、抗炎、改善疤痕外观，与传统的贴剂或者口服制剂、凝胶剂相比，提供了一种更为方便的给药形式，提高了患者的用药依从性，具有使用方便，贴敷舒适，对皮肤无刺激性等特点，同时递送量大的特点使其能获得更好的临床疗效，副作用更小。

附图说明

图1为含洋葱提取物的凝胶贴膏中槲皮素单位面积体外累计透过量-时间曲线图(n＝4)。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。

本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

以下为具体实施例。

洋葱为百合科草本植物的鳞茎，洋葱提取物中的主要生物活性成分包括：①含硫化合物：包括硫代亚磺酸酯类、硫醚类、硫醇类等，主要以二硫化物形式存在。②黄酮类化合物：主要可分为黄酮类、黄酮醇类以及花色素类等。槲皮素的抗氧化能力较强，具有保护大脑和心血管、抗炎、抗氧化等药理作用。③多糖包括木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸。其中抗氧化和抑菌生物活性的有效部位以槲皮素最佳。市售洋葱提取物多样，见于16大公司，以槲皮素为例，其规格有2％、5％、10％等。

本发明实施例中使用的洋葱提取物购买于西安锐禾生物工程技术有限公司，样品性状为棕黄色精细粉末，包装为铝箔袋或纸板桶，规格为槲皮素5％，活性成分主要为生物黄酮中的槲皮素，来源为百合科洋葱的鲜茎，提取方式为醇取，本品应密封遮光，贮存在干燥、阴凉、通风良好的地方。

实施例1

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物加入到处方量的丙二醇和适量纯化水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氮酮、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例2

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物加入到处方量的丙二醇和适量纯化水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氮酮、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例3

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物加入到处方量的丙二醇和适量纯化水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氮酮、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例4

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物溶解于适量的纯化水中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例5

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物和氮酮溶解于适量纯化水中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、冰片、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例6

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物和氮酮溶解于适量纯化水中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入剩余纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例7

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物和氮酮溶解于适量纯化水中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、薄荷脑、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例8

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物加入到处方量的丙二醇和适量纯化水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、薄荷脑、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

实施例9

本实施例提供了一种含洋葱提取物的凝胶贴膏，其处方组成如下表所示：

制备工艺：

A.将处方量的洋葱提取物加入到处方量的丙二醇和适量纯化水制成的混合溶剂中，搅拌均匀，得A相；

B.将处方量的依地酸二钠加入纯化水中溶解，然后加入处方量的酒石酸溶解，然后加入明胶，加热至40℃并搅拌均匀，恒温40℃，得B相，即水相；

C.依次将处方量的部分中和聚丙烯酸钠、羧甲纤维素钠、高岭土、聚山梨酯80、氮酮、薄荷脑、氢氧化铝加入甘油中，得C相，即油相。

D.将A相与C相混合均匀后加入B相，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶基质。

E.以无纺布作为背衬层，以外用贴(膏)剂用聚丙烯压花膜作为防粘层，将以上含药凝胶基质进行涂布、裁切、包装等工序，得到含洋葱提取物的凝胶贴膏。

试验例：含洋葱提取物的凝胶贴膏性能测试

1、初黏力的检测方法为：将凝胶贴膏(连同包装材料)于18～25℃、相对湿度40％～70％条件下放置2小时以上。用蘸有无水乙醇的擦拭材料擦洗倾斜板和不锈钢球表面，用干净的无尘布仔细擦干，如此反复清洗3次以上，直至倾斜板和不锈钢球表面经目测检查达到洁净为止；按照30°倾斜角调整倾斜板，保持实验装置底座的水平状态。取凝胶贴膏供试品3片，分别将供试品背衬用双面胶带固定在倾斜板上，其中供试品上端应位于倾斜板的两条相距10mm水平下线位置，上线为钢球起始位置，供试品应平整地贴合在板上。除去供试品盖衬后，尽快完成测试，中间膏面预留5cm，依次将不同号的钢球放在起始线上，自斜面顶端自由落下，记录能粘住的最大钢球号。

检测结果显示，本发明实施例1制备的含洋葱提取物的凝胶贴膏能粘住的最大球号为16～19号球，而实施例2～3制备的含洋葱提取物的凝胶贴膏能粘住的最大球号为9～12号球。

2、持黏力的检测方法为：将凝胶贴膏于18～25℃、相对湿度40％～70％条件下放置2小时以上，将试验板和加载板表面清洗干净，洁净后的试验板和加载板不得用手或其他物体接触。取本发明含洋葱提取物的凝胶贴膏，将凝胶贴膏平行于板的纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品在板上黏贴后，在室温放置20分钟，固定于试验架，记录测试起始的时间和位置。

检测结果显示，本发明实施例1制备的含洋葱提取物的凝胶贴膏的脱落时间超过了24h，而实施例3制备的含洋葱提取物的凝胶贴膏的脱落时间为20h，实施例2制备的含洋葱提取物的凝胶贴膏的脱落时间为15h。

从以上实验结果可知，酒石酸在处方中的占比为1.2％所得凝胶贴膏的黏附力(持黏力)最佳，不同酒石酸含量的凝胶贴膏的黏附力(持黏力)强弱顺序为：比例为1.2％＞1.4％＞1.0％。实验证明，酒石酸的含量不同，影响凝胶贴膏的黏附力；这是因为当酒石酸的用量不足，铝离子释放不足，反应不完全；酒石酸的用量过多，酸性过强导致胶黏反应太快，膏体内聚力增加，而表面的持黏力降低；酒石酸的用量合适，胶黏反应速度适中，即可充分胶黏，又可增加凝胶贴膏剂的初黏力及持黏力。由实验结果可知，当酒石酸比例达到1.2％时，所得凝胶贴膏剂的初黏力及持黏力达到峰值。

3、体外透皮试验：

采用扩散池法，以巴马小型猪的猪皮为屏障，用实施例1、4～6制得的含洋葱提取物的凝胶贴膏进行体外透皮试验。

透皮条件包括：释放介质：pH7.4；装置：扩散池法；取样时间：2h，4h，6h，8h，12h，16h，20h，24h；取样模式：全排全补；介质体积：9ml；介质温度：32℃。

计算公式如下：

测定方法如下：

实验时从冰箱中取出猪皮解冻，放冷至室温，擦干，用经皮水分丢失测定仪测定猪皮的经皮水分丢失值，用生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分，用卡尺测定猪皮厚度。裁取直径14mm的贴膏，除去薄膜，将样品贴于猪皮中心处，将猪皮平铺与扩散池上，固定安装后，加入适量的释放介质，设置600rpm的转速及32℃的恒定温度，分别于给药2，4，6，8，12，16，20，24h吸收释放介质9ml，同时补加等量的接受液。计算累计透过量，试验结果如表1和图1所示。

表1含洋葱提取物的凝胶贴膏中槲皮素经皮渗透参数(n＝4)

结果分析：实施例1所用透皮促进剂为氮酮+丙二醇，实施例4没用透皮促进剂，实施例5所用透皮促进剂为氮酮+冰片，实施例6所用透皮促进剂为氮酮，实施例7所用透皮促进剂为氮酮+薄荷脑，实施例8所用透皮促进剂为丙二醇+薄荷脑，实施例9所用透皮促进剂为氮酮+丙二醇+薄荷脑；由体外透皮试验结果可知，槲皮素的单位面积体外累计透过量比较结果为：实施例1＞实施例9＞实施例7＞实施例8＞实施例6＞实施例5＞实施例4；而稳态渗透速率方面，实施例1明显优于其他实施例；因此，以氮酮+丙二醇作为透皮促进剂，可以更有效的促进含洋葱提取物的凝胶贴膏中活性成分的透皮吸收，从而达到更好的临床药效。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。