治疗方法

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防行为障碍的方法以及用于其的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求澳大利亚临时申请AU 2021900789的优先权，其全部内容通过援引特此并入。

背景技术

攻击性可发展成为一系列障碍、疾病和病症(包括神经系统变性疾病、神经发育障碍、中风和创伤性脑损伤)的症状。在许多这些障碍中，攻击性的患病率非常高。例如，在多达35％的中风后患者、多达29％的创伤性脑损伤后患者和多达40％的阿尔茨海默病患者中都存在攻击性。

尽管在这些情况下攻击性具有普遍存在且使人衰弱的性质，但迄今为止，开发serenic(一种专门针对攻击性、躁动和易怒的药物)的尝试尚未成功。因此，在某些病症的背景下，为了管理躁动、易怒和攻击性，通常开出功效极小且副作用相当大的药物。例如，抗精神病药物利培酮和阿立哌唑，具有其众多副作用，被开出用于管理患有孤独症谱系障碍的儿童的易怒，并且在标示外以镇静剂量使用以减少阿尔茨海默病患者的攻击性。

虽然胆碱酯酶抑制剂似乎对抑郁、烦躁、冷漠/淡漠和焦虑具有微小但可测量的效果，但这些药物并不被认为是用于躁动或攻击性的有效短期治疗。美金刚在治疗阿尔茨海默病患者中示出了一些益处。然而，在具有临床上显著的躁动的中度至重度阿尔茨海默病患者中的良好对照随机试验没有证明使用美金刚使躁动减少。抗惊厥药(包括丙戊酸)在最近的研究中尚未示出积极的结果。抗精神病药物(例如利培酮)虽然在管理躁动和攻击性上具有一些功效，但由于在患有痴呆的老年患者中死亡率增加而携带FDA黑框警告，因此被禁用于该患者群体。

因此，需要新的和改进的方法来治疗和管理各种患者组(包括在阿尔茨海默病和其他痴呆)中的攻击性和躁动。

说明书中对任何现有技术的引用并不是承认或暗示此现有技术形成任何管辖权的公知常识的一部分，或者可以合理地期望该现有技术被本领域的技术人员理解、认为是相关的和/或与其他现有技术组合。

发明内容

在第一方面，本发明提供了治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物

其中：

V是NH、CH

W是NH、CH

X是NH、CH

Y是NH、CH

Z选自：NH、O、S、S(O)、SO

R

R

R

R

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；以及

q是0或1；

或其药学上可接受的盐或前药，从而治疗该受试者的该攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。

在另一方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的药物中的用途。

更进一步地，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，用于治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。

在另一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于在治疗受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒中使用。

本发明还提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其用于在治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒中使用。

在任何方面，攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可以与受试者的认知下降、认知障碍和/或智力残疾相关或由其引起。

认知下降、认知障碍或智力残疾可与脑的物理变化或损伤有关或由其引起。可替代地，认知障碍或智力残疾可与神经发育障碍相关或由其引起。

脑的物理变化或损伤可能是神经系统变性病症的结果，或可能是由以下中的一种或多种引起的获得性脑损伤：化学损伤(例如酒精或药物诱导的痴呆和相关的神经系统变性病症)，导致创伤性脑损伤(TBI)的脑压迫或脑钝伤，短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性中风或出血性中风引起的缺血性损伤，或由感染引起的损伤。

在任何方面，神经系统变性病症的特征可在于脑中存在异常蛋白质沉积物，包括淀粉样蛋白病、共核蛋白病或tau蛋白病。神经系统变性病症或障碍可以包括阿尔茨海默病(AD)、路易体病(路易体痴呆(DLB))、亨廷顿病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、戈谢病3型或帕金森病。神经系统变性疾病可以是血管性痴呆、额颞叶痴呆或非典型地与异常蛋白质沉积物的沉积相关的其他形式的痴呆。

在本发明的任何方面，攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可以与AD、血管性痴呆、额颞叶痴呆、混合性痴呆或科尔萨科夫综合征中的一种或多种相关。

优选地，攻击性、躁动、易怒和/或愤怒与AD相关。因此，本发明提供了用于治疗或预防与阿尔茨海默病(AD)相关的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的方法，该方法包括向诊断患有或怀疑患有AD的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，从而治疗或预防受试者中与阿尔茨海默病(AD)相关的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。

神经发育障碍可以是与基因突变或遗传风险变体(风险变体)相关或由其引起的任何神经发育障碍。引起神经发育障碍或与神经发育障碍相关的基因突变或风险变体可以是单基因突变或风险变体，或者神经发育障碍可以具有多基因原因。单基因突变或风险变体可以包括：SFARI数据库中列出的一种或多种基因中的突变，或其他预测或已知的神经发育障碍易感基因中的突变。在任何实施例中，突变或风险变体可以位于以下基因中的一种或多种中：神经配蛋白3、神经配蛋白4、ARID1B(富含AT的相互作用结构域1B)ASH1L(ASH1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶)、CHD2(染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白2)、CHD8(染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白8)、DYRK1A(双重特异性的酪氨酸磷酸化调节激酶1A)、POGZ(衍生自ZNF结构域的pogo转座元件)、SHANK3(SH3和多个锚蛋白重复结构域3)、SYNGAP1(突触RasGTP酶激活蛋白1)、甲基CpG结合蛋白2(MECP2)、FMR1(FMRP翻译调节因子1)、ACTL6B、ACY1、AHI1、ALDH1A3、ANKS1B、AP1S2、ARID2、ATP1A1、ATP1A3、ALG6、ANKRD17、BCORL1、BRWD3、C12orf57、CACNA1A、CAMK2A、CAMK2B、CCNK、CDK13、CDK8、CEP290、CHD1、CDK19、CHKB、CLCN4、CNKSR2、CNTNAP2、CSNK2A1、CSNK2B、CTNNA2、CUX2、CYP27A1、DEPDC5、DHX30、DDX23、DLL1、DMD、DOLK、EEF1A2、ELP2、FBXO11、FBRSL1、FGF13、FRMPD4、GABBR2、GABRA3、GATM、GALNT2、HCFC1、HCN1、HDAC4、HDAC8、HEPACAM、HERC2、HNRNPD、HNRNPK、HNRNPR、HOXA1、HUWE1、INTS1、KAT6A、HNRNPUL2、KIF5C、KIF1A、KPTN、LNPK、MED12L、NACC1、NFIB、NFIX、NR2F1、NTNG1、NTNG2、NTRK2、OCRL、PACS2、PAK1、PAX6、NOVA2、PCCA、PCCB、NSD2、PHF8、PIK3R2、POU3F3、PPM1D、PPP2CA、PRKD1、PRODH、PRR12、POLR3A、PPP3CA、RAC1、RAD21、RALA、RFX4、RHEB、RLIM、RNF135、RORA、RPS6KA3、SATB2、RFX7、RIMS2、RSRC1、SETD1B、SGSH、SETD1A、SIK1、SLC1A2、SIN3B、SLC45A1、SMARCA2、SMC1A、SMC3、SNX14、STAG1、SOX6、SPTBN1、SYNE1、SYT1、TAF1、TBC1D23、TBX1、SUPT16H、TET3、TM4SF20、TRAF7、TRAPPC6B、TRRAP、TTI2、TTN、UNC13A、USP7、USP9X、VAMP2、WASF1、WDR26、XPC、YWHAG、ZMIZ1、ZMYM2、ZSWIM6、GNB2、ZBTB7A、KCNA2、TFE3、H1-4、PTPN4和GRIA3。在某些实施例中，基因突变可以包括神经配蛋白3基因中的R451C点突变。

在任何实施例中，与基因突变或风险变体相关或由其引起的神经发育障碍可以选自由以下组成的组：脆性X综合征、X连锁智力残疾-张力减退-面部畸形-攻击行为综合征、克莱夫斯特拉综合征、亨特综合征(MPS II)、ADNP(活性依赖神经保护同源框)综合征、雷特综合征、孤独症谱系障碍、普拉德-威利综合征、快乐木偶综合征、Brunner综合征、猫叫综合征、阿姆斯特丹型侏儒征、史-莱-奥综合征、史密斯-马盖尼斯综合征、结节性硬化复合症、CHARGE综合征、Sotos综合征、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)和PTEN相关障碍。

神经发育障碍也可是先天性脑损伤的结果，包括物理或化学损伤(例如酒精或药物)或由于炎症免疫反应或代谢紊乱引起的损伤。神经发育障碍可以是大脑性瘫痪、胎儿酒精谱系障碍或注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。

在某些优选的实施例中，神经发育障碍是ADHD。

在本发明的优选实施例中，治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药不同时导致接受治疗的受试者的明显镇静。

在本发明的任何方法或用途中，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药经口服、鼻内、全身(例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内)或直肠施用。

本发明还提供了试剂盒，该试剂盒包含有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，任选地，其中该试剂盒包括用于执行本发明的方法的书面说明。在一些实施例中，这些药物组合物和试剂盒可以用于本文所述的任何方法中。

在本发明的任何方面，包括在本发明的任何方法、用途或试剂盒中，具有式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

该化合物可以是化合物1的盐酸盐，例如二盐酸盐(CMPD1-2HCL)。

该化合物可以是化合物1的磷酸加成盐(CMPD1-PO4)。磷酸加成盐可以称为化合物1的磷酸盐。

如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含(包括)(comprise)”和该术语的变型如“包含(包括)(comprising、comprises和comprised)”并不旨在排除另外的添加剂、组分、整体或步骤。

必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“症状”和/或“至少一种症状”的提及可以包括一种或多种症状等。

术语“和/或”可以意指“和”或者“或”。

名词前面的术语“一种或多种”考虑了单数或复数形式，或同时考虑了两种形式。

除非本文另外定义，否则化学术语将具有其在本领域中已知的一般含义。

如本文所用，术语“C

术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

如本文所用，术语“OC

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。

前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。

附图说明

图1.KNX100剂量反应。与分组圈养的小鼠相比，经媒介物治疗的单独圈养小鼠花费显著更多的时间打斗(A)、抱团(B)并且行走显著更长的距离(D)。分组圈养的小鼠和经媒介物治疗的单独圈养小鼠之间的梳毛行为(grooming)没有差异(D)。KNX100(其二盐酸盐)剂量依赖性地抑制打斗(A)和行走距离(D)，并剂量依赖性地增加抱团(B)和梳毛行为(C)。#p≤0.05，##p≤0.05，相对于分组圈养。*****p≤0.00001，针对剂量的线性趋势对比(仅评估单独圈养组的趋势对比)。

图2.KNX100的口服给药。将小鼠分为三组：VEH(分组圈养)、VEH(单独圈养)和KNX100(单独圈养，20mg/kg PO)。在5min攻击性测试期之前30min，小鼠经由灌胃接受媒介物盐水或盐水中的KNX100(其二盐酸盐)。与经媒介物治疗的分组圈养小鼠相比，用媒介物治疗的单独圈养小鼠花费显著更长时间打斗。经KNX100治疗的小鼠比单独圈养的经媒介物治疗的小鼠花费显著更少的时间打斗，并且相对于分组圈养的小鼠，打斗所花费时间没有显著差异。

图3.KNX100相对于利培酮。经媒介物治疗的单独圈养小鼠比分组圈养小鼠花费显著更多的时间抱团(B)。分组圈养小鼠和经媒介物治疗的单独圈养小鼠之间，打斗(A)或梳毛行为(C)花费时间或行走距离(D)没有差异。0.1mg/kg利培酮和10mg/kg KNX100(其二盐酸盐)均显著抑制打斗(A)并增加抱团(B)。只有利培酮显著增加梳毛行为(C)花费的时间。相对于经媒介物治疗的单独圈养小鼠，利培酮和KNX100均显著降低行走距离；然而，与KNX100相比，利培酮引起了显著更强的对自主活动的抑制(D)。相对于分组圈养，#p≤0.05、##p≤0.01、####p≤0.0001。相对于经媒介物治疗的单独圈养，**p≤0.01、***p≤0.001、*****p≤0.00001。相对于0.1mg/kg利培酮，+++p≤0.001。

图4.KNX100磷酸盐对入侵小鼠的攻击频率的影响。数据以平均值±SEM表示。与经媒介物治疗的APP/PS1组相比，*p<0.05(邓尼特检验)。

图5.KNX100磷酸盐对攻击入侵小鼠潜伏期的影响。数据以平均值±SEM表示。与媒介物治疗的APP/PS1小鼠相比，*p<0.05(邓尼特检验)。与媒介物治疗的APP/PS1小鼠相比，～p<0.086(邓尼特检验)，使用Fisher LSD检验p＝0.022。

图6.急性KNX100相对于亚慢性KNX100对隔离小鼠打斗的影响。急性和亚慢性KNX100(其磷酸盐；15mg/kg游离碱当量，p.o.)均能防止隔离小鼠的打斗所花费时间(A)增加、打斗次数(B)增加以及首次打斗潜伏期(C)缩短，并且同样有效。条和误差条(A和B)代表平均值+SEM。空心圆圈是原始数据。相对于VEH分组圈养，***p<0.001，相对于VEH单独圈养，###p<0.001。

具体实施方式

现在将详细地参照本发明的某些实施例。虽然本发明将结合实施例来进行描述，但是应当理解的是，不意图将本发明限于那些实施例。相反，本发明旨在涵盖可以包括在如权利要求所限定的本发明范围内的所有替代性方案、修改方案以及等同方案。

本领域技术人员应认识到类似于或等同于本文所述的那些的可以在本发明的实践中使用的许多方法和材料。本发明绝不限于所述的方法和材料。应当理解的是，在本说明书中所披露和定义的本发明扩展到所提到的或者从文本或附图显而易见的单独特征中的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替代性方面。

出于解释本说明书的目的，以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。

目前还没有批准的药物特别针对减少阿尔茨海默病和痴呆等神经系统变性疾病中的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。迄今为止，对可以安全地治疗这些特定患者组中的这些病症的serenic药物进行鉴定的尝试尚未成功。重新利用以其促进社交互动的能力而闻名的药物的尝试尚未成功，因此研究表明，药物促进亲社会行为的能力并不是同一药物治疗攻击性效用的可靠指标。例如，增加啮齿类动物中的社交互动的苯二氮

在此背景下，本发明人惊奇地确定具有式(I)的化合物(如下所示)具有出人意料的特性，能够在用于鉴定候选药物(用于在各种条件下减少攻击性中使用)的模型(包括神经系统变性疾病模型)中显著抑制攻击性和躁动。虽然具有式(I)的化合物先前已被描述在临床前模型中具有强大的抗成瘾作用，但令人惊讶地发现这些化合物还可对攻击性行为具有深远的影响。

因此，本发明提供了治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药的步骤。

本发明还涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药在制造用于治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的药物中的用途。

本发明还涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药，其用于在用于治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的方法中使用。

待治疗的病症和受试者

本发明的方法、组合物和用途特别适用于治疗和/或预防各种患者组(尤其是患有认知下降、认知障碍和/或智力残疾的患者)中的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒，包括由以下中的一种或多种引起或与其相关的那些：

·脑的物理变化或损伤；

о包括以脑中异常蛋白质沉积物、神经元丢失为特征的神经系统变性疾病；

о由感染引起的痴呆；

о创伤性脑损伤；

о缺血性脑损伤(例如，出血性中风、短暂性脑缺血发作或缺血性中风后)；

·化学诱导的脑损伤(例如酒精诱导的痴呆或由暴露于药物或重金属导致的损伤)；

·营养缺乏诱导的脑损伤(例如由酒精误用或其他原因引起严重硫胺素缺乏而导致的科尔萨科夫综合征)；

·神经发育障碍(尤其是与基因突变或风险变体相关的障碍，但也包括与早期发育期间脑化学损伤或物理损伤相关的或由其引起的障碍)。

如本文所用，“攻击性”是指针对自己、他人和/或物体的公然敌对和有害行为。攻击性可以是言语的、非言语的或身体的。它可以分为适应性攻击性或适应不良攻击性。

需要根据本发明进行治疗的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可能与神经系统变性病症所导致的认知下降相关。神经系统变性病症可以选自：淀粉样蛋白病、共核蛋白病或tau蛋白病。在任何实施例中，神经系统变性疾病可以包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、亨廷顿病、帕金森病、轻度认知损害、路易体病(路易体痴呆(DLB))或克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。

攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可能是脑钝伤的结果，导致创伤性脑损伤(TBI)。

攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可能与缺血性脑损伤有关，缺血性脑损伤可能是缺血的结果，例如短暂性脑缺血发作或中风。

在任何方面，攻击性、躁动、易怒和/或愤怒可以是特发性的，即没有已知原因。

如本文所用，认知障碍或神经认知障碍(NCD)是指主要影响包括学习、记忆、感知和/或解决问题的认知能力的精神健康和/或神经障碍。神经认知障碍包括谵妄以及轻度和重度神经认知障碍(以前称为痴呆)。它们的定义是认知能力的缺陷，这些缺陷是获得性的(而不是发育性的)，典型地代表着下降，并且可能有潜在的脑病理学。DSM-5定义了认知功能的六个关键领域：执行功能、学习和记忆、知觉运动功能、语言、复杂注意力和社会认知。

尽管阿尔茨海默病占神经认知障碍病例的大多数，但还有多种医学病症影响记忆、思维和推理能力等精神功能，包括额颞变性、血管性痴呆、亨廷顿病、路易体病、创伤性脑损伤(TBI)、帕金森病、朊病毒病以及HIV感染引起的痴呆/神经认知问题。

根据它们症状的严重程度，神经认知障碍被诊断为轻度和重度。技术人员将熟悉鉴定处于痴呆或相关神经认知障碍风险中的受试者或诊断患有神经系统变性疾病(包括本文描述的那些中的任一种)的受试者的标准方法。

类似地，技术人员将熟悉用于鉴定患者是否患有智力残疾(例如与神经发育障碍相关)的标准方法；并进一步确定患者是否有需要根据本发明进行治疗的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。这样的方法可以包括基因测试、获得完整的病史和家族病史以及各种行为和认知测试。

例如，在神经系统变性障碍的背景下，虽然没有明确的测试来诊断仍然活着的患者中的许多这些病症(包括AD)，技术人员将熟悉所需的信息收集，以便对可能的诊断进行预测，并由此对根据本发明进行治疗的患者进行鉴定。例如，AD的诊断典型地包括收集以下信息：

·完整的病史和家族病史；

·基本医学测试(血液、尿液测试)；

·神经心理学和智力功能测试(例如记忆测试、问题解决、语言测试、简易精神状态检查(MMSE))；

·与家庭成员面谈，以全面阐释患者的行为；

·脑医学成像(例如MRI、CT、SPECT或PET扫描)，以鉴定含有斑块的区域，以排除其他脑病理和痴呆亚型，并预测从前驱阶段(轻度认知损害)到AD的转变；

·遗传因素(AD家族史)；

·环境因素(暴露于铝、锌和其他金属)。

国家神经和交流障碍与中风研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病及相关疾病协会(ADRDA，现称为阿尔茨海默病协会)于1984年制定了最常用的NINCDS-ADRDA阿尔茨海默病诊断标准，并于2007年进行了广泛更新。这些标准要求通过用于可能或很可能AD的临床诊断的神经心理学测试来确认认知损害和疑似痴呆综合征的存在。明确诊断需要组织病理学确认，包括脑组织显微镜检查。诊断标准和明确的组织病理学确认之间显示出良好的统计可靠性和有效性。AD中最常受损的八个智力领域是记忆、语言、知觉技能、注意力、运动技能、定向力、解决问题的能力和执行功能能力。这些领域相当于美国精神病学协会出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder[精神障碍的诊断与统计手册](DSM-IV-TR)中列出的NINCDS-ADRDA阿尔茨海默病标准。

AD分阶段进展，从轻度健忘到严重痴呆。疾病的过程和下降速度因人而异。从出现症状到死亡的持续时间可能为5至20年。

痴呆的早期迹象微妙而模糊，可能不会立即明显。一些常见症状可能包括：

·进行性和频繁的记忆丧失

·意识模糊

·人格改变

·冷漠和退缩

·丧失执行日常任务的能力。

AD(痴呆前期)的首发症状常常被错误地归因于衰老或压力。详细的神经心理学测试可以揭示一个人在符合AD诊断临床标准之前长达八年的轻度认知困难。这些早期症状可能影响最复杂的日常生活活动。最明显的缺陷是短期记忆丧失，表现为难以记住最近学到的事实和无法获取新信息。

注意力、计划、灵活性和抽象思维的执行功能的微妙问题，或语义记忆(意义记忆和概念关系)的损害也可能是AD早期阶段的症状。在这个阶段可以观察到冷漠，并且在整个疾病过程中仍然是最持久的神经精神症状。抑郁症状、易怒和对细微记忆困难的意识降低也很常见。该疾病的临床前阶段也被称为轻度认知损害(MCI)。这通常被发现是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段。MCI可呈现多种症状，并且当记忆丧失是主要症状时，称为“遗忘性MCI”，通常被视为阿尔茨海默病的前驱阶段。

在患有AD的人中，学习和记忆的日益受损最终导致明确的诊断。在小部分中，语言、执行功能、感知(失认症)或动作执行(失用症)的困难比记忆问题更为突出。AD不对所有记忆能力产生相同的影响。人的生活旧记忆(情景记忆)、学到的事实(语义记忆)和内隐记忆(身体关于如何做事的记忆，例如使用叉子吃饭或如何从玻璃杯中喝水)受到影响程度低于新事实或记忆。

语言问题的主要特征是词汇量减少和词语流畅性下降，导致口头和书面语言普遍贫乏。在该早期阶段，患有阿尔茨海默病的人通常能够充分交流基本想法。在执行精细运动任务(例如写作、绘画或穿衣)时，可能存在某些运动协调和计划困难(失用症)，但通常不会被注意到。随着疾病进展，患有AD的人通常可以继续独立地执行许多任务，但对于认知要求最高的活动可能需要帮助或监督。

进行性恶化最终会阻碍独立性，使受试者无法执行大多数常见的日常生活活动。由于无法回忆词汇，言语困难变得明显，这导致频繁的错误词语替换(错语症)。阅读和写作技能也进行性丧失。随着时间的推移和AD进展，复杂的运动序列变得不那么协调，因此跌倒的风险会增加。在该阶段期间，记忆问题会恶化，并且人可能无法认出近亲。以前完好的长期记忆变得受损。

随着神经系统变性/神经认知下降的进展，行为和神经精神变化变得更加普遍。常见的表现是徘徊、易怒和情感不稳，导致哭泣、突然爆发不可预测的攻击性或抗拒看护。日落(sundowning)也可能出现。大约30％的患有AD的人发展出错觉性错误识别和其他妄想症状。受试者也会失去对其疾病过程和限制的洞察力(疾病失认症)。可会发展出尿失禁。这些症状为亲属和护理人员带来压力，可以通过将人从家庭护理转移到其他长期护理机构来减轻压力。

路易体痴呆(DLB)是以幻视和“帕金森综合征”为主要症状的痴呆。帕金森综合症是帕金森病的症状，包括震颤、肌肉僵硬、和面无表情。DLB中的幻视通常是人或动物的非常生动的幻觉，并且它们通常发生在人即将入睡或刚刚醒来时。其他突出症状包括注意力、组织、问题解决和计划(执行功能)的问题，以及视觉空间功能的困难。

尽管影像学研究不一定能做出DLB的诊断，但一些体征特别常见。患有DLB的人通常在SPECT扫描上示出枕部灌注不足或在PET扫描上示出枕部低代谢。一般来说，DLB的诊断是直接的，除非情况复杂，否则并不总是需要进行脑部扫描。

技术人员还将熟悉用于确定受试者是否具有与创伤性脑损伤(TBI)相关的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的标准方法。受试者的一个或多个脑区可能有炎症和/或Tau沉积，这可以通过磁共振成像(MRI)和/或正电子发射断层摄影(PET)成像来鉴定。

完整的病史也将有助于确定攻击性、躁动、易怒和/或愤怒是否与TBI有关或可能由TBI引起。TBI可能是由跌倒、袭击、机动车事故、运动或娱乐损伤、摇晃婴儿综合症、枪伤、战斗损伤或电击引起的。

患者/受试者可能具有与TBI相关的一种或多种另外的神经学症状，包括记忆丧失、抑郁、情绪波动、平衡问题、焦虑、药物滥用、强迫症和沉默情绪中的一种或多种。

TBI的严重程度可以使用本领域已知的一种或多种测试来估计，例如但不限于格拉斯哥昏迷量表(GCS)得分、TBI水平的测量(例如，对人的意识水平、记忆丧失水平和GCS水平进行排名)、言语和语言测试、认知和神经心理学测试以及影像测试。参见，www.nichd.nih.gov/health/topics/tbi/conditioninfo/diagnose。还描述了用于诊断TBI的方法和测试，例如Byrnes等人.,Front Neuroenergetics[神经能量学前沿],2013,5:13；Mutch等人,Neurosurg Clin N Am[北美神经外科临床],2016,27:409-439；Prince等人,Brain Sci[脑科学],2017,7:105；以及Reis等人,Int J Mol Sci[国际分子科学杂志],2015,16:11903-11965。

类似地，用于确定缺血性脑损伤(例如，出血性中风、短暂性脑缺血发作或缺血性中风后)、化学诱导的脑损伤、营养缺乏相关的脑损伤的存在及它们可能与攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的相关性的方法对于本领域技术人员来说是熟悉的。

在一些实施例中，使用一种或多种认知和神经心理学测试来鉴定待治疗的受试者。认知和神经心理学测试包括但不限于评估受试者的认知(例如思维、推理、解决问题、信息处理和记忆功能)、语言、行为、运动和执行功能的测试。

可以根据本发明的方法基于技术人员已知的已建立的精神病学评估对躁动或攻击性进行评估来鉴定受试者以进行治疗。用于鉴定攻击性和躁动的多种合适的量表是已知的，并且应当理解的是，本发明不限于使用哪种量表。在某些实施例中，需要治疗的受试者可以通过利用以下中的一种或多种来鉴定：

-神经精神量表-临床医生躁动和攻击性评级量表(NPI-C A+A)；

-神经精神量表-疗养院版本(NPI-NH)躁动/攻击性量表；

-科恩-曼斯菲尔德躁动量表(CMAI)总分或科恩-曼斯菲尔德躁动量表-简易形式(CMAI-SF)总分；

-评估看护者痛苦的方法(例如，NPI-C看护者痛苦)，

-临床医生对躁动的总体评估(例如，阿尔茨海默病合作研究-临床整体印象变化或mADCS-CGIC)、神经精神量表问卷(NPI-Q)和/或认知状态(MMSE)；

-哥伦比亚大学阿尔茨海默病精神病理学(CUPSAD)；

-阳性和阴性症状量表(PANSS)；

-BEHAVE-AD评级量表；

-多维痴呆评估量表(MDDAS)；

-躁动平静评估量表；或者

-行为活动评级量表。

所使用的量表可以不区分躁动与攻击性的复合量表。可替代地，所使用的量表可以使得能够对攻击性或躁动行为进行单独分类。

“神经精神量表”或“NPI”是指12项NPI(Cummings JL,等人,Neurology[神经病学].1994；44(12):2308-14)，其评估痴呆患者的精神病理学，并已广泛用于AD临床试验。它评估痴呆中常见的12种神经精神症状(NPS)或领域。神经精神症状是基于向受试者的看护者/研究伴侣提出的问题进行评级的。每个NPI领域的得分是频率得分(0-4)乘以严重程度得分(0-3)，基于得分或严重程度最高的项目/问题。最大领域得分为12(4x 3)，每个领域的可能值包括1、2、3、4、6、8、9和12。如果领域的所有症状都不存在，则该领域总得分为0。NPI-A/A(NPI躁动和NPI攻击性)上的最大得分为12(频率为4，严重程度为3)。因此，“NPI-A/A”反映了NPI躁动和攻击性组合领域的评级。易怒、异常运动行为和妄想的NPI领域也在具有躁动和攻击性的AD患者中频繁发生。在每项上的最大得分为12(频率为4，严重程度为3)。NPI总得分代表AD患者中的NPS的总负担。这是通过对所有12个领域的领域得分求和来计算的。12项NPI的最大总分为144(12x 12)。在NPI上更高的得分与NPS的更高频率和严重程度相关；因此，相对于基线得分的负变化表明相对于基线的改善。

“神经精神量表-临床医生评级量表”或“NPI-C”是广泛使用的神经精神量表(12项NPI，Cummings 1997)的扩展形式。“神经精神量表-临床医生躁动和攻击性”或“NPI-C A+A”反映了躁动和攻击性组合领域的NPI-C评级。NPI-C由神经精神AD专家协会开发和验证。NPI-C量表具有以下特征，支持其作为AD中的躁动和攻击性的临床试验的主要结果量度使用。这些特征包括：(a)有单独的领域来评估躁动和攻击性(NPI-C躁动和NPI-C攻击性)，(b)增加这两个领域中每一个内的问题/项目数量，以提供这些行为的全面概况(相对于NPI-A/A上的8个项目，NPI-C A+A总共有21个项目)，以及(c)在直接观察患者并采访患者和看护者后，利用经验丰富且训练有素的评估者来执行临床严重程度的评估。在采访患者及其看护者/研究伴侣后，NPI-C评分基于对每个NPS或领域(即躁动或攻击性)的严重程度的临床医生评级。NPI-C的每个领域得分是通过对该领域内所有项目/问题的“临床严重程度”得分求和来计算的。对于每个领域，每个项目/问题的整体临床严重程度得分范围为0到3；因此，每个领域的最大得分是3x该领域内项目数量。因此，躁动的最大得分为39(13x 3)，攻击性的最大得分为24(8x 3)。在NPI-C躁动和攻击性组合评分(NPI-CA+A)上的范围是0-63。在NPI-C领域上的更高的得分与症状的更高的临床严重程度相关，因此相对于基线得分的负变化表明相对于基线的改善。

NPI-Q是为在常规临床实践中使用而开发的NPI简短问卷形式(NPI-Q)(参见，Kaufer,DI,J Neuropsychiatry Clin Neurosci.[神经精神病学和临床神经科学杂志]2000Spring；12(2):233-9)。NPI-NH被开发来评估在疗养院中患有痴呆的患者的精神病理学并进行评价。该量表的疗养院版本被设计来检查疗养院患者中的精神病理学，并已被验证用于该群体中(Wood等人,Am.J.Geriatr.Psychiatr.[美国老年精神病学杂志]2000,第8(1)卷,75-83)。

NPI-NH包括十个行为领域和两个植物神经系统变化领域。行为领域包括妄想(领域A)、幻觉(领域B)、躁动/攻击性(领域C)、抑郁/烦躁(领域D)、焦虑(领域E)、兴高采烈/欢欣(领域F)、冷漠/淡漠(领域G)、失控(领域H)、易怒/不稳定性(领域I)和异常运动行为(领域J)。植物神经系统变化领域是睡眠和夜间行为障碍(领域K)以及食欲和进食障碍(领域L)。(Wood等人,Am.J.Geriatr.Psychiatr[美国老年精神病学杂志]2000,第8(1)卷,75-83)。

NPI-NH基于来自参与居民日常护理的知情专业看护者的回答。访谈最好在居民不在场的情况下进行，以便于公开讨论居民在场时可能难以描述的行为。

为了确定给定领域的得分，看护者对该特定领域的患者行为的频率和严重程度进行评级。频率按0-4分等级评级。例如，存在问题的行为中频率评级为a)0为不存在；b)1为偶尔；c)2为经常；d)3为频繁；以及e)4为非常频繁的发生。严重程度按1-3分等级评级。例如，严重程度评级为a)1为轻度；b)2为中等；以及3为严重。每个领域的得分是通过将频率评级得分乘以严重程度评级得分来确定的。每个领域的得分范围为0到12。

通过将全部十个行为领域得分加在一起，可计算出NPI-NH总得分。

CMAI是14个项目或28个项目的工具，其基于直接可观察的行为评估老年人中躁动的表现的频率(Werner等人,Geriatric Nursing[老年护理],1994,第15(3)卷,142-146；Koss等人,Alzheimer's Disease and Associated Disorders[阿尔茨海默病和相关障碍],1997,第11卷,45-50)，该行为包括身体攻击性行为和言语攻击性行为。(Cohen-Mansfield等人,J of Gerontology Med.Sci.[老年学杂志：医学科学],1989,第44(3)卷,M77-M84；Werner等人,Geriatric Nursing[老年护理],1994,第15(3)卷,142-146；Koss等人,Alzheimer's Disease and Associated Disorders[阿尔茨海默病和相关障碍],1997,第11卷,45-50)。

在任何实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，需要治疗的受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、8或更高、9或更高、10或更高、11或更高、12或更高、13或更高、14或更高、15或更高、或16或更高的基线得分。在另一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有6或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有9或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有12或更高的基线得分。

在任何实施例中，在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在另一实施例中，在NPI-NH的抑郁/烦躁子量表(领域D)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的焦虑子量表(领域E)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的兴高采烈/欢欣子量表(领域F)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的冷漠/淡漠子量表(领域G)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的失控子量表(领域H)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的失控子量表(领域H)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的易怒/不稳定性子量表(领域I)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的睡眠和夜间行为障碍子量表(领域J)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的睡眠和夜间行为障碍子量表(领域K)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的食欲和进食障碍子量表(领域L)中，受试者具有3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高、或者8或更高的基线得分。

在任何实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有6或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有3或更高的基线得分。在另一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有6或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有6或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有6或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有9或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有9或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有3或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有9或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有6或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有9或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有9或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，人类受试者具有12或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有3或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有12或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有6或更高的基线得分。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有12或更高的基线得分；和/或在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有9或更高的基线得分。

在实施例中，受试者没有使用抗精神病剂的处方历史。在另一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有12或更高的基线得分和/或没有使用抗精神病剂的处方历史。在又一实施例中，在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中，受试者具有6或更高的基线得分和/或没有使用抗精神病剂的处方历史。在又一实施例中，在NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中，受试者具有12或更高的基线得分；在NPI-NH的躁动和攻击性子量表(领域C)中具有6或更高的基线得分；和/或没有使用抗精神病剂的处方历史。

在本发明的某些实施例中，治疗方法可进一步包括确定在用于人类的NPI-NH上的基线得分的步骤；以及在向受试者施用具有式(I)的化合物之前，鉴定在NPI-NH的躁动/攻击性子量表(领域C)中得分为6或更高的受试者。

尽管以上在NPI-NH量表的上下文中提供了基线以及躁动和攻击性得分的实例，但是应当理解，任何量表都可以用于鉴定需要根据本发明治疗的受试者的目的；以及用于确定治疗成功的目的。此类量表对于技术人员来说是熟悉的，并且也在Volicer等人,(2017)CNS Spectrums[中枢神经系统谱]:1-8(通过援引并入本文)中提供的用于测量成人和老年患者的躁动和攻击性的常用测量量表的一般总结中进行了示例。

如本文所用，治疗有需要的受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒应理解为是指在受试者中观察到的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的体征或症状的减少、缓解或改善。减少、缓解或改善可以包括言语躁动或言语攻击行为的发生率或出现率降低或频率降低。减少、缓解或改善可以包括身体躁动或身体攻击性行为的发生率或出现率降低或频率降低。

如本文所用，“预防”或“防止”意指至少降低发展成攻击性、躁动、易怒或本文所述其他病症的风险(或易感性)的可能性(即，使得在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未患上或表现出该疾病的症状的患者体内不发展该疾病的临床症状中的至少一种)。例如，可以对被认为处于风险中的患者采取预防或预防性措施，例如，被鉴定为患有痴呆或其他认知或神经系统变性病症或与本文所述的攻击性或躁动相关的其他病症的患者。当如本文所鉴定的受试者被置于怀疑诱发攻击性或躁动反应的情况或环境中时，预防性方法还可用于预防攻击性或躁动状态的发生。

如本文所用，关于临床环境的术语“改善”(improvement、improved和improves)是指在指定的时间段后与基线相比时实现的临床相关效果大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、200％、300％、400％或500％。在一些实施例中，改善是指与基线(即，施用具有式(I)的化合物之前)相比，在施用具有式(I)的化合物之后在单个患者中改善的有效效果。在其他实施例中，改善是指与安慰剂或缺乏治疗相比，在指定的时间段后有更大百分比的患者表现出有效效果，从而表现出功效。在各种实施例中，与安慰剂或缺乏治疗相比时，表现出有效效果的患者的百分比增加大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、200％、300％、400％或500％。在一些实施例中，指定的时间段是约两周、四周或六周。在一个实施例中，指定的时间段是六周。

如本文所用，关于临床环境的术语“减少”(reduction、reduced和reduces)是指在指定的时间段后与基线相比时或与安慰剂或缺乏治疗相比时实现的临床相关效果小于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、200％、300％、400％或500％。在一些实施例中，指定的时间段是约两周、四周或六周。在一个实施例中，指定的时间段是六周。

在本发明的任何实施例或方面中，躁动行为和/或攻击性行为可以是以下中的一种或多种：踱步和漫无目的地徘徊，例如不断地来回走动；穿衣或脱衣不当，例如穿太多衣服、以奇怪的方式穿衣服(例如把裤子穿在头上)、在公共场合脱衣服；吐痰，例如向地板和其他人吐痰；诅咒或言语攻击，例如使用言语；咒骂、使用淫秽、亵渎、不友善的言论或批评、言语愤怒、言语争斗；不断无理地请求关注或帮助，例如言语或非言语无理的唠叨、恳求、要求；重复的句子或问题，例如一个接一个地重复同一个句子或问题；打击，例如身体虐待、殴打他人、掐他人、敲打自己/家具；踢，例如用脚猛烈地击打人或物体；不恰当地抓住人或东西，例如抢夺、粗暴地夺取、用力拿住或猛拉；推挤，例如用力推、挤、移动施加压力；扔东西，例如猛摔、在空中猛烈抛掷、翻倒表面、投掷、故意洒出食物；发出奇怪的声音，例如包括哭泣、落泪、呻吟、怪异的笑声、磨牙；尖叫，如大声尖叫、喊叫、刺耳的怒吼；咬，例如切齿、咬牙切齿、啃咬；搔抓，例如用指甲抓、刮；试图前往不同的地方，例如试图离开大楼、离开物业、不当离开、试图进入上锁区域、侵入单元内、进入办公室、其他住户的房间或壁橱；故意跌倒，例如故意跌倒在地板上，包括从轮椅、椅子或床上跌落；抱怨--发牢骚、抱怨自我、躯体抱怨、个人牢骚或抱怨外部的东西或他人；消极主义，如态度不好，不喜欢任何事，什么都不对；吃或喝不适当的物质，例如放入口中并试图吞咽不适当的物品；伤害自己或他人，例如烧伤自己或他人、割伤自己或他人、用有害物体接触自己或他人；处理东西不当，例如捡起不属于自己的东西、翻抽屉、移动家具、玩弄食物、涂抹粪便；隐藏东西，例如将物体放在某物下面或后面；囤积东西，例如将许多或不适当的物体放入钱包或口袋中，保留过多的物品；撕裂东西或破坏财产，例如撕碎、撕裂、破坏、踩踏某物；进行重复的行为举止，例如刻板的动作，例如拍打、敲击、摇晃自己，摆弄某物，玩弄某物，摩擦自己或物体，吸吮手指，穿脱鞋子，抠自己、衣服或物体，从空中或地板上拾取想象中的东西，以重复的方式操纵附近的物体；进行言语性挑逗，例如性提议、性暗示或“下流”谈话；进行身体上的性挑逗或暴露生殖器，例如以不恰当的性方式触摸他人、摩擦生殖器区域、不独自在自己的房间或浴室时的不恰当的手淫、不必要的抚摸或亲吻；以及普遍的坐立不安--烦躁，总是在座位上走来走去，起身坐下都无法静坐。

在某些实施例中，言语躁动行为和/或言语攻击行为包括但不限于叫喊、尖叫、咒骂、进行言语性挑逗、咒骂或言语攻击、重复句子或问题、发出奇怪的声音(怪异的笑声或哭泣)、抱怨、消极、不断无理地请求关注或帮助、以及发出威胁。

在某些实施例中，躁动可以被理解为包括没有任何焦点或意图的过度运动或言语活动，而攻击性可以被理解为包括旨在引起伤害的挑衅或无端的行为。用于自卫的攻击性可以称为“反应性攻击”。

正如技术人员将熟悉用于鉴定需要根据本发明治疗的受试者的方法一样，本领域技术人员也将能够确定治疗的成功。例如，技术人员将熟悉根据本文描述的任何评估来评估受试者的攻击性或躁动的体征或症状的改善的方法。

在一些实施例中，“改善”可以指神经精神量表-疗养院版本(NPI-NH)、阿尔茨海默病合作研究-临床整体印象变化(ADSC-CGIC)、科恩-曼斯菲尔德躁动量表(CMAI)或科恩-曼斯菲尔德躁动量表-简易形式(CMAI-SF)的量表或子量表的得分降低。例如，改善是指患者的NPI-NH总分从50分降低至40分。在一些实施例中，改善可以任选地指一名或多名患者。

在某些实施例中，根据本发明的方法的成功治疗可以包括以下中的一种或多种：

-NPI-NH的躁动/攻击性子量表中改善的患者得分；

-NPI-NH的睡眠/夜间行为子量表中改善的患者得分；

-科恩-曼斯菲尔德躁动量表-简易形式(CMAI-SF)或科恩-曼斯菲尔德躁动量表(CMAI)总分中的改善的患者得分；

-CMAI-SF或CMAI的攻击性行为子领域中改善的患者得分；

-CMAI-SF或CMAI身体非攻击性子领域中改善的患者得分；

-CMAI-SF或CMAI的言语攻击性子领域中改善的患者得分。

在某些实施例中，效果通过NPI-NH中改善的得分来确定。在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，NPI-NH中改善的得分是至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分或至少9分。在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，NPI-NH中改善的得分是至少2分、至少3分、或至少4分。

在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中改善的得分是至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分或至少9分。在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中改善的得分是至少2分、至少3分、或至少4分。

在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，本文提供的方法使患者的NPI-NH的得分降低至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分或至少9分。在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，本文提供的方法使患者的NPI-NH得分降低至少2分、至少3分、或至少4分。

在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，本文提供的方法使NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中的患者的得分降低至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分或至少9分。在某些实施例中，与在施用具有式(I)的化合物之前的基线得分相比，本文提供的方法使NPI-NH的精神病子量表(领域A和B)中患者的得分降低至少2分、至少3分、或至少4分。

本领域普通技术人员将理解，改善的得分或降低的得分分数将小于基线得分。

在某些实施例中，通过自初次施用具有式(I)的化合物起至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周或至少约8周的改善的得分来确定效果。在某些实施例中，在自初次施用具有式(I)的化合物起约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周来确定效果。在某些实施例中，从自初次施用具有式(I)的化合物起约6周来确定效果。

在某些实施例中，改善的p值在0.0001与0.05之间或小于或等于0.05。

在一些实施例中，在每日施用具有式(I)的化合物的约3-9周、或约4周、约5周、约6周、约7周或约8周确定NPI-NH中的改善。

本发明的方法和用途旨在优选用于在人类中使用。然而，应当理解的是，该方法还可以应用于包括非人灵长类动物的非人动物，以及包括狗、猫、马等的伴生动物。化合物和组合物的接受者在本文中用可互换的术语“患者”、“接受者”、“个体”和“受试者”来指代。这四个术语可互换使用并且是指任何人或动物(除非另有说明)，如本文所定义。

化合物

本发明的方法包括施用具有式(I)的化合物

其中：

V是NH、CH

W是NH、CH

X是NH、CH

Y是NH、CH

Z选自：NH、O、S、S(O)、SO

R

R

R

R

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；以及

q是0或1。

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(Ia)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药提供，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

R

R

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(Ib)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药提供，

其中：

R

R

R

R

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(Ic)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药提供，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

R

R

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(Id)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药提供，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

R

R

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(Ie)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药提供，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

R

R

在任何实施例中，具有式(I)的化合物可作为具有式(If)的化合物提供：

式(If)，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

R

R

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(Ia)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(Ib)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(Ic)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(Id)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(Ie)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(If)的化合物，或其盐或前药。

在一些实施例中，V是NH。

在一些实施例中，V是CH

在一些实施例中，V是直接键。

在一些实施例中，W是NH。

在一些实施例中，W是CH

在一些实施例中，W是直接键。

在一些实施例中，X是NH。

在一些实施例中，X是CH

在一些实施例中，X是直接键。

在一些实施例中，Y是NH。

在一些实施例中，Y是CH

在一些实施例中，Y是直接键。

在一些实施例中，Z是NH。

在一些实施例中，Z是O。

在一些实施例中，Z是S。

在一些实施例中，Z是S(O)。

在一些实施例中，Z是SO

在一些实施例中，R

在另一实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在另一实施例中，R

在另一实施例中，R

在一个实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，具有式(I)的化合物选自：

或其盐或前药。

在另一实施例中，具有式(I)的化合物选自：

或其盐或前药。

在另一实施例中，具有式(I)的化合物选自：

或其盐或前药。例如，在一些实施例中，具有式(I)的化合物是：

或其盐或前药。

这些方法可包括施用以任何药学上可接受的形式的具有式(I)的化合物。在一些实施例中，具有式(I)的化合物以其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药的形式，或这些形式以任何比率的组合提供。

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是盐，例如药学上可接受的盐。

合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙基磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、软脂酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和缬草酸的盐。

碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵和烷基铵形成的那些；由三乙胺形成的盐；烷氧基铵盐，如与乙醇胺形成的那些；以及由乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的，并且如一般文本如“Handbook of Pharmaceuticalsalts[药用盐手册]”P.H.Stahl,C.G.Wermuth,第1版,2002,威利-VCH出版社(Wiley-VCH)中所述。

式(I)中的碱性含氮基团(或具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的化合物中的碱性含氮基团)，可用如以下试剂季铵化：C

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是选自以下的化合物的盐：

在另一实施例中，具有式(I)的化合物是选自以下的化合物的盐：

在另一实施例中，具有式(I)的化合物是选自以下的化合物的盐：

/>

例如，在一些实施例中，具有式(I)的化合物的盐是以下的盐

然而，在又一实施例中，具有式(I)的化合物的盐是以下的盐

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是盐酸盐。

在一些实施例中，盐酸盐是：

在一些实施例中，具有式(I)的化合物是磷酸加成盐。

前药包括其中氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与具有式(I)的化合物的游离氨基、羟基和羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯可以通过羰基碳前药侧链与式(I)的以上取代基共价结合的化合物。前药还包括通过磷-氧键与具有式(I)的化合物的游离羟基连接的具有式(I)的化合物的磷酸酯衍生物(例如酸、酸的盐或酯)。应当理解的是，在本说明书中所披露和定义的本发明扩展到所提到的或者从文本或附图显而易见的单独特征中的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替代性方面。

具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、多晶型物或前药可以以溶剂化物的形式提供。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂如水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等形成，其中溶剂化物通过非共价结合或通过占据晶格中的孔形成晶格的一部分。当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇化物。本发明的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程期间方便地制备或形成。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

形成结晶固体的具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药可表现出多态性。化合物、盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药的所有多晶型形式都可以在本发明的方法中使用。

具有式(I)的化合物可表现出互变异构。互变异构体是典型地存在于平衡中的分子的两种可互换的形式。具有式(I)的化合物的任何互变异构体都可用于本发明的方法中。

用于制备具有式(I)的化合物的方法描述于PCT/AU 2016/050588中，其通过援引并入本文。

如本文所用，术语“C

术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

如本文所用，术语“OC

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。

施用

如本文所定义，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药可以通过任何合适的方式施用，例如，口服、直肠、鼻腔、阴道、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外如通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内或脑池内注射、吸入、吹入、输注或植入技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)。

本发明的化合物可以作为药物组合物提供，包括用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外施用(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)的那些，或以适合于通过吸入或吹入施用的形式。因此，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药与常规的辅助剂、载剂或稀释剂一起可以制成药物组合物及其单位剂量的形式，并且以这种形式可以作为固体，如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充有其的胶囊使用，全部用于口服使用，或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液的形式。

用于施用本发明的化合物的药物组合物可以常规地以剂量单位形式存在，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备(参见，例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第21版,2005,Lippincott Williams和Wilkins)。所有方法都包括使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药与构成一种或多种辅助成分的载剂结合的步骤。通常，药物组合物是通过以下方式制备：使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药与液体载剂或精细分散的固体载剂或两者均匀且充分地结合，并且然后，如果必要的话，将产物成形为所期望的配制品。在药物组合物中，活性对象化合物以足以产生所期望效果的量包括在内。

具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药可以以受试者体重的约0.001mg/kg、约0.005mg/kg、约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg或约30mg/kg或更多的剂量施用。在一些实施例中，剂量可以是这些量中的任何量至任何其他量，例如约0.001mg/kg至约30mg/kg、约0.2mg/kg至约30mg/kg或约0.2mg/kg至约10mg/kg。然而，应当理解的是，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以是不同的，并且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时长，年龄，体重，总体健康，性别，饮食，施用模式和时间，排泄速率，药物组合，特定病症的严重程度，以及接受疗法的宿主。

具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药可以“有效量”提供，例如当将合适的化合物添加至药物组合物时。“有效量”用来意指将引起组织、系统、动物或人的所期望的生物或医学反应的化合物的量，该生物或医学反应是施用该化合物或包括该化合物的组合物的研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的。在一些实施例中，有效量可以是“治疗有效量”，其中目标活性化合物的量有效治疗受试者中已表现出的病症和/或其症状。在其他实施例中，有效量可以是“预防有效量”，其中目标活性化合物的量足以预防性治疗和/或预防病症和/或其症状的发作，或者如果出现症状，与未接受具有式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药治疗的受试者群体中的病症和/或其症状的平均严重程度相比，导致病症和/或其症状的严重程度处于降低的水平。

“有效量”是本文提供的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药的量，将其以单剂量或作为一系列剂量的一部分向受试者施用，有效治疗或预防如本文所述的攻击性、躁动、易怒。例如，当其施用导致躁动或攻击性状态或如本文所述的任何其他参数的缓解或改善时，该量是有效的。

“有效量”将取决于许多因素，包括特定化合物的功效、待治疗受试者的身体状况、化合物的配制品和/或医学现状的专业评估。受试者的重量和年龄也可能是本领域技术人员确定该受试者应接受的化合物的量时的一个因素。

短语“施用(administration of和/或administering a)”化合物应理解为意指提供具有式(I)的化合物(或具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药至有需要的受试者。

在本文所述的任何方法或用途中，具有式(I)的化合物(或具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药可以与一种或多种其他药物组合物组合施用，用于治疗或预防躁动、攻击性、易怒和/或愤怒。

用于与具有式(I)的化合物(或具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药组合施用的合适药物的实例，包括但不限于用于在管理受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒中使用的其他药物。在某些实施例中，药物可以是非典型抗精神病药。合适的非典型抗精神病药的实例包括奥氮平、阿立哌唑、利培酮和齐拉西酮。

具有式(I)的化合物(或具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物和/或前药也可以与任何其他药物组合使用，用于治疗与神经系统变性病症、获得性脑损伤、化学损伤或由感染引起的损伤相关的或由其导致的躁动、攻击性、易怒和/或愤怒。当躁动、攻击性、易怒和/或愤怒是由阿尔茨海默病引起时，组合可以包括胆碱酯酶抑制剂(例如，安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、加兰他敏(Razadyne))或美金刚(Namenda)。

实例

实例1：过度攻击行为的鼠模型：方法

目标

将诱导的过度攻击行为的鼠模型用于：

(1)测试KNX100在一系列剂量下对攻击性的影响；

(2)测试口服施用的KNX100对攻击性的影响；以及

(3)与利培酮(FDA批准用于治疗与孤独症谱系障碍相关的易怒和攻击性，常规在标示外用于治疗在阿尔茨海默病的背景下的攻击性和躁动)相比，检查KNX100在选择性减少攻击性方面的功效。

选择该模型是因为它被认为对人类攻击性具有出色的预测有效性，并且对于人类攻击性中的进攻性冲动攻击性的建模具有表面效度，并且它特别导致攻击性行为的改变，而不会混淆其他行为的变化。该模型还被用于筛选/鉴定潜在的serenic，用于在治疗痴呆和相关障碍中的攻击性/躁动中使用。

隔离诱导的攻击性模型也被广泛用于了解攻击性的神经生物学，该模型已经鉴定了这些小鼠与痴呆失调小鼠中驱动攻击性的共用通路。仅提供一个关键例子，有大量证据表明，5-HT通路失调与雄性小鼠中的隔离诱导的攻击性、阿尔茨海默病小鼠模型中的攻击性以及阿尔茨海默病患者中的攻击性密切相关。

将具有下式的化合物的二盐酸盐：

(KNX100)用于以下实例中，并且在本文中可互换地指KNX100 2HCL或KNX100。

受试者

八十只6-7周龄的雄性瑞士小鼠(Swiss mice)(ARC,澳大利亚珀斯)在到达后被用于本研究中的目标(1)和(3)，30只相同年龄和品系的小鼠被用于目标(2)。在到达后，在标准实验室条件(12小时光照/黑暗周期；光照阶段0700-1900小时)下，将受试者(每个笼子四只)圈养在温度受控的栖息室(22℃±1℃)中。将小鼠圈养在标准IVC笼中。小鼠在其饲养笼里可以随意获取食物和水。所有实验均在光照阶段期间进行。所有实验程序均得到悉尼大学动物伦理委员会的批准。

诱导的攻击范例

在允许1周的适应后，通过将n＝64只小鼠移入单独的笼舍而变得过度攻击性，而n＝16只小鼠分四组进行圈养。在此期间，所有小鼠每周至少称重一次。测试开始前一周，给小鼠习惯性注射盐水(0.9％，10mL/kg)，以减少测试期间来自注射的潜在的致混淆压力和焦虑。

为了成功诱导隔离诱导的攻击性，确定来自IVC笼子的气流必须通过过滤器并排回房间，这使得小鼠能够暴露于来自其他笼子中的小鼠的信息素。据信这是由于信息素在小鼠攻击性中发挥的重要作用。

两只小鼠社交互动测试和药物施用

测试从隔离后6周开始。所有实验均在由丙烯酸建造的测试场地中进行，其中内墙和地板为哑光蓝色(400mm x 400mm x 400mm)。测试期间场地中心的照明<10勒克斯。在每次测试之前，在其背部将每对中的一只小鼠都用无毒的绿色标记进行标记，这使得自动行为跟踪软件能够区分两只小鼠(见下文)。在测试日，对重量和状况匹配的一对不熟悉小鼠施用如下所述的一种或多种药物治疗，然后一起放入测试场地进行10min测试期(实例2和4)或5分钟测试期(实例3)。

将药物经由腹膜内(i.p.)注射(注射体积10ml/kg)或口服(如所示)施用。测试场地在测试期之间使用乙醇(80％)和F10消毒剂进行清洁，以消除残留的气味。在每个实验中形成新的重量匹配对，其中每对小鼠之间的重量差异不大于5g。将药物治疗随机分配给每对，并且在测试之间为小鼠提供一周的清除。

药物

将KNX100 2HCL(无锡Apptech公司，中国香港)溶解在盐水中(0.9％)。将利培酮(京辰生科(AK Scientific)，加利福尼亚州，美国)制成为1mg/ml储备液(10％0.1M乙酸、90％0.9％盐水和少量NaOH，使pH值达到6)。

KNX100剂量反应

采用5组受试者间设计。测试前15min，分组圈养小鼠接受媒介物治疗(VEHg)，单独圈养小鼠接受四种不同剂量(0(又名VEHs)、2.5、5或10mg/kg)的KNX100中的一种。每组中的样本量如下：分组圈养(n＝12)；单独圈养的施用KNX100剂量为0(n＝14)、0.25(n＝16)、0.5(n＝18)和10(n＝16)mg/kg，用于i.p.施用。

KNX100口服给药

对于口服给药，将小鼠进行类似分组，并通过口服灌胃法施用盐水或媒介物(盐水)中的20mg/kg KNX100，其中每组n＝10只小鼠。

KNX100相对于利培酮

采用4组受试者间设计。在测试之前，分组圈养的小鼠接受媒介物治疗(VEHg)，单独圈养的小鼠接受媒介物(VEHs)、0.1mg/kg利培酮或10mg/kg KNX100。测试前30min施用利培酮，测试前15min施用媒介物和KNX100。每组中的样本量如下：分组圈养媒介物组(n＝6)；单独圈养媒介物组(n＝12)；0.1mg/kg利培酮(n＝10)；和10mg/kg KNX100(n＝10)。

因变量

目的的行为是：(1)打斗所花费的时间(以秒计)；(2)抱团(定义为小鼠静止时彼此紧密的身体接触)所花费的时间(以秒计)；(3)自我梳毛行为所花费的时间(以秒计)；以及(4)每只小鼠在实验期期间行走的距离(以mm计)。

数据获取与分析

使用CaptureStar(1.00版，CleverSys公司，美国弗吉尼亚州)通过顶置式照相机记录实验期。使用行为跟踪软件TopScan、SocialScan和AggressionScan(CleverSys公司，美国弗吉尼亚州)从视频中自动量化如上详述的行为。使用SPSS(24.0版，IBM公司，美国)分析数据。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)和计划对比，对数据进行分析。显著性设置为p≤0.05。

实例2：KNX100剂量依赖性地减少攻击性

与分组圈养的小鼠相比，单独圈养的小鼠花费显著更多的时间打斗(p＝0.021)、抱团(p<0.0001)和梳毛行为(p＝0.014)。分组圈养的小鼠和单独圈养的小鼠之间的行走距离没有显著差异(p＝0.692)。

来自实例2的数据呈现在图1中。单独圈养的小鼠比分组圈养的小鼠花费显著更多时间打斗(VEHg相对于VEHs，p＝0.012)。针对打斗时间的线性趋势对比显著(p<0.00001)，表明KNX100剂量依赖性地抑制单独圈养的小鼠中诱导的攻击性。

单独圈养的小鼠比分组圈养的小鼠花费显著更多时间抱团(VEHg相对于VEHs，p<0.001)。针对抱团的线性趋势对比显著(p<0.00000001)，表明KNX100剂量依赖性地增加单独圈养的小鼠中以紧密的身体接触的形式花费的时间。

单独圈养的小鼠和分组圈养的小鼠之间自我梳毛行为所花费的时间没有显著差异(VEHg与VEHs，p＝0.919)。针对自我梳毛行为的线性趋势对比显著(p<0.001)，表明KNX100剂量依赖性地增加单独圈养的小鼠中自我梳毛所花费的时间。

经媒介物治疗的单独圈养的小鼠比经媒介物治疗的分组圈养的小鼠行走的距离显著更远(VEHg相对于VEHs，p＝0.004)。针对行走的距离的线性趋势对比显著(p<0.00001)，表明KNX100剂量依赖性地降低单独圈养小鼠中的行走的距离。注意，相对于分组圈养的小鼠，KNX100的任何剂量均不会导致行走距离的显著差异(对比：2.5mg/kg，p＝0.262；5mg/kg，p＝0.858；10mg/kg,p＝0.092)。

实例3：口服给药的KNX100减少攻击性

来自实例3的数据呈现在图2中。经媒介物治疗的单独圈养的小鼠比经媒介物治疗的分组圈养的小鼠花费显著更多的时间打斗(p＝0.0011)。用KNX100 20mg/kg(p.o.)治疗的小鼠比经媒介物治疗的单独圈养的小鼠花费显著更少的时间打斗(p＝0.0004)，并且与经媒介物治疗的分组圈养的小鼠相比，打斗所花费时间没有显著差异(p＝0.725)。

实例4：KNX100在减少攻击性上与利培酮一样有效，并且镇静作用较小

来自实例4的数据呈现在图3中。与经媒介物治疗的分组圈养的小鼠相比，经媒介物治疗的单独圈养的小鼠在打斗所花费时间上没有差异(p＝0.896)。然而，相对于经媒介物治疗的单独圈养的小鼠(分别为p<0.001和0.0001)和经媒介物治疗的分组圈养的小鼠(分别为p<0.01和0.001)，0.1mg/kg利培酮组和10mg/kg KNX100组打斗所花费的时间较少。0.1mg/kg利培酮组和10mg/kg KNX100组之间打斗所花费时间没有显著差异(p＝0.807)。

经媒介物治疗的单独圈养的小鼠比经媒介物治疗的分组圈养的小鼠花费显著更多的时间抱团(p<0.0001)。与经媒介物治疗的单独圈养的小鼠相比，0.1mg/kg利培酮和10mg/kg KNX100治疗的小鼠花费显著更多的时间抱团(分别为p<0.0000001和0.00001)。利培酮组和KNX100组之间抱团所花费时间没有显著差异(p＝0.247)。

与经媒介物治疗的分组圈养的小鼠相比，经媒介物治疗的单独圈养的小鼠在梳毛行为所花费时间上没有差异(p＝0.191)。与经媒介物治疗的单独圈养的小鼠相比，用0.1mg/kg利培酮治疗的小鼠花费显著更多时间进行梳毛行为(p＝0.047)。用10mg/kgKNX100治疗的小鼠与经媒介物治疗的分组圈养的小鼠在梳毛行为所花费的时间上没有显著差异(p＝0.07)。利培酮治疗小鼠和KNX100治疗小鼠之间在梳毛行为所花费时间上没有显著差异(p＝0.859)。

与经媒介物治疗的分组圈养的小鼠相比，经媒介物治疗的单独圈养的小鼠在行走距离上没有差异(p＝0.445)。与经媒介物治疗的单独圈养的小鼠比，0.1mg/kg利培酮和10mg/kg KNX100治疗的小鼠行走距离显著较少(分别为p<0.000001和0.01)。然而，与用10mg/kg KNX100治疗的小鼠相比，用0.1mg/kg利培酮治疗的小鼠行走距离也显著较少(p＝0.001)。

KNX100似乎比利培酮具有显著优势，引起至少与利培酮相当的对攻击性的抑制，而对自主活动的抑制却显著减少。

实例5：在阿尔茨海默病攻击性小鼠模型中对KNX100的评估

动物

使用雄性APP/PS1和WT小鼠(约3个月龄)评估KNX100对阿尔茨海默病的小鼠模型中的攻击性的影响。

APP/PS1是表达嵌合小鼠/人淀粉样前体蛋白(APP)和早老素(PS1)的双转基因小鼠。这些小鼠展现出在CSF和脑组织中的增加的Aβ和tau水平以及相关的行为异常，因此被频繁地用作研究阿尔茨海默病的模型。

7-8周龄的雄性C57BL/6J小鼠购自杰克逊实验室，用作本研究的入侵者。将APP/PS1小鼠和野生型对照小鼠单独圈养，并将C57BL/6J小鼠分组圈养(每笼4只)，在光照受控环境(12/12光/暗周期)中，可随意获取食物和水。测试是在动物的光周期期间进行的。

测试和参考化合物

将参考化合物、利培酮(0.05mg/kg)溶解在25％羟丙基-β-环糊精中，并在测试前30分钟以10ml/kg的剂量体积腹膜内(IP)注射。

将测试化合物KNX100以其磷酸盐形式提供。在测试前15分钟，将2.5、5和10mg/kg游离碱当量的剂量溶解在盐水中并以10ml/kg的剂量体积IP注射。

治疗组

治疗组如下：

·WT-盐水(IP)

·APP/PS1-盐水(IP)

·APP/PS1-KNX100(2.5mg/kg，IP)

·APP/PS1-KNX100(5mg/kg，IP)

·APP/PS1-KNX100(10mg/kg，IP)

·APP/PS1-利培酮(0.05mg/kg，IP)

每组中n＝12。

在常驻入侵者(RI)测试中预筛选AD小鼠

所有APP/PS1小鼠均使用常驻入侵者(RI)范例进行预筛选。预筛选RI期是在常驻APP/PS1小鼠的饲养笼中进行的。所有RI期均在红光下进行。

简而言之，在测试前使所有小鼠适应红光条件持续60分钟。在RI测试期间，将不熟悉的入侵者C57BL/6J小鼠直接放入APP/PS1常驻小鼠的饲养笼中持续300秒。在5分钟测试期期间，攻击的潜伏时间(攻击定义为咬一口)和攻击总数(频率)由对治疗组不知情的实验者手动记录。测试后，立即小鼠将分开，将入侵小鼠放回其饲养笼里。所有受伤的小鼠均根据IACUC指南进行治疗。

该预筛选测试对于确保整个APP/PS1治疗组中攻击行为的均匀分布是必要的(数据未显示)。显示出超过150秒的攻击潜伏期的APP/PS1小鼠不用于进一步RI测试

治疗对AD小鼠攻击性的影响

预筛选RI期后一周，向AD常驻小鼠施用媒介物、测试化合物或利培酮。在适当的预治疗时间之后，如上所述进行RI测试期。

统计分析

如上所指定，在每个时间点记录体重。对于攻击性，记录攻击潜伏期和攻击总数。

通过方差分析(ANOVA)对数据进行分析，然后在适当时进行事后比较。如果p<0.05，则认为效果显著。数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。

结果

KNX100对攻击入侵小鼠的次数的影响在图4中显示。跨所有治疗组的单因素方差分析揭示了治疗的显著主要作用。Dunnett’s事后检验表明，与APP/PS1媒介物小鼠相比，WT小鼠具有显著更低的攻击频率。与媒介物相比，用利培酮或KNX100(2.5、5或10mg/kg)的治疗降低了APP/PS1小鼠中的攻击次数。

KNX100对攻击入侵小鼠的潜伏期的影响在图5中显示。跨所有治疗组的单因素方差分析发现显著的治疗效果。Dunnett’s事后检验表明，与APP/PS1媒介物小鼠相比，WT小鼠的攻击潜伏期更长。KNX100(10mg/kg)示出攻击的潜伏期增加的趋势(p＝0.086)。请注意，如果使用Fisher LSD事后检验，则效果达到显著性(p＝0.022)。

本研究评估了急性注射KNX100对APP/PS1小鼠的攻击性的影响。所有剂量的KNX100(2.5、5和10mg/kg)均有力地减少了攻击性攻击的次数。RI测试中测试的最高剂量(10mg/kg)也倾向于增加攻击入侵者的潜伏期。

实例6：KNX100的亚慢性给药

本研究使用如实例1中所述两只小鼠社交互动测试的相同的模型和测试程序，并使用KNX100的磷酸盐形式。本研究的目的是评估KNX100在重复给药时是否能保持其减少攻击性的功效。

VEH(分组圈养)和VEH(单独圈养)条件下的小鼠经由口服灌胃(p.o.)接受6天的盐水(每日一次)，然后在第7天接受最后的p.o.盐水施用，30分钟后进行10分钟的两只小鼠社交互动测试。在急性KNX100(单独圈养)条件下的小鼠接受6天的p.o.盐水(每天一次)，然后在第7天接受KNX100磷酸盐，以15mg/kg(游离碱当量)的剂量p.o.，30分钟后进行10分钟的两只小鼠社交互动测试。亚慢性KNX100(单独圈养)条件下的小鼠接受6天的KNX100磷酸盐(每天一次)，以15mg/kg(游离碱当量)的剂量p.o.，然后在第7天接受KNX100磷酸盐，以15mg/kg(游离碱当量)的剂量p.o.，30分钟后进行10分钟的两只小鼠社交互动测试。

数据呈现在图6中。与VEH(分组圈养)小鼠相比，VEH(单独圈养)小鼠花费更多时间打斗(p<0.001)，具有更多打斗(p<0.001)，并且其首次打斗潜伏期更短(p<0.001)。急性和亚慢性KNX100均可防止单独圈养小鼠中打斗所花费的时间增加(均p<0.001)、打斗次数的更多(均p<0.001)以及首次战斗潜伏期缩短(均p<0.001)。对于打斗所花费持续时间(p＝0.514)、打斗次数(p＝0.281)或首次打斗潜伏期(p＝0.055)，急性和亚慢性KNX100之间的功效没有显著差异。

这些发现表明，口服给药的KNX100在重复给药后仍能保持在减少攻击性行为的全部功效。

实例7：与基因原因或风险变体相关的神经发育障碍中的攻击性的治疗

许多单基因点突变与临床群体中(包括攻击性增加的患者中)的神经发育障碍是因果关联的。一个例子是神经配蛋白3基因中的点突变(R451C)，该突变已在临床群体中被鉴定为对神经发育障碍具有高外显率。

具有NL3R451C点突变的小鼠重现了在具有该突变的患者中观察到的许多症状，并且小鼠表现出增强的攻击性。这些小鼠先前已被用作研究与神经发育障碍相关的异常行为表型的模型，以鉴定合适的临床候选者。

与野生型对照相比，评估了KNX100抑制NL3R451C小鼠中打斗次数、打斗所花费的持续时间和首次攻击潜伏期增加的能力。

简而言之，研究了六种主要的目的实验条件：

-用媒介物治疗的WT小鼠(WT-VEH)

-用媒介物治疗的NL3R451C(NL3)小鼠(NL3-VEH)

-阳性对照利培酮治疗的NL3小鼠(0.05-0.1mg/kg i.p.)

-用1.845mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或3.75mg/kg p.o.治疗的NL3小鼠(NL3-KNX100-D1)。

-用3.69mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或7.5mg/kg p.o.治疗的NL3小鼠(NL3-KNX100-D2)。

-用7.38mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或15mg/kg p.o.治疗的NL3小鼠(NL3-KNX100-D3)。

然后使用常驻入侵者测试来评估治疗对NL3小鼠中的攻击性增强的影响。除了常驻的WT和NL3小鼠外，将雄性C57BL/6小鼠用作本次测试的入侵小鼠。在测试前将常驻小鼠(WT和NL3小鼠)隔离至少1周。WT或NL3小鼠在测试前15min(对于i.p.)或30min(对于p.o.)接受其治疗。然后将入侵小鼠放入常驻小鼠的饲养笼中进行5-10min的攻击性测试。对WT或NL3常驻小鼠的行为进行评估，包括打斗所花费的总时间、打斗总数以及首次打斗的潜伏期。用KNX100治疗的NL3小鼠将表现出这些行为量度中的一些或全部的减少。

在NL3R451C小鼠中，显示KNX100抑制打斗事件、打斗持续时间和首次攻击潜伏期，类似于在AD小鼠模型和社交隔离小鼠模型中观察到的结果，如本文别处所述。因此，KNX100有望成为治疗与基因原因或风险变体相关的神经发育障碍相关或由其引起的攻击性的有用临床候选药物。

类似的实验方案也适用于与基因原因或风险变体相关的其他神经发育障碍动物模型的背景下，并且其中动物表现出增强的攻击性。一些实例是：快乐木偶综合征的UBE3A小鼠模型(Simchi和Kaphzan等人,(2021)Scientific Reports[科学报告],11:47)；SHANK3小鼠模型(Zhang等人,(2021)Translational Psychiatry[转化精神病学],11:99)；轴突蛋白1α小鼠模型(Armstrong等人,(2020)Genes Brain and Behavior[基因、脑与行为],19:e12630)；脆性X综合征小鼠模型(Cogram等人,(2019)Frontiers in BehaviouralNeuroscience[行为神经科学前沿],13:141)；Dlgap2小鼠模型(Jian-Xie等人,(2014)Molecular Autism[分子自闭症],5:32)；和Oxtr KO小鼠模型(Sala等人,(2011)Biological Psychiatry[生物精神病学],69:875-82)。剂量和条件与针对上文所述NL3小鼠模型相同，并且将使用常驻入侵者测试或中立环境中的社交互动测试来确定KN100对攻击行为的影响。

实例8：ADHD中攻击性的治疗

在患有ADHD的患者中，通常观察到攻击性增加。在几种ADHD动物模型中也观察到增加的攻击性。一种这样的模型是新生儿6-羟基多巴胺(6-OHDA)病变小鼠模型。

简而言之，在出生后第5天左右将6-OHDA经脑室内输注到小鼠脑内导致大多数小鼠从断奶后开始的ADHD生物表型(例如多巴胺耗竭)和行为表型(例如多动、注意力受损、冲动、攻击性以及学习和记忆缺陷)。

研究了五个主要的目的实验条件：

-用媒介物治疗的假手术病变小鼠

-用媒介物治疗的6-OHDA病变小鼠

-用1.845mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或3.75mg/kg p.o.治疗的6-OHDA病变小鼠

-用3.69mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或7.5mg/kg p.o.治疗的6-OHDA病变小鼠

-用7.38mg/kg游离碱当量KNX100磷酸盐i.p.或15mg/kg p.o.治疗的6-OHDA病变小鼠

在青春期期间，小鼠接受社交互动测试，以测试与对照小鼠(假手术病变小鼠)相比，KNX100对ADHD模型小鼠(6-OHDA病变小鼠)攻击性增加的影响。小鼠在社交互动测试前15min(对于i.p.)或30min(对于p.o.)接受治疗。对对照小鼠或ADHD模型小鼠的行为进行评估，包括打斗所花费的总时间、打斗总数以及首次打斗的潜伏期。用KNX100治疗的ADHD模型小鼠将表现出这些行为量度中的一些或全部的减少。

在ADHD模型小鼠中，显示KNX100抑制打斗事件、打斗持续时间和首次攻击潜伏期，类似于在AD小鼠模型和社交隔离小鼠模型中观察到的结果，如本文别处所述。因此，KNX100有望成为治疗与ADHD相关或由其引起的攻击性的有用临床候选药物。

应当理解的是，在本说明书中所披露和定义的本发明扩展到所提到的或者从文本或附图显而易见的单独特征中的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替代性方面。

条款

1.一种治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物：

其中：

V是NH、CH

W是NH、CH

X是NH、CH

Y是NH、CH

Z选自：NH、O、S、S(O)、SO

R

R

R

R

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；以及

q是0或1；

或其药学上可接受的盐或前药，从而治疗该受试者的该攻击性、躁动、易怒和/或愤怒。

2.具有式(I)的化合物

其中：

V是NH、CH

W是NH、CH

X是NH、CH

Y是NH、CH

Z选自：NH、O、S、S(O)、SO

R

R

R

R

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；以及

q是0或1；

或其药学上可接受的盐或前药，

在制造用于治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒的药物中的用途。

3.一种具有式(I)的化合物或包含其或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物，

其用于在治疗或预防受试者的攻击性、躁动、易怒和/或愤怒中使用，

其中：

V是NH、CH

W是NH、CH

X是NH、CH

Y是NH、CH

Z选自：NH、O、S、S(O)、SO

R

R

R

R

m是0或1；

n是0或1；

p是0或1；以及

q是0或1。

4.如条款1所述的方法、如条款2所述的用途、或者如条款3所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，

其中：

Z选自：NH、O、S、S(O)或SO

R

R

任选地经取代的OC

R

任选地经取代的OC

R

5.如条款4所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该具有式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐或前药。

6.如条款1至5中任一项所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该攻击性、躁动、易怒和/或愤怒与受试者的认知下降、认知障碍和/或智力残疾相关或由其引起。

7.如条款6所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该认知下降、认知障碍和/或智力残疾与脑的物理变化或损伤有关或由其引起。

8.如条款6所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该认知障碍和/或智力残疾与神经发育障碍相关或由其引起，任选地其中该神经发育障碍与一种或多种基因突变或风险变体和/或早期发育期间的物理和/或化学损伤相关或由其引起。

9.如条款7所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该脑的物理变化或损伤由以下中的一种或多种引起或与其相关：神经系统变性病症、获得性脑损伤、化学损伤或由感染引起的损伤。

10.如条款9所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该化学损伤与酒精、药物或神经毒素有关或由其引起。

11.如条款9所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该获得性脑损伤由导致创伤性脑损伤(TBI)的脑压迫或脑钝伤，短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性中风或出血性中风引起的缺血性损伤引起。

12.如条款9所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该神经系统变性病症的特征在于脑中存在异常蛋白质沉积物，包括淀粉样蛋白病、共核蛋白病或tau蛋白病。

13.如条款12所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该神经系统变性病症或障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默病(AD)、路易体病(路易体痴呆(DLB))、亨廷顿病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、戈谢病3型或帕金森病。

14.如条款9所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该神经系统变性病症或障碍选自血管性痴呆、额颞叶痴呆或非典型地与异常蛋白质沉积物的沉积相关的其他形式的痴呆。

15.如条款9所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该攻击性、躁动、易怒和/或愤怒与AD、血管性痴呆、额颞叶痴呆、混合性痴呆或科尔萨科夫综合征中的一种或多种相关。

16.如条款1至7中任一项所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该攻击性、躁动、易怒和/或愤怒与AD相关。

17.如条款8所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该神经发育障碍选自由以下组成的组：脆性X综合征、X连锁智力残疾-张力减退-面部畸形-攻击行为综合征、克莱夫斯特拉综合征、亨特综合征(MPS II)、ADNP(活性依赖神经保护同源框)综合征、雷特综合征、孤独症谱系障碍、普拉德-威利综合征、快乐木偶综合征、Brunner综合征、猫叫综合征、阿姆斯特丹型侏儒征、史-莱-奥综合征、史密斯-马盖尼斯综合征、结节性硬化复合症、CHARGE综合征、Sotos综合征、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、PTEN相关障碍、大脑性瘫痪和胎儿酒精谱系障碍。

18.如条款1至17中任一项所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药不同时导致接受治疗的受试者的镇静。

19.如条款1至18中任一项所述的方法、用途或用于使用的化合物或药物组合物，其中该具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药经口服、鼻内、全身(例如，皮下、肌内、腹膜内、静脉内)或直肠施用，或者用于口服、鼻内、全身或直肠施用。

20.一种试剂盒，该试剂盒包含有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或前药，其中该试剂盒包括用于执行如条款1至19中任一项所述的方法的书面说明。