适用于信号增强的磁共振成像的乙烯基化酮酸酯及其合成

技术领域

本发明涉及合成适用于制备NMR信号增强的超极化试剂的乙烯基化酮酸酯的方法。此外，本发明涉及乙烯基化酮酸酯本身及其合成中间体。

背景技术

核磁共振(NMR)现象及其断层成像模态磁共振成像(MRI)在分析和临床诊断中具有广泛的适用性。NMR是固有的不敏感现象，这就是设计超极化策略以提高灵敏度的原因。因此，超极化是与正常/热极化信号相比将NMR信号增强几个数量级的过程。在过去的几年中，超极化代谢物的使用被引入临床前和临床研究领域以研究甚至患者中的疾病。现有技术是动态核极化(DNP)。对于这个程序，通常使用

另一种超极化技术是仲氢诱导极化(PHIP)。它是比DNP更快的方法，并且在数秒内而不是数十分钟至数小时内使代谢物极化。为了信号增强代谢物，需要合适的前体分子，其可以

A)与氢的仲自旋异构体迅速反应，

B)产生高程度的信号增强，以及

C)可快速转化为目的分子。

使用PHIP方法，超极化了几种代谢物，包含乙酸酯、乳酸酯和丙酮酸酯。然而，同位素富集的化合物的获得的极化保持在通过DNP可实现的极化之后的一个数量级。如果对于这个代谢造影剂通过PHIP获得类似的极化程度，这就为使造影剂的生产成本有效、更快几个数量级并且广泛适用于保健机构开辟了机会，因为PHIP技术不需要专用的高场磁体。相反，仅需要便携式低场装置，其中仲氢经由合适的前体反应。

迄今为止，已经设计NMR实验来理论上提供用于产生信号增强造影剂的最佳结果。然而，不存在促进重要代谢物包含乳酸酯和丙酮酸酯的最大信号增强的化学前体。文献研究表明羧酸乙烯酯(例如乙酸乙烯酯、乳酸乙烯酯和丙酮酸乙烯酯)是最有前景的前体分子。尽管这些分子是已知的，迄今为止还没有实现用氘的同位素标记。为了通过PHIP获得最佳的信号增强，不仅需要将

本发明涉及允许合成酮酸酯的乙烯酯的新化学流程。这类分子中最突出的代表是丙酮酸乙烯酯(α-酮酸酯)。其它直接感兴趣的分子是酮异己酸和乙酰乙酸的乙烯酯(酮酸酯)。尽管代谢物的游离酸通常是更理想的，但未裂解的酯也可用作造影剂。与上述已知方法和产物相反，本发明允许成本有效地制备适用于制备超极化试剂的乙烯基化酮酸酯。

基于上述现有技术，本发明的目的是提供合成适用于制备增强NMR信号的超极化试剂的乙烯基化酮酸酯的手段和方法。这个目的通过本说明书的独立权利要求的主题以及在本说明书的从属权利要求、实施例、附图和一般说明书中描述的另外的有利实施方式来实现。

发明内容

本发明的第一方面涉及式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R

各个R

X

n为0和16之间的整数。

本发明的第二方面涉及制备适用于信号增强的磁共振成像的化合物的方法。所述方法包括以下步骤

a)提供式(I)化合物，

b)通过使用式(II)的乙酸乙烯酯将式(I)化合物乙烯化，

c)施加UV光得到式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R为H或D，

R

各个R

R

R

R

p为0和6之间的整数，

X

A为–CH

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

本发明的第三方面涉及式(I)或式(VI)化合物，

其中

R为H或D，

R

各个R

R

R

R

p为0和6之间的整数，

X

n为0和16之间的整数。

本发明的第四方面涉及制备适用于信号增强的磁共振成像的化合物的方法。所述方法包括以下步骤

a)提供式(VII)化合物，

和

乙炔，其中乙炔的0、1或2个H原子可被D取代，

b)使式(VII)化合物与乙炔在金属催化剂存在下反应，得到式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R

各个R

R为H或D，

X

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

实施方式

术语和定义

为了解释本说明书，将应用以下定义，并且在任何适当的时候，以单数使用的术语也将包含复数，反之亦然。在以下阐述的任何定义与通过引用并入本文的任何文献冲突的情况下，将以所阐述的定义为准。

本文使用的术语“包括”、“具有”、“含有”和“包含”以及其他类似的形式，以及其语法上的等同形式，其含义是等同的，并且是开放式的，即这些词语中的任何一个后面的一个或多个项并不意味着是对该项或多个项的详尽列举，也不意味着只限于列出的项或多个项。例如，“包括”组分A、B、和C的物可由组分A、B、和C组成(即，仅含有)，或者可不仅含有组分A、B、和C，而且可包括一或更多个其它组分。因此，意图并理解的是，“包括”及其类似形式及其语法等同形式包含“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方式的公开。

在提供值的范围的情况下，应理解，除非上下文另外明确规定，否则在所述范围的上限与下限之间的到下限的单位的十分之一的每一中间值，和在所述范围中的任意其它陈述的，或中间值包含在本发明内，但受所述范围中的任何特定排除的限制。在所述范围包含一个或二个限值的情况下，排除那些所包含的限值中的任一个或二个的范围也包含在本公开中。

本文提及的“约”值或参数包含(且描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包含“X”的描述。

如本文所用，包含在所附权利要求中，单数形式“一”、“或”、和“所述”包含复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。

在本说明书的上下文中，术语“烷基”涉及饱和的直链或支链烃。例如，在本说明书的上下文中，C

术语“烃”涉及由C和H原子组成的化合物。通常，C原子数≤12，特别是≤8，更特别是≤6。所述化合物可为线性的、支化的或环状的。烃可包含一个或多个双键。非限制性实例为直链或支链烷基和苯。

术语“氯代烃”涉及其中至少一个H原子被Cl替代的烃。非限制性实例为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯。

术语“二氯乙烷”涉及1,1-二氯乙烷和1,2-二氯乙烷，特别是1,2-二氯乙烷。

术语“三氯乙烷”涉及1,1,1-三氯乙烷和1,1,2-三氯乙烷。

术语“四氯乙烷”涉及C

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。

具体实施方式

本发明的第一方面涉及式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R

各个R

X

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

式(III)的酮酸乙烯酯适用于信号增强的磁共振成像。酮酸乙烯酯是促进代谢物如丙酮酸酯的最大信号增强的前体。为了通过PHIP实现最佳的信号增强，不仅需要将

为了制备用于信号增强的磁共振成像的造影剂，通过经由pH

在某些实施方式中，式(III)化合物的至少一个C原子是

在某些实施方式中，X

在某些实施方式中，式(III)化合物为部分或完全氘代的。

在某些实施方式中，式(III)化合物为完全氘代的。

在某些实施方式中，式(III)的酮酸乙烯酯是部分或完全氘代的丙酮酸乙烯酯、酮异己酸乙烯酯或乙酰乙酸乙烯酯。

参考本发明第二方面的实施方式，特别是关于R

本发明第一方面所述的酮酸乙烯酯可通过使用对光不稳定的保护基的方法或通过使用乙炔的方法制备。在本发明的第二方面中描述了使用对光不稳定的保护基的方法，在本发明的第四方面中描述了使用乙炔的方法。

本发明的第二方面涉及制备适用于信号增强的磁共振成像的化合物的方法。所述方法包括以下步骤

a)提供式(I)化合物，

b)通过使用式(II)的乙酸乙烯酯将式(I)化合物乙烯化，

c)施加UV光得到式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R为H或D，特别是H，

R

各个R

R

R

R

p为0和6之间的整数，

X

A为–CH

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

本发明第二方面所述方法的目的旨在提供一种适用于信号增强的磁共振成像的酮酸乙烯酯。酮酸乙烯酯是促进代谢物如丙酮酸酯的最大信号增强的前体。为了通过PHIP实现最佳的信号增强，不仅需要将

生产合适的酮酸乙烯酯的已知尝试承受低产率(约10％)和氘代质子损失的问题。

本发明第二方面的方法利用了可光裂解的保护基，其允许在温和条件下乙烯化而不损失氘。获得了非常好的产率(>80％)。

为了制备用于信号增强的磁共振成像的造影剂，通过经由pH

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R

为了降低氘代质子损失的风险，可将酮酸酯部分完全氘代。

R

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R为D。

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，n为0或1。

在某些实施方式中，X

在某些实施方式中，A为–CD

在某些实施方式中，式(I)化合物通过使用式(V)的保护基保护式(IV)化合物来制备，

其中R、R

为了实现最大的信号增强，式(IV)化合物应富含

在某些实施方式中，式(IV)化合物的一个或多个C原子是

在某些实施方式中，R

合适的保护基是R

在某些实施方式中，式(I)化合物的制备在甲苯中进行。

为了增加式(III)化合物的产率，步骤(b)中的乙烯化可重复进行。未反应的原料(式(I)化合物)和未反应的氘代乙酸乙烯酯(式(II)化合物)都可从反应中回收并再循环。

在某些实施方式中，步骤(b)中的乙烯化重复进行。

乙烯基化反应在转移酯化催化剂如Pd(0)和/或Pd(2+)催化剂存在下进行。

在某些实施方式中，步骤(b)中的乙烯化使用Pd(OAc)

在步骤(c)中通过施加UV光使保护基裂解。

在某些实施方式中，步骤(c)中的UV光具有200nm和500nm之间，特别是365nm的波长。

为了制备用于信号增强的磁共振成像的造影剂，用标准方法通过经由pH

在某些实施方式中，式(III)的酮酸乙烯酯是超极化的。

在某些实施方式中，式(III)的酮酸乙烯酯在步骤(c)后超极化并水解。

在某些实施方式中，式(III)化合物的至少一个C原子是

在某些实施方式中，步骤(a)、(b)和(c)在15℃和35℃之间，特别是20℃和25℃之间的温度下进行。

本发明的第三方面涉及式(I)或式(VI)化合物，

其中

R为H或D，特别是H，

R

各个R

R

R

R

p为0和6之间的整数，

X

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

在某些实施方式中，

在某些实施方式中，X

在某些实施方式中，X

参考本发明第一和第二方面的实施方式，特别是关于R、R

本发明的第四方面涉及制备适用于信号增强的磁共振成像的化合物的方法。所述方法包括以下步骤

a)提供式(VII)化合物，

和

乙炔，其中乙炔的0、1或2个H原子可被D取代，

b)使式(VII)化合物与乙炔在金属催化剂存在下反应，得到式(III)的酮酸乙烯酯，

其中

R

各个R

R为H或D，

X

n为0和16之间，特别是0和6之间，更特别是0和3之间的整数。

在本发明第二方面中描述的转酯化方法需要多个步骤和大量氘代酯，乙烯基从其转移到所需产物。因此，这种方法可能不容易应用于大规模生产。

根据本发明第四方面的方法，通过使用乙炔和合适的溶剂和合适的催化剂在一步反应中合成酮酸的乙烯酯。所述方法适用于非富集化合物以及部分或完全氘代的酮酸酯以及富集一种或多种

为了获得包括完全氘代乙烯基部分的酮酸乙烯酯，使用氘代的式(VII)化合物和氘代乙炔。

式(VII)的氘代化合物，例如氘代丙酮酸酯，可通过使用D

在某些实施方式中，R为D。在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，乙炔被完全氘代，即2个H原子被D取代。

在某些实施方式中，R是D，并且乙炔是完全氘代的。

在某些实施方式中，R

尽管过去已经研究了乙炔气与酸的反应，但迄今为止它尚未用于获得乙烯基化酮酸酯，最重要的是没有获得丙酮酸乙烯酯。在WO 2010/129030 A2中，仅显示了使用铂族金属的均相催化剂，形成苄酸乙烯酯(VB)、2-乙基己酸乙烯酯和各种其它新羧酸的乙烯酯。反应在纯羧酸中或在几种溶剂中进行，溶剂为乙腈、苄腈、苄酸丁酯、矿物油、二甘醇二丁醚和甲苯。

本发明人相信以下原因阻碍了酮酸乙烯酯如丙酮酸乙烯酯的合成。丙酮酸本身不稳定，在高温下分解。此外，所得丙酮酸乙烯酯甚至更不稳定，在60℃以上开始分解，这在金属催化剂存在下被加速。这导致CO

本发明第四方面的反应可使用无任何溶剂的纯的式(VII)化合物或使用溶于合适溶剂中的式(VII)化合物进行。

在某些实施方式中，式(VII)化合物作为纯化合物提供或溶解于溶剂中。

在某些实施方式中，式(VII)化合物在步骤(b)中作为纯化合物使用。对于根据本发明第四方面的方法，溶剂起到重要作用。发现大多数建议用于使用乙炔的反应的溶剂(例如WO 2010/129030A中公开的溶剂)减慢了反应。就速率和低副反应而言，用于丙酮酸乙烯酯生产的最佳溶剂是氯化溶剂，特别是1,1,2,2-四氯乙烷。以前没有考虑这些溶剂，可能是由于乙炔溶解度低的原因。

在某些实施方式中，将式(VII)化合物溶于合适的溶剂中。

如果制备氘代酮酸乙烯酯，则可将溶剂氘代以防止氘损失。在某些实施方式中，溶剂是氘代的。

在某些实施方式中，将式(VII)化合物溶于选自氯代烃、氯代醚、氯代苯乙酮、乙腈、乙酸、醚、酯、甲苯、丙酮、乙醇或其混合物的溶剂中，其中所述溶剂可任选地被完全或部分氘代。

如果使用溶剂混合物，则将氯化烃，特别是氯仿，与甲苯或乙醇混合。

在某些实施方式中，将式(VII)化合物溶于选自氯代烃、氯代醚、氯代苯乙酮、乙腈、乙酸、醚、酯、甲苯、丙酮的溶剂中，其中所述溶剂可任选地被完全或部分氘代。

在某些实施方式中，将式(VII)化合物溶于特别是选自氯代烃、氯代醚、氯代苯乙酮或其混合物的溶剂中。

在某些实施方式中，将式(VII)化合物溶于选自氯代烃、氯代醚、氯代苯乙酮的溶剂中，其中所述溶剂可任选地被完全或部分氘代。

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，溶剂是氯仿或四氯甲烷。

在某些实施方式中，溶剂是四氯甲烷，特别是1,1,2,2-四氯乙烷。

作为催化剂，可使用铂族金属或铼的任何复合物。然而，使用二氯化双(1,5-环辛二烯)二铱([Ir(1,5-cod)Cl]

在某些实施方式中，金属催化剂选自铱催化剂、铑催化剂、钌催化剂、钯催化剂、锇催化剂、铂催化剂和铼催化剂。

在某些实施方式中，金属催化剂选自铱(I)催化剂和铑(I)催化剂。

在某些实施方式中，金属催化剂选自氯化(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体、(1,5-环辛二烯)(六氟乙酰丙酮)铱(I)、乙酰丙酮(1,5-环辛二烯)铱(I)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体、二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体、二氯化叁(三苯基膦)钌(II)、四氟硼酸[1,4-双(二苯基膦)丁烷](1,5-环辛二烯)铑(I)。

在某些实施方式中，金属催化剂选自氯化(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体、(1,5-环辛二烯)(六氟乙酰丙酮)铱(I)、乙酰丙酮(1,5-环辛二烯)铱(I)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体、四氟硼酸[1,4-双(二苯基膦)丁烷](1,5-环辛二烯)铑(I)。

特别是对于在没有任何溶剂的情况下与纯的式(VII)化合物的反应，使用铱催化剂，特别是(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体。

在某些实施方式中，步骤(b)在没有任何溶剂的情况下进行，并且催化剂是铱催化剂，特别是(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体。

在某些实施方式中，步骤(b)在没有任何溶剂的情况下进行，并且所述催化剂为铱催化剂，特别是(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体且/或步骤(b)使用溶解于如上所述的溶剂，特别是选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，步骤(b)使用溶解于如上所述的溶剂，特别是选自氯仿(CHCl

酮酸酯，特别是丙酮酸乙烯酯，仅在温和条件下可通过本发明第四方面中所述的途径合成。温度对于整个过程是关键的，特别是当制备丙酮酸乙烯酯时。丙酮酸本身不稳定，在高温下分解。此外，所得丙酮酸乙烯酯甚至更不稳定，在60℃以上开始分解，这在金属催化剂存在下被加速。这导致CO

根据本发明第四方面的方法应在低于160℃的温度下进行。

在60℃以上和160℃以下，底物和产物的分解足够快，仅50％的产率是可能的。然而，如果需要快速生产，则仍可应用这样的条件。

反应可在反应蒸馏塔中进行，其中产物从高温区移出，从而防止其衰变并将整个反应移向产物以获得高产率。

在某些实施方式中，步骤(b)在≤160℃的温度下进行。

为了避免底物和产物的分解，反应可在低于60℃的温度下进行。在这样的条件下，该过程需要几天才能完成，但是可实现高产率。

在某些实施方式中，步骤(b)在≤60℃的温度下进行。

在某些实施方式中，步骤(b)在没有任何溶剂的情况下进行，并且催化剂是铱催化剂，特别是(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体，并且步骤(b)在小于或等于60℃的温度下进行。

在某些实施方式中，步骤(b)在没有任何溶剂的情况下进行，并且所述催化剂为铱催化剂，特别是(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体且/或步骤(b)使用溶解于如上所述的溶剂，特别是选自氯仿(CHCl

在某些实施方式中，步骤(b)使用溶解于如上所述的溶剂，特别是选自氯仿(CHCl

为了避免聚合反应，可将聚合抑制剂加入到反应混合物中。可使用任何已知的聚合抑制剂。非限制性实例为氢醌、奎宁和儿茶酚。

在某些实施方式中，步骤(b)在聚合抑制剂的存在下进行。

在某些实施方式中，步骤(b)在选自氢醌、奎宁和儿茶酚的聚合抑制剂的存在下进行。

催化剂的反应性可通过使用添加剂来调节。

在某些实施方式中，步骤(b)在选自Na

然而，该方法在纯催化剂的情况下效果最好。

在某些实施方式中，步骤(b)在没有调节催化剂反应性的添加剂的情况下进行。

这个合成路线提供了生产酮酸乙烯酯，例如丙酮酸乙烯酯，其具有氢和天然丰富的同位素或具有

底物可部分或完全被

为了制备用于信号增强的磁共振成像的造影剂，通过经由pH

在某些实施方式中，式(III)化合物的至少一个C原子是

在某些实施方式中，X

在某些实施方式中，式(III)化合物为部分或完全氘代的。

在某些实施方式中，式(III)化合物为完全氘代的。

参考本发明第一和第二方面的实施方式，特别是关于R、R

在本发明的任何方面的某些实施方式中，一个或多个氕被氘替代。本文所述的分子可为完全氘代的。

通过以下实施例进一步说明本发明，从这些实施例中可得到进一步的实施方式和优点。这些实施例旨在说明本发明而不是限制其范围。

实施例

实施例1：利用光可裂解的保护基合成酮酸乙烯酯

氘代的丙酮酸乙烯酯(8)使用如方案1所示和如下所述的光裂解保护基策略合成。

方案1：合成丙酮酸乙烯酯(8)。

化合物2的合成：丙酮酸的氘代

这个步骤是可选的，然而丙酮酸酯的氘代可导致更大的信号增强。

向丙酮酸(0.5g，5.6mmol)于D

或者，氘代丙酮酸酯可

化合物3的合成

将2(0.79mL，11.6mmol)和原甲酸三甲酯(4.5mL，40.7mmol)的混合物在10℃下搅拌。滴加硫酸(0.057mL，1.06mmol)至这个冷溶液中。所得溶液在5–10℃搅拌70分钟，然后加入盐水(15mL)淬灭。反应混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机层用Na

化合物5的合成

将3(1.16g，8.63mmol)和4(2.33g，10.4mmol)的甲苯(30mL)溶液加热至回流。2小时后，将溶液冷却至室温。真空除去有机溶剂，得到粗产物，用水(20mL)洗涤。水相用CH

需要引入衍生自4的光保护基以在下列化合物6的反应中获得高产率。

化合物7的合成：乙烯基化反应

用氘代原料获得高产率的乙烯化反应是在所有步骤后获得氘代丙酮酸乙烯酯的关键点。

将5(1g，3.34mmol)、Pd(OAc)

未反应的原料和未反应的氘代乙酸乙烯酯都可从反应中回收并再循环。通过用CH

化合物8的合成

如下所述除去光保护基得到所需的乙烯酯。

向7(0.42g，1.56mmol)于CH

超极化

如方案2所示，将化合物8超极化和裂解，得到NMR造影剂。

方案2：通过经由pH

实施例2：使用乙炔合成酮酸乙烯酯

如方案3所示和如下所述合成丙酮酸乙烯酯。该通用方案也适用于生产用氘和/或

方案3：使用乙炔合成丙酮酸乙烯酯。催化剂、添加剂和溶剂列于表1中。

底物可部分或完全被

作为催化剂，可使用铂族金属或铼的任何复合物。然而，使用双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱([Ir(1,5-cod)Cl]

用添加剂1(参见表1)调节催化剂反应性。尝试了几种添加剂，但使用纯催化剂，该方法效果最好。如果进行反应以获得氘代的丙酮酸乙烯酯，则添加剂1可被氘代以避免氘的损失。例如，可使用氘代乙醇。

添加剂2是聚合抑制剂。成功使用了对苯二酚、奎宁和儿茶酚，然而，也可使用任何已知的聚合抑制剂。如果进行反应以获得氘代的丙酮酸乙烯酯，则添加剂2可被氘代以避免氘的损失。

测试了几种溶剂和催化剂对反应速率的影响(参见表1)。借助于NMR测量监测反应以定量不同时间的离析物和产物的比例。

溶剂在反应中起重要的作用。发现大多数建议用于使用乙炔的反应的溶剂(例如WO 2010/129030A中公开的溶剂)减慢了反应。就速率和低副反应而言，用于丙酮酸乙烯酯生产的最佳溶剂是氯化溶剂，特别是1,1,2,2-四氯乙烷。以前没有考虑这些溶剂，可能是由于乙炔溶解度低的原因。

或者，可使用纯丙酮酸酯。当使用(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体作为催化剂时，可在没有任何溶剂的情况下进行反应。例如，与在氯化溶剂如氯仿或四氯乙烷中进行的反应相比，该反应是缓慢的。然而，通过选择没有任何溶剂的反应条件可降低生产成本。

温度对于整个过程是至关重要的。在60℃以上，底物和产物的分解足够快，仅50％的产率是可能的。然而，低于这个温度，该过程需要几天来完成。

这个合成路线提供了生产酮酸乙烯酯/丙酮酸乙烯酯，其具有氢和天然丰富的同位素或具有

表1：丙酮酸与乙炔产生丙酮酸乙烯酯的相对反应速率。

/>

[Ir(COD)Cl]

用催化剂[Ir(COD)Cl]

将1ml丙酮酸溶于1ml四氯乙烷中并加入10mg催化剂[Ir(COD)Cl]

氕代或氘代形式的乙炔气体可直接从供应商处使用。或者，乙炔可通过CaC

方案4：在NMR管中试验以测试向丙酮酸乙烯酯的转化

制备：

在NMR管中，将27mg丙酮酸与5mg的[Ir(COD)Cl]

包括氘代丙酮酸乙烯酯的大体积反应

大体积制备丙酮酸乙烯酯：

在0.5L烧瓶中，将506mg丙酮酸与100mg的[Ir(COD)Cl]

氘代化合物的制备：

在100mL圆底烧瓶中，将70mg氘代丙酮酸与20mg的[Ir(COD)Cl]

与报道文献的比较

文献(Chukanov Nikita V等)中报道了丙酮酸乙烯酯(未标记)的产率为6％。最近的出版物(Carla Carrera等)，包含了用13C标记物也可制备丙酮酸乙烯酯的进展，报道了丙酮酸的总产率为8％。当丙酮酸酯直接与乙炔反应时，蒸馏后达到26％的产率。通过NMR观察到的从丙酮酸酯到乳酸酯的转化率为50％。

使用氘代的丙酮酸乙烯酯特别适合用作造影剂的前体。如上所述，同样的最近的现有技术表明氕代丙酮酸乙烯酯用作潜在的造影剂。文献中报道了这种造影剂的有效性，如偏振，通常以百分比给出。因此，通过考虑基础物理学，0％是最低的，100％是最高的效率。现有技术报道了3.2％(Chukanov Nikita V等)和3.8％极化率(Carla Carrera等)的

当使用氘代前体时，在本发明中报道了28％的丙酮酸酯极化产率(由氘代丙酮酸乙烯酯制备的最终造影剂)(图1)，其在有效性上几乎是更好的数量级，因此是对现有技术的重要改进。迄今为止，酮酸乙烯酯如丙酮酸乙烯酯的氘代前体在任何地方都没有报道。

此外值得注意的是，从测试的氕代化合物到用氘代化合物进行相同的翻译不是直截了当的。所谓的同位素效应对反应具有巨大的影响。这在生物学背景下(酶促反应或未批准用于临床用途且具有不同性质的新药物)最经常遇到。

附图说明

图1：显示了

参考文献

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