包含他克莫司的缓释药物制剂

技术领域

本发明涉及包含他克莫司、其药剂学上可接受的盐、或其水合物作为活性成分的缓释药物制剂。具体地，本发明涉及包含崩解剂以改善他克莫司的生物利用度的药物制剂。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus)是由具有以下化学式1的结构的筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)生成的大环内酯(macrolide)类免疫抑制剂。

化学式1：

尽管与当前广泛使用的免疫抑制剂环孢菌素A(Cyclosporin A)在结构上有所不同，但已知它们的作用机理相似。他克莫司用于肾脏或肝脏移植手术过程中发生的组织排斥反应的主要疗法或姑息疗法，当用于预防急性组织排斥反应或减少皮质类固醇(corticosteroid)使用量的主要疗法时，与环孢菌素A(Cyclosporin A)相比，具有较高的功效。并且，已知他克莫司是治疗和预防移植排斥反应、骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、感染性疾病等的有用药物。

但是，他克莫司在水中的溶解性非常差(在25℃水中溶解约1.58μM)，且溶出度非常低，因此口服时其生物利用度极为低下，且利用率的偏差范围也非常大，在5％至65％之间。

因此，作为增加他克莫司成分的溶解度的方法，韩国专利公报第1995-7210号公开了利用诸如羟丙基甲基纤维素之类的水溶性聚合物制备固体分散体的方法，并且通过利用诸如羟丙基甲基纤维素之类的聚合物和崩解剂制备速释性固体分散体的方法已被广泛使用。

通常，他克莫司的速释型制剂含有交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，但是，由于崩解剂干扰延迟释放，因此缓释制剂不包含崩解剂而包含乙基纤维素作为缓释基质。

韩国授权专利第10-0440553号也公开了包含羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，但不含崩解剂，且具有固体分散体形态的缓释制剂。

但是，在不包含崩解剂的制剂的情况下，崩解及溶出速率还受到主要成分和添加剂的物性、制备工序(混合时间、硬度等)等的微小差异的极大影响，因此制剂之间发生崩解及溶出速率的偏差的可能性相对较高。相反，在使用崩解剂的情况下，制剂的崩解及溶出速率受崩解剂使用量的影响最大，因此与不使用崩解剂的情况相比，制剂之间的偏差较小，并且可以一贯地再现崩解及溶出速率。

在给药后，他克莫司缓释制剂的最高血药浓度比速释型制剂低约20-30％，但其具有可通过稳定地维持曲线下面积(AUC)来持续吸收药物的特征。

并且，为了提高器官移植患者的服药依从性，应简化服用方法，提高服药依从性对于提高治疗结果至关重要。

因此，为了提高服用相应制剂的器官移植患者的服药依从性，本发明人试图开发体内吸收偏差小的他克莫司缓释制剂。

发明内容

技术问题

他克莫司在水中的溶解性非常差(在25℃水中溶解约1.58μM)，溶出度非常低，给药剂量与实际血药浓度之间的相关性小，且治疗指数(therapeutic index)也小，因而在设计制剂时存在各种问题。

为了解决这些问题，本发明人试图开发出具有优异的溶出度的同时在药代动力学(pharmacokinetics，PK)试验中具有优异的血药浓度及较低的相对标准偏差的缓释制剂，并且通过调节崩解剂的类型和含量来完成了本发明。

解决问题的方案

本发明涉及包含他克莫司、其药剂学上可接受的盐、或其水合物及崩解剂作为活性成分的缓释药物制剂。

在本发明中，他克莫司具有以下化学式1的结构。

化学式1

并且，本发明的他克莫司可以是由链霉菌属(Streptomyces sp.)微生物产生或化学合成的物质，并且可以是无毒且药剂学上可接受的盐的形式，例如碱金属盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等，或者例如胺盐，包括碱土金属盐、铵盐、三乙胺盐、N-苄基-N-甲基胺盐等。

或者，本发明的他克莫司可以是构象异构体(conformer)或一种以上的立体异构体，例如由不对称碳原子或双键产生的光学和几何异构体。并且，他克莫司可以是水合物或乙醇溶剂化合物，优选地，可以是水合物。

用于本发明的崩解剂可以是低取代度的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠，优选为交联羧甲基纤维素钠。

相对于制剂总重量，上述崩解剂的含量可以是0.005～1.000重量百分比。

本发明可通过限制上述崩解剂的范围来在不影响他克莫司作为活性成分的缓释释放的情况下减小生物利用度的偏差。

本发明涉及缓释药物制剂的制备方法，上述缓释药物制剂包含他克莫司、其药剂学上可接受的盐、或其水合物作为活性成分，上述缓释药物制剂的制备方法包括：步骤(i)，在有机溶剂中添加羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠来制备固体分散体；以及步骤(ii)，将制备的固体分散体、乳糖及硬脂酸镁进行混合。

以制剂的总重量为基准，作为崩解剂的上述交联羧甲基纤维素钠的含量范围可以是0.005重量百分比至1.000重量百分比。并且，本发明涉及用于免疫抑制的缓释药物制剂，其包含他克莫司及崩解剂。因此，包含他克莫司及崩解剂的本发明的制剂具有免疫抑制效果，由此，可以有利地用于治疗和预防移植排斥反应、骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、感染性疾病等。

根据上述本发明制备的制剂可以用作口服给药的药剂，根据需要，可以进一步包含药剂学上可接受的添加剂，例如，稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、粘合剂、抗氧化剂、填充剂等。

本发明的药物制剂的给药量及给药次数可以考虑诸如患者的年龄、病情、体重、所要治疗的疾病的严重程度等多种因素来进行调节，但优选地，上述制剂包含他克莫司，且每天服用一次。

发明的效果

本发明提供具有优异的溶出度及生物利用度的同时在药代动力学(pharmacokinetics，PK)试验中具有优异的血药浓度及较低的相对标准偏差的缓释制剂。

附图说明

图1示出比较例及实施例1至5的溶出试验结果。

具体实施方式

以下，提出优选实施例以帮助理解本发明。但是，提供以下实施例仅仅是为了更容易理解本发明，而本发明的内容不限于实施例。

实施例1至5

包含他克莫司的缓释制剂的制备

根据以下制备方法制备了包含他克莫司的缓释制剂。即，在有机溶剂中投入他克莫司水合物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠来制备颗粒之后，将其干燥并使其通过筛子来制备了固体分散体。将制备的固体分散体、乳糖及硬脂酸镁均匀混合后填充在明胶胶囊中。

如下表1所示，通过改变作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠的含量来制备了实施例1至5的胶囊。

表1

试验例1

溶出试验

通过利用实施例1至5的胶囊，按照以下溶出试验条件实施了溶出试验。作为比较例，使用了5mg的韩国安斯泰来制药公司(Astellas Pharma Korea的安瑞福(ADVAGRAF)缓释胶囊。

溶出试验条件

1)溶出方法：韩国药典溶出试验法方法2(浆状法)

2)试验溶液：通过在用稀磷酸调整至pH4.5(3→50)的0.07％十二烷基硫酸钠(SLS)中添加羟丙基纤维素(分子量：约100000)使其含量为0.005％，并充分搅拌的900mL溶液

3)溶出温度：37.0±0.5℃

4)转速：50rpm

设备工作条件

1)检测器：紫外线分光光度计(测量波长：205nm)

2)色谱柱：Merck-RP18(4.0×55mm，3μm)或与其等效的色谱柱

3)注入量：100μl

4)流量：1.2mL/min

5)色谱柱温度：60℃左右的恒温

6)样品温度：10℃左右的恒温

7)流动相：乙腈、叔丁基甲基醚(Tert-butyl methyl ether)及6mM磷酸的混合液(430：50：520)

将上述溶出试验结果示于下表2及图1中。

表2

如上表2及图1所示，实施试验的溶出试验条件是可以确认缓释制剂的溶出模式的条件(根据韩国药典中所述的用于设定口服药品溶出标准的准则而设定)，通过该溶出试验条件，应确认约20～30％、50％、80％左右的溶出度。因此，可以确认到实施例1至实施例3具有缓释释放模式，但实施例4及实施例5表现出快速的最初溶出速率，因此可知不适合作为缓释释放模式。

试验例2

药代动力学(pharmacokinetics，PK)试验

对实施例1及比较例实施了药代动力学试验。

1)比较例：5mg的韩国安斯泰来制药公司的安瑞福缓释胶囊

2)试验者人数：共50名

3)试验设计：2X2交叉试验

4)试验方法：所有受试者从8点30开始在20分钟内摄取具有900Kcal以上和35％以上脂肪的高脂早餐，并在进餐后经过30分钟时与150mL水一同服用药品

5)采血点：给药前后1、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24、48、72、96及120小时共17个时间点

6)分析对象：测量血液中的他克莫司(Tacrolimus)的浓度

将上述结果示于下表3中。

表3

如上表3所示，可知实施例1的曲线下面积及峰浓度的偏差比比较例的偏差小。由于他克莫司是根据患者的体重及症状调节其用法和剂量的药物，因此与其他药物相比，均匀的体内吸收更为重要。

与实施例1相比，比较例的曲线下面积的相对标准偏差表现出约16％，比较例的峰浓度的相对标准偏差表现出约23％的较大值，因此与比较例相比，可知实施例1表现出均匀的体内吸收。

他克莫司的给药剂量与实际血药浓度之间的相关性小，且治疗指数(therapeuticindex)也小，因此提供相对标准偏差小的制剂非常重要。